Erland Erdmann Klinische Kardiologie Krankheiten des Herzens
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Erland Erdmann Klinische Kardiologie Krankheiten des Herzens, des Kreislaufs und der herznahen Gefäße 6., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage Erland Erdmann (Hrsg.) Klinische Kardiologie Krankheiten des Herzens, des Kreislaufs und der herznahen Gefäße 6., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage Mit 476 Abbildungen in 639 Einzeldarstellungen, davon 45 in Farbe, 239 Tabellen, 110 Übersichten 1 23 Professor Dr. Erland Erdmann Klinikum der Universität zu Köln Klinik III für Innere Medizin Kerpener Str. 62 50937 Köln ISBN-10 3-540-23742-9 6. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg ISBN-13 978-3-540-23742-6 6. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1975, 1982, 1991, 1996, 2000, 2006 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Hinrich Küster Projektmanagement: Gisela Zech-Willenbacher Lektorat: Dr. Angelika Koggenhorst-Heilig, Leimen SPIN 10891225 Satz: medionet AG, Berlin Druck: Stürtz GmbH, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier 2126SM – 5 4 3 2 1 0 Meinem Lehrer der Inneren Medizin, Herrn Professor Dr. med. Gerhard Riecker, gewidmet, der die »Klinische Kardiologie« 1975 begründete und dem ich die Freude an wissenschaftlicher Arbeit verdanke. VII Vorwort zur 6. Auflage Auch Bücher werden älter! Gelegentlich schleppen sich überholte Ansichten und alte Gewohnheiten von Auflage zu Auflage fort. Als Kuriositäten fallen sie dann eines Tages auf und erscheinen unverständlich. Wir haben diese Gefahr gesehen und versucht, ihr dadurch zu begegnen, dass wir uns auf die Klinische Kardiologie beschränken. Für einige Leser wird es ungewohnt sein, die wichtigen und unverzichtbaren Grundlagen der Kardiologie, also die Untersuchungsmethoden, die Elektrokardiographie, die Belastungsuntersuchungen, die Echokardiographie etc. nicht mehr in gesonderten Kapiteln zu finden. Zum einen nimmt das Wissen in unserem Fach weiterhin exponenziell zu, so dass wir schon aus Platzgründen genötigt waren, eingreifende Kürzungen vorzunehmen. Zum anderen werden die Kollegen, die die Klinische Kardiologie lesen bzw. sich darin Rat holen, höchstwahrscheinlich auch in spezielle Werke der Elektrokardiographie oder Echokardiographie schauen, wenn ein entsprechendes Problem auftaucht. Eine Alternative wäre ein zweibändiges Werk gewesen. Schon aus preislichen Gründen fand sich dafür keine Mehrheit im Autorenkollegium. Man hat manchmal den Eindruck, als ob die Kardiologie das am schnellsten wachsende Gebiet der Inneren Medizin sei. Als Gerhard Riecker die Klinische Kardiologie vor über 30 Jahren konzipierte und 1975 in der 1. Auflage herausgab, kannte man noch keine ACE-Hemmer- oder β-Blockertherapie der Herzinsuffizienz, es begann gerade die Ära der thrombolytischen Therapie des Myokardinfarktpatienten, der damals noch mindestens 2–4 Wochen lang im Akutkrankenhaus im Rahmen eines Übungsprogramms behandelt wurde und da- nach für 4 Wochen in die Rehabilitation geschickt wurde. Aber auch nicht alle neuen Erkenntnisse der letzten 30 Jahre haben sich bewährt und sind in die Leitlinien der gesicherten Therapie eingegangen. Der Fortschritt der Wissenschaft ist unaufhaltsam. Unsere Patienten wollen davon möglichst sofort profitieren. Deshalb haben wir uns in der vorliegenden 6. Auflage der Klinischen Kardiologie entschlossen, die Behandlungsempfehlungen entsprechend der verfügbaren Studienlage und dem Grad der Evidenz zu bewerten. Zusätzlich wurden Hinweise auf die im Internet verfügbaren Leitlinien angegeben. Da diese von den Fachgesellschaften regelmäßig aktualisiert werden und dem in die Tiefe gehenden Leser zusätzliche Aspekte und Literaturhinweise geben können, halten wir sie für wichtig. Wir meinen aber, dass selbst in den Zeiten, in denen ein Großteil unseres Wissens permanent zugriffsbereit im Internet verfügbar ist, eine übersichtlich zusammenfassende und gewichtete Darstellung durch erfahrene Kliniker notwendig ist. Vielfältige Anregungen aber auch Kritik unserer Leser sind in dieses Werk eingegangen. Wir hoffen, dass die für die Praxis wichtigen Inhalte unseres Fachs trotz der notwendigen Kürzungen erkennbar bleiben. Dies war das vorrangige Ziel der Autoren. Dem Springer-Verlag gebührt unser Dank für die Anregung zur 6. Auflage, die in dieser neuen Art hoffentlich wieder geneigte Leser finden wird. Erland Erdmann Köln, im Sommer 2005 VIII Evidenzbasierte Therapieempfehlungen In diesem Buch finden Sie die Angaben zu den Evidenzgraden der einzelnen Diagnostik- und Therapieempfehlungen dargestellt, z. B. als EG IA oder EG IIaB oder EG C – in Anlehnung an die Leitlinien der European Society of Cardiology, der American Heart Association (ACC/AHA) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie/Herz- und Kreislaufforschung (DGK). In einigen Kapiteln gibt es keine speziellen Leitlinien bzw. evidenzbasierte Daten. Meist handelt sich um kleine Kollektive, nichtrandomisierte Studien mit historischen Kontrollkollektiven oder »case series« ohne Kontrolle. Somit fallen diese Angaben zum großen Teil in die Gruppe Evidenzgrad C. In dem Kap. 6 »Schock« wird die von den intensivmedizinischen Gesellschaften vorgeschlagene Klassifikation zugrunde gelegt. Evidenzgrad A 5 Positive Aussage gestützt durch mehrere randomisierte kontrollierte klinische Studien. Positive Aussage sehr gut belegt Empfehlungsgrade (EG) der Therapie nach Indikationsklassen und Evidenzgraden Klasse-I-Indikation 5 Evidenz und/oder Konsens spricht dafür, dass Therapie/ Maßnahme nützlich und effektiv ist Evidenzgrad D 5 Negative Aussage gestützt durch eine oder mehrere klinische Studien Klasse-II-Indikation 5 Widersprüchliche Evidenz und/oder divergierende Expertenmeinungen, ob Therapie/Maßnahme nützlich und effektiv ist Klasse-IIa-Indikation 5 Evidenz/Expertenmeinung spricht eher dafür, dass Therapie/Maßnahme nützlich und effektiv ist Klasse-IIb-Indikation 5 Nutzen und Effektivität der Therapie/Maßnahme ist weniger gut durch Evidenz oder Expertenmeinung etabliert Klasse-III-Indikation 5 Evidenz und/oder Konsens spricht dafür, dass Therapie/ Maßnahme nicht nützlich ist und in einigen Fällen sogar schädlich ist Evidenzgrad B 5 Positive Aussage gestützt durch eine randomisierte kontrollierte klinische Studie oder durch klinische Erfahrung. Positive Aussage gut belegt Evidenzgrad C 5 Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigende Wirkung belegen (positive Expertenmeinung) IX Inhaltsübersicht 1 Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussbarkeit C. A. Schneider 2 Koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt J. Meyer, A. Bockisch, H. Darius, G. Heusch, W. Hort, S. Mohr-Kahaly, H.-J. Rupprecht, T. Voigtländer 1 27 3 Rhythmusstörungen des Herzens U. C. Hoppe 143 4 Akute Herzinsuffizienz und Lungenödem D. J. Beuckelmann 205 5 Chronische Herzinsuffizienz E. Erdmann 217 6 Schock U. Müller-Werdan, M. Buerke, A. Christoph, R. R. Flieger, H. Loppnow, R. Prondzinsky, S. Reith, H. Schmidt, K. Werdan 337 7 Arterielle Hypertonie F. M. Baer 431 8 Orthostatische Hypotonie W. von Scheidt 447 9 Synkope W. von Scheidt 461 10 Akutes Cor pulmonale und Lungenembolie D. J. Beuckelmann 481 11 Chronisches Cor pulmonale D. J. Beuckelmann 503 12 Kardiomyopathien M. Böhm, H. Kilter 519 13 Rheumatisches Fieber und rheumatische Karditis D. J. Beuckelmann 561 14 Immunologische Herzerkrankungen R. H. G. Schwinger, C. Zobel 569 15 Erregerbedingte Endokarditiden R. H. G. Schwinger 581 16 Virale Herzerkrankungen R. H. G. Schwinger, H. Reuter 619 17 Erkrankungen des Perikards K. La Rosée, F. M. Baer 641 18 Angeborene Herzfehler im Erwachsenenalter H. Kaemmerer, M. Hauser, J. Hess 653 19 Erworbene Herzklappenfehler P. Hanrath, A. Franke, R. Hoffmann, K.-C. Koch, H. P. Kühl, W. Lepper, C. Stellbrink 703 20 Erkrankungen der thorakalen Aorta D. J. Beuckelmann 743 21 Kardiale und perikardiale Tumoren U. C. Hoppe, E. Erdmann 759 22 Schwangerschaft und Herzerkrankungen M. Böhm 767 23 Das Herz im Alter M. Böhm 785 24 Kardiale perioperative Risikobeurteilung M. Böhm 799 25 Kardiales Trauma U. C. Hoppe, E. Erdmann 827 26 Funktionelle Herzbeschwerden G. Nickenig, E. Erdmann 835 27 Seltene Herzerkrankungen R. H. G. Schwinger, J. Müller-Ehmsen 845 28 Herztransplantation R. H. G. Schwinger, H. Diedrichs 857 29 Begutachtung und ökonomische Aspekte in der Kardiologie F. M. Baer, B. Hinzpeter, G. Klever-Deichert, K. Lauterbach, C. A. Schneider 871 XI Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. A. Schneider . . . . . . 1 2 9 16 22 23 2 Koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt . . . . . . . . . . J. Meyer, A. Bockisch, H. Darius, G. Heusch, W. Hort, S. Mohr-Kahaly, H.-J. Rupprecht, T. Voigtländer 27 2.1 2.2 2.3 2.4 Anatomie und Pathologie des Koronargefäßsystems Klinik und Diagnostik der koronaren Herzkrankheit . Therapie der stabilen und instabilen Angina pectoris Akuter Myokardinfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Hierarchie der kardiovaskulären Risikofaktoren Klasse-I-Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Klasse-II-Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Klasse-III-Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Klasse-IV-Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 . . . . . . 27 . 53 . 73 . 101 . 133 Rhythmusstörungen des Herzens . . . . . . . . . . . . . . . 143 U.C. Hoppe 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Elektrophysiologische Grundlagen Prinzipien der Therapie . . . . . . . . Bradykarde Rhythmusstörungen . Tachykarde Rhythmusstörungen . Plötzlicher Herztod . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Akute Herzinsuffizienz und Lungenödem . . . . . . . . . . 205 D. J. Beuckelmann 4.1 4.2 4.3 4.4 Pathophysiologie . . Klinik . . . . . . . . . . Spezielle Diagnostik . Therapie . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 149 161 175 197 202 205 207 208 212 215 5 Chronische Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 E. Erdmann 5.1 Definition und Epidemiologie der chronischen Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz Klinik und Symptomatologie der chronischen Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der chronischen Herzinsuffizienz . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 5.3 5.4 . . . . 217 . . . . 220 . . . . 260 . . . . 271 . . . . 328 6 Schock . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 U. Müller-Werdan, M. Buerke, A. Christoph, R. R. Flieger, H. Loppnow, R. Prondzinsky, S. Reith, H. Schmidt, K. Werdan 6.1 6.2 6.3 Schockdefinitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Pathophysiologie des Schocks . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 Diagnostik und Monitoring des Schocks . . . . . . . . . . . . 363 6.4 6.5 6.6 Therapieprinzipien bei Schock . . . . . . . Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) Spezifische Schockformen . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Arterielle Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431 F. M. Baer 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 Definition und Klassifikation der Hypertonie . . . . . Epidemiologie der Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie der Hypertonieentwicklung . . . . Formen der Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik der arteriellen Hypertonie . . . . . . . . . Therapieindikation und kardiovaskuläres Risiko . . . Auswahl der Antihypertensiva . . . . . . . . . . . . . . Differenzialtherapeutische Aspekte der Hypertonie Langzeitbetreuung des Hypertonikers und Therapie begleitender Risikofaktoren . . . . . . . . . Pharmakoökonomische Aspekte der Hypertoniebehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 384 398 422 431 433 433 434 434 436 440 442 . . . . 445 . . . . 445 . . . . 445 8 Orthostatische Hypotonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 W. von Scheidt 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kreislaufregulation im Stehen . . . . . . Formen der orthostatischen Hypotonie Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Synkope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461 W. von Scheidt 9.1 9.2 Bedeutung und Einteilung . . . . . . . . . . Autonom-nerval vermittelte Synkopen (vasovagale Synkopen) . . . . . . . . . . . . . Orthostatische Hypotonie mit Synkopen . Medikamentös induzierte Synkopen . . . . Kardiogene Synkopen . . . . . . . . . . . . . Zerebrovaskuläre Synkopen . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der neurokardiogenen Synkopen Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 447 448 453 456 458 459 . . . . . . . . . . 461 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 466 466 467 470 470 476 477 479 10 Akutes Cor pulmonale und Lungenembolie . . . . . . . . . 481 D. J. Beuckelmann 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 Epidemiologie . . . Risikofaktoren . . . Pathophysiologie . Klinik . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . Therapie . . . . . . . Differenzialtherapie Lungeninfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481 482 485 486 487 493 498 498 XII Inhaltsverzeichnis 10.9 10.10 Besondere Formen der Lungenembolie . . . . . . . . . . . . 499 Prophylaxe der Lungenembolie . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 11 Chronisches Cor pulmonale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 D. J. Beuckelmann 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 Hämodynamik des Lungenkreislaufs . . Definition der pulmonalen Hypertonie . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 505 505 505 507 507 510 516 12 Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519 M. Böhm, H. Kilter 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 Dilatative Kardiomyopathie . . . . . . . . . . . . . Hypertrophe Kardiomyopathie . . . . . . . . . . . Restriktive Kardiomyopathie . . . . . . . . . . . . Arrhythmogene rechtsventrikuläre Erkrankung Endokrin bedingte Kardiomyopathien . . . . . . Genetische und molekularbiologische Aspekte Toxische Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Rheumatisches Fieber und rheumatische Karditis . . . . . 561 D. J. Beuckelmann 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 Epidemiologie . . . . . . . . . . . Ätiologie und Pathogenese . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . Klinische Hauptmanifestationen Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . 14 Immunologische Herzerkrankungen . . . . . . . . . . . . . 569 R. H. G. Schwinger, C. Zobel 14.1 14.2 14.3 14.4 Ätiologie und Pathophysiologie . . . . . . . . . Rheumatische Herzerkrankungen . . . . . . . . Restriktive und infiltrative Kardiomyopathien Reaktive Herzerkrankungen . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Erregerbedingte Endokarditiden . . . . . . . . . . . . . . . 581 R. H. G. Schwinger 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 15.10 15.11 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Therapie . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . Therapieverlauf . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaft und Endokarditis Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519 521 527 531 533 538 548 555 561 562 562 564 565 566 566 567 569 571 577 579 580 582 582 586 588 594 595 600 609 611 611 612 15.12 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615 16 Virale Herzerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619 R. H. G. Schwinger, H. Reuter 16.1 16.2 16.3 Myokarditis . . . . . . . . . . Virusinduzierte Perikarditis Kardiomyopathie . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . 17 Erkrankungen des Perikards . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641 K. La Rosée, F. M. Baer 17.1 17.2 17.3 17.4 Akute Perikarditis . . . . Perikarderguss . . . . . . Perikardtamponade . . . Pericarditis constrictiva . Literatur . . . . . . . . . . 18 Angeborene Herzfehler im Erwachsenenalter . . . . . . . 653 H. Kaemmerer, M. Hauser, J. Hess 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.9 18.10 18.11 18.12 18.13 Vorhofseptumdefekt (ASD) . . . . . . . . . . . . . . . Ventrikelseptumdefekt (VSD) . . . . . . . . . . . . . . Atrioventrikulärer Septumdefekt (AVSD) . . . . . . Persistierender Ductus arteriosus (PDA) . . . . . . . Pulmonalstenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aortenisthmusstenose (CoA) . . . . . . . . . . . . . . Ebstein-Anomalie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fallot-Tetralogie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplette Transposition der großen Gefäße (TGA) Kongenital korrigierte Transposition (CC-TGA) . . . Trikuspidalatresie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eisenmenger-Reaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . Synopsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Erworbene Herzklappenfehler . . . . . . . . . . . . . . . . . 703 P. Hanrath, A. Franke, R. Hoffmann, K.-C. Koch, H. P. Kühl, W. Lepper, C. Stellbrink 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 19.9 Mitralstenose . . . . . . . . . . . . . Mitralinsuffizienz . . . . . . . . . . . Mitralklappenprolapssyndrom . . Aortenstenose . . . . . . . . . . . . Aorteninsuffizienz . . . . . . . . . . Trikuspidalklappenstenose . . . . Trikuspidalklappeninsuffizienz . . Pulmonalklappenfehler . . . . . . Prothetischer Herzklappenersatz Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Erkrankungen der thorakalen Aorta . . . . . . . . . . . . . 743 D. J. Beuckelmann 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 Die normale Aorta . . . . . . . . . . . . . . . . Thorakale Aortenaneurysmen . . . . . . . . Akutes disseziierendes Aortenaneurysma . Chronisches thorakales Aortenaneurysma Entzündliche Erkrankungen der Aorta . . . Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619 633 634 638 641 643 646 648 652 655 658 662 664 667 669 672 674 679 684 687 691 693 701 704 710 715 718 724 730 732 735 736 740 743 743 744 751 755 757 XIII Inhaltsverzeichnis 21 Kardiale und perikardiale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . 759 U. C. Hoppe, E. Erdmann 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 Primäre benigne Tumoren . . Primäre maligne Tumoren . . Sekundäre maligne Tumoren Symptomatik . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . Therapie und Prognose . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 759 761 761 762 763 764 765 766 22 Schwangerschaft und Herzerkrankungen . . . . . . . . . . 767 M. Böhm 22.1 Gefährdung durch Herzerkrankungen während der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . Physiologie des Herz-Kreislauf-Systems während Schwangerschaft und Geburt . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Herzerkrankungen und Schwangerschaft . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . Herzchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 25.7 Elektrotrauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 834 26 Funktionelle Herzbeschwerden . . . . . . . . . . . . . . . . 835 G. Nickenig, E. Erdmann 26.1 26.2 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Herzbeschwerden bei somatischer Grunderkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Extrakardiale Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Herzbeschwerden ohne somatische Grunderkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3 26.4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768 770 771 775 780 782 . . . . . . 835 . . . . . . 838 . . . . . . 838 . . . . . . 842 27 Seltene Herzerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 845 R. H. G. Schwinger, J. Müller-Ehmsen 27.1 27.2 27.3 27.4 27.5 Kardiale Mitbeteiligung bei Infektionserkrankungen . . . . Toxische Myokard- bzw. Perikarderkrankungen . . . . . . . Seltene Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kardiale Manifestation bei neurologischen Erkrankungen Seltene angeborene Syndrome mit kardialer Beteiligung Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767 . . . . . . . . . . . . 835 846 848 849 850 853 854 23 Das Herz im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785 M. Böhm 28 Herztransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 857 R. H. G. Schwinger, H. Diedrichs 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 Alterungsprozess und körperliche Belastbarkeit . . . Morphologische Veränderungen . . . . . . . . . . . . Funktionsveränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Herz-Kreislauf-Regulation im Alter unter Belastung . Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Alter . . . . . . . . . Das Altersherz als Krankheitsbegriff . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 Evaluation vor Herztransplantation . . . . Das transplantierte Herz . . . . . . . . . . . Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . Lebensqualität nach Herztransplantation Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 24 Kardiale perioperative Risikobeurteilung . . . . . . . . . . 799 M. Böhm Begutachtung und ökonomische Aspekte in der Kardiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871 F. M. Baer, B. Hinzpeter, G. Klever-Deichert, K. Lauterbach, C. A. Schneider 24.1 24.2 24.3 Voraussetzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie des operativen Eingriffs . . . . . Perioperatives Risiko bei koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perioperatives Risiko bei Herzklappenvitien . . . . Perioperatives Risiko bei Herzinsuffizienz . . . . . . Perioperatives Risiko bei Arrhythmien . . . . . . . . Perioperatives Risiko bei Hypertonie . . . . . . . . . Perioperatives Risiko bei Hypotonie . . . . . . . . . Präoperative Optimierung und Fortführung von Therapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Besondere Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.1 29.2 Begutachtung in der Kardiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 871 Ökonomische Aspekte in der Kardiologie . . . . . . . . . . . 880 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 886 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.10 24.11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785 786 787 790 793 796 796 . . . . . 799 . . . . . 803 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807 815 816 817 818 819 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819 820 823 823 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 857 859 860 863 868 869 Farbtafeln Zeittafel zur Geschichte der Kardiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 889 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 891 Medikamentenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909 25 Kardiales Trauma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827 U. C. Hoppe, E. Erdmann 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 25.6 Ätiologie und Pathogenese . . . Morphologie und Symptomatik Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Verlauf und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827 828 830 830 832 832 XV Autorenverzeichnis Baer, Frank M., Prof. Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Beuckelmann, Dirk J., Prof. Dr. med. Interne Klinik Dr. Argirov, Münchner Str. 23–29, 82335 Berg Bockisch, Andreas, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat Klinik für Nuklearmedizin, Universität Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen Böhm, Michael, Prof. Dr. med. Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Str., 66421 Homburg/Saar Buerke, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Christoph, Arnd, Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Darius, Harald, Prof. Dr. med. Medizinische Klinik, Klinikum Berlin-Neukölln, Rudower Str. 48, 12313 Berlin Diedrichs, Holger, Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Erdmann, Erland, Prof. Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln, E-Mail: [email protected] Flieger, Robert R. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Franke, Andreas, Priv.-Doz. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen Hanrath, Peter, Prof. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen Hauser, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. Klinik für Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Lazarettstr.36, 80636 München Hess, John, Prof. Dr. med. Klinik für Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Lazarettstr.36, 80636 München Heusch, Gerd, Prof. (em) Dr. med. Institut für Pathophysiologie, Universität Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen Hinzpeter, Birte, Dr. med. Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie der Universität zu Köln, Gleueler Str. 176–178, 50935 Köln Hoffmann, Rainer, Priv.-Doz. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen Hoppe, Ute C., Prof. Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Hort, Waldemar, Prof. (em) Dr. med. Pathologisches Institut, Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Kaemmerer, Harald, Prof. Dr. med. Dr. med. vet. Klinik für Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Lazarettstr.36, 80636 München Lepper, Wolfgang, Priv.-Doz. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen Loppnow, Harald, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Meyer, Jürgen, Prof. (em) Dr. med. Medizinische Klinik und Poliklinik, JohannesGutenberg-Universität, Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz Mohr-Kahaly, Susanne, Prof. Dr. med. Alwinenstr.16, 65189 Wiesbaden Müller-Ehmsen, Jochen, Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Müller-Werdan, Ursula, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Nickenig, Georg, Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik Innere Medizin III, Universität Saarland, Kirrberger Str., 66421 Homburg/Saar Prondzinsky, Roland, Dr. med. Medizinische Klinik I, Carl-von BasedowKlinikum Merseburg, Weiße Mauer 52, 06217 Merseburg Kilter, Heiko, Dr. med. Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Str., 66421 Homburg/Saar Reith, Sebastian, Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Klever-Deichert, Gabriele, Dr. med. Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie der Universität zu Köln, Gleueler Str. 176–178, 50935 Köln Reuter, Hannes, Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Koch, Karl-Christian, Priv.-Doz. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen Kühl, Harald P., Priv.-Doz. Dr. med. Medizinische Klinik I, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen, Pauwelsstr.30, 52057 Aachen La Rosée, Karl, Dr. med. Baumschulenallee 1, 53115 Bonn Lauterbach, Karl, Prof. Dr. med. Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie der Universität zu Köln, Gleueler Str. 176–178, 50935 Köln Rupprecht, Hans-Jürgen, Prof. Dr. med. Medizinische Klinik, Kreiskrankenhaus Rüsselsheim, Bebelstr. 59, 65428 Rüsselsheim Scheidt, Wolfgang von, Prof. Dr. med. Medizinische Klinik I, Klinikum Augsburg, Stenglinstr. 2, 86156 Augsburg Schmidt, Hendrik, Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Straße 40, 06097 Halle Schneider, Christian A., Priv.-Doz. Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln XVI Autorenverzeichnis Schwinger, Robert H. G., Prof. Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln Stellbrink, Christoph, Priv.-Doz. Dr. med. Städt. Kliniken Bielefeld, Klinikum Mitte, Teutoburger Str. 50, 33604 Bielefeld Voigtländer, Thomas, Priv.-Doz. Dr. med. Cardioangiologisches Centrum Bethanien, Im Prüfling 23, 60389 Frankfurt Werdan, Karl, Prof. Dr. med. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität, Ernst-Grube-Str. 40, 06097 Halle Zobel, Carsten, Dr. med. Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln XVII Abkürzungsverzeichnis AAI ABDM ACD-CPR ACE-1 ACh ACLA ACS ACTC ACVB ADH AGE AICD ALI AMI AMPK ANA ANCA ANF ANP ANS ANV AP1 APC APSAC aPTT ARDS ASD ASS ATG ATP AUC AV AVSD BAS BFGF BLS BNP BSG CAB cANCA CCS CC-TGA CCU CDF cGMP CK CMV CMV CoA COLD CPAP CPB CPR CRP CSE-Hemmer CSF CSNRT atrial inhibierte Stimulation ambulante 24-h-Blutdruckmessung aktive Kompressions-Dekompressions-Pumpe (»active compression-decompression cardiopulmonary resuscitation«) Angiotensin-converting-Enzym-1 Azetylcholin Antikardiolipinantikörper akutes Koronarsyndrom kardiales Aktin aortokoronarer Venen-Bypass Vasopressin, antidiuretische Hormon »advanced glycosylation endproducts« automatischer, implantierbarer Defibrillator (Kardioverter) »acute lung injury« »acute myocardial infarction« AMP-aktivierte Proteinkinase antinukleäre Antikörper Antizentromerantikörper atrialer natriuretischer Faktor atriales natriuretisches Peptid autonomes Nervensystem akutes Nierenversagen Activator-Protein 1 aktiviertes Protein C anisoylierter Plasminogen-StreptokinaseAktivator-Komplex aktivierte partielle Thromboplastinzeit »acute respiratory distress syndrome« Vorhofseptumdefekt Azetylsalizylsäure Antithymozytenglobulin Adenosintriphosphat »Area under the curve« atrioventrikulär atrioventrikulärer Septumdefekt Atrioseptostomie »basic fibroblast growth factor« »basic life support« Brain(B-Typ)-natriuretisches Peptid Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit koronararterielle Bypass-Operation antineutrophile zytoplasmatische Antikörper Canadian Cardiovascular Society kongenital korrigierte Transposition großer Arterien Coronary Care Unit »cardiodepressant factor(s)« zyklisches GMP Kreatinkinase »controlled mechanical ventilation« Zytomegalieviren Aortenisthmusstenose (Coarctatio aortae) chronisch-obstruktive Lungenerkrankung kontinuierlich positiver Überdruck kardiopulmonaler Bypass kardiopulmonale Reanimation C-reaktives Protein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor »colony stimulating factor« korrigierte Sinusknotenerholungszeit (abzgl. SCL) cTnT, cTnI cTnT, cTnI CVVH CX DAF DAG DAP DCA DCM DIC DO2 DORV DPG dsDNS d-TGA ECDF EDHF EDRF EF EG ELC ELISA EMCV ENA EPO EPU ET-1 ETA, ETB FACS FDG FFP FGF FHC FiO2 FP-Technik FS FTHA Gd-DTP GH GH-BP Giα GLUT1 GP IIb G-Protein HB-EGF HDL HDM HELLP-Syndrom HES HIF-1 HOCM HPA-Achse HSP IABP IAC ICAM ICD IFN-β IFT kardiales Troponin T bzw. I kontinuierliche venovenöse Hämofiltration A. circumflexa »decay accelerating factor« dystrophinassoziiertes Glykoprotein dystrophinassoziiertes Protein direktionale Atherektomie dilatative Kardiomyopathie disseminierte intravaskuläre Gerinnung O2-Angebot (»delivery of oxygen«) »double outlet right ventricle« 2,3-Diphosphoglycerat doppelsträngige DNS TGA mit parallel verlaufenden großen Gefäßen »early lipid-soluble cardiodepressant factor« »endothelium derived hyperpolarizing factor« »endothelium derived relaxing factor« = NO Ejektionsfraktion Empfehlungsgrad (s. Übersicht am Buchanfang) essenzielle leichte Ketten (des Myosins) »enzyme-linked immunosorbent assay« Enzephalomyokarditisvirus extrahierbare antinukleäre Antigene Erythropoetin elektrophysiologische Untersuchung Endothelin-1 Endothelinrezeptoren »Fluorescence Activated Cell Sorter« 18F-Fluorodesoxyglukose »fresh frozen plasma« Fibroblastenwachstumsfaktoren familiäre hypertrophe Kardiomyopathie inspiratorische Sauerstofffraktion First-pass-Technik »fractional shortening« (beim UKG) Fluoro-6-Thia-Heptadekansäure Gadoliniumdiethylentriaminpentaessigsäure Wachstumshormon GH-bindendes Protein G-Protein-Untereinheit α Glukosecarrier Glykoprotein IIb guaninnukleotidbindendes Protein (Gi, Gs) »heparin binding epidermal growth factor« High-density-Lipoprotein Herzdruckmassage »haemolysis, elevated liver function tests, low platelet count« Hydroxyäthylstärke hypoxieinduzierbarer (-induzierter) Faktor hypertrophe (obstruktive) Kardiomyopathie Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (»Hypothalamo-pituitary-adrenal axis«) Heat-shock-Proteine (Hitzeschockproteine) intraaortale Ballongegenpulsation interponierte abdominelle Kompression (»interposed abdominal compression cardiopulmonary resuscitation«) »intracellular adhesion molecule« Kardioverterdefibrillator Interferon-β Immunfluoreszenztest XVIII Abkürzungsverzeichnis Ig IGF-I IL-1 IMV iNOS INR IOH IP3 IPPA ISA ISDN ISHLT 5-ISMN IUD ivIg IVUS KOD KÖF KOF KP Kv LA LAD LAO LBP LCA LCAT LDL L-DOPS LGL-Syndrom LMW L-NAME L-NMMA LOD-Score Lp(a) LPA LPS LVH LVOTO MAK MAP MAPCA MAST MCP-1 MCTD MDF MDS MET MG MHC α-MHC β-MHC MIBG MIBI MIC MIDCAB MMF MODS MÖT MOV MRSA MRT Immunglobuline Insulin-like-growth-Faktor I Interleukin-1 »intermittent mandatory ventilation« induzierbare Stickoxidsynthase (NOS II) »International Normalized Ratio« idiopathische orthostatische Hypotonie Inositol-1,4,5-Trisphosphat Iodophenylpentadekansäure intrinsisch sympathomimetische Aktivität Isosorbitdinitrat »International Society for Heart and Lung Transplantation« Isosorbit-5’-mononitrat »intra uterine device« (= IUP Intrauterinpessar, Spirale) intravenöse Immunglobuline intravaskulärer Ultraschall kolloidosmotischer Druck Klappenöffnungsfläche Körperoberfläche Kreatinphosphats hydraulische Leitfähigkeit Lupusantikoagulans links-anteriore deszendierende Koronararterie links-anterior-obliquer Strahlengang Lipoproteinbindungsproteinmolekül linke Koronararterie Lecithincholesterolacyltransferase Low-density-Lipoprotein L-Dihydroxyphenylserin Lown-Ganong-Levine-Syndrom »low molecular weight« Stickoxidsynthaseinhibitor NG-Monomethyl-L-Arginin »logarithm of the odds« Lipoprotein (a) linke Pulmonalarterie Lipopolysaccharid linksventrikuläre Hypertrophie Obstruktion des linksventrikulären, subpulmonalen Ausflusstraktes minimale alveoläre Konzentration arterieller Mitteldruck »main aorto-pulmonary collateral arteries« Antischockhosen, »medical/military anti-shock trousers« »monocyte chemotactic protein« »mixed connective tissue disease« »myocardial depressant factor(s)«, »pancreatic cardiodepressant factor« »myocardial depressant substance« metabolische Äquivalente Molekulargewicht «major histocompatibility complex» »α-myosin heavy chain« »β-myosin heavy chain« 131J-Methyl-Iodobenzylguanidin Methoxy-Iso-Butyl-Isonitril minimale Hemmkonzentration minimal invasive direkte CAB« Mycophenolat-Mofetil Multiorgandysfunktionssyndrom Mitralöffnungston Multiorganversagen methicillinresistenter Staphylococcus aureus Magnetresonanztomographie MSA MSNA mTOR MVO2 MYBPC NANC NFκB NNT NO NOS multiple Systematrophie »muscle sympathetic nerve activity« »mammalian target of rapamycin« »mixed venous oxygen« Myosinbindungsprotein C nonadrenergen, noncholinergen (Nerven) »nuclear factor Kappa B« »number needed to treat« Stickoxid Stickoxidsynthase, verschiedene Isoformen (cNOS, eNOS, nNOS) NSAID nichtsteroidale Antiphlogistika NSTEMI Nicht-ST-Strecken-Hebungs-(Elevations-) Myokardinfarkt OPS orthogonale Polarisations-Spektral-Bildgebung oxLDL oxidiertes Low-density-Lipoprotein PA Pulmonalarterie PAF »progressive autonomic failure« PAI-I »plasminogen activator inhibitor I« PAK Pulmonalarterienkatheter p a O2 arterieller Sauerstoffdruck PAOP pulmonalarterieller Okklusionsdruck PAP/SP pulmonalarterieller Druck/Systemdruck PARP Poly-ADP-Ribose-Polymerase PARS Poly-(ADP-Ribose)-Synthetase PCI perkutane Koronarintervention pcm mittlerer Zirkulationsdruck (intravasaler Venendruck bei ruhendem Herzen) PCP primär chronische Polyarthritis PCPC partielle kavopulmonale Anastomose PCPS perkutanes kardiopulmonales Bypass-System PCR Polymerasekettenreaktion PDA persistierender Ductus arteriosus PDE Phosphodiesterase PDGF »platelet derived growth factor« PDH Pyruvatdehydrogenasekomplex PEEP Beatmung mit positiv endexspiratorischem Druck PET Positronenemissionstomographie PETN Pentaerythretyltetranitrat PFO persistierendes Foramen ovale PGE2 Prostaglandin E2 PGI2 Prostazyklin Pi anorganisches Phosphat PiCCO System zur arteriellen Pulskonturanalyse POP Pulmonalkapillarokklusionsdruck POTS »postural orthostatic tachycardia-syndrome« pp67-Antigen Phosphoprotein-67-Antigen (+pp65-A. = bei CMV-Infektion) PPAR Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor PPSB Prothrombinkomplex pRA rechtsatrialer Mitteldruck PS Pulmonalstenose PSS progressive systemische Sklerose PTCA perkutane transluminale Koronarangioplastie PT-LD-Syndrom »posttransplant lymphoproliferative disorder« PTT partielle Thromboplastinzeit PVO pulmonalvenöse Obstruktion PVR Lungengefäßwiderstandes QTc frequenzkorrigierten QT-Zeit RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System RAO rechts-anterior-obliquer Strahlengang RCA rechte Koronararterie RCX R. circumflexus RFLP Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen rhAPC rekombinantes humanes aktiviertes Protein C RIA Radioimmunassay Abkürzungsverzeichnis RIVA RLC RNOS RNV RSV rtPA Rv RVOT RVOTO RVp SA-Block SAM SCD SCL Scl-70 SDD SIH SIRS SKEZ (SNRT) SLE α-SMA SOFA-Score SPE SSPE SSW STEMI SVR T3 T4 TCPC TEE TF TFPI TGA TGF-β TI TIA TIMI TIMPS TK TNF-α TnI, TnT TOF t-PA TSH TSST-1 TTE TxA2 TZ UKG UVR VCAM VDRL VEGF VO2 VSD VSMC VT ZVD R. interventricularis anterior bzw. R. descendens anterior regulatorische leichten Ketten (des Myosins) reaktive Stickstoff-Sauerstoff-Verbindungen Radionuklidventrikulographie respiratorisches Synzytialvirus rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator venöser Widerstand rechtsventrikulärer Ausflusstrakt Hypoplasie (Obstruktion) des rechtsventrikulären Ausflusstraktes Druck im rechten Ventrikel sinuatrialer Block » systolic anterior movement«, systolische Vorwärtsbewegung des anterioren Mitralsegels »sudden cardiac death« Sinusknotenzykluslänge Autoantikörper gegen nukleäres Protein (Topoisomerase 1) selektive Darmdekontamination schwangerschaftsinduzierte Hypertonie systemisch-entzündliche Reaktion Sinusknotenerholungszeit (»sinus node recovery time«) Lupus erythematodes disseminatus α-glattmuskuläres Aktin »sepsis-related organ failure assessment score« Streptococcus-pyogenes-Exotoxin subakute sklerosierende Panenzephalitis Schwangerschaftswoche ST-Strecken-Elevations-Myokardinfarkt systemischer Gefäßwiderstand Trijodthyronin Thyroxin totale kavopulmonale Anastomose transösophageale Echokardiographie Tissue factor Tissue-factor-pathway-Inhibitor Transposition der großen Gefäße »transforming growth factor β« Trikuspidalklappeninsuffizienz transitorische ischämische Attacke Grad der Koronarperfusion endogene Inhibitoren der Matrixmetallproteinasen Trikuspidalklappe Tumornekrosefaktor α Troponin-I, Troponin-T Fallot-Tetralogie »tissue plasminogen activator«, Gewebeplasminogenaktivator thyreoideastimulierendes Hormon Toxinschocksyndromtoxin 1 transthorakale Echokardiographie Thromboxan Thrombinzeit Echokardiographie Unverträglichkeitsreaktionen »vascular cell adhesion molecule« Luestest (»Veneral Diseases Research Laboratories«) vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor O2-Aufnahme (»volume of oxygen«) Ventrikelseptumdefekt »vascular smooth muscle cells« ventrikuläre Tachykardie zentraler Venendruck XIX 1 Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung C. A. Schneider 1.1 Hierarchie der kardiovaskulären Risikofaktoren – 1 1.1.1 1.1.2 Score-Systeme zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos – 2 Klassifikation der Risikofaktoren – 2 1.2 Klasse-I-Risikofaktoren – 2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 Nikotinkonsum – 2 Arterielle Hypertonie – 4 Hypercholesterinämie/LDL-Erhöhung – 7 1.3 Klasse-II-Risikofaktoren – 9 1.3.1 1.3.2 Diabetes mellitus – 9 Linksventrikuläre Hypertrophie bei arterieller Hypertonie – 11 Pathologische Glukosetoleranz, pathologischer Nüchternblutzucker – 12 Erniedrigtes HDL-Cholesterin – 13 Körperliche Inaktivität – 14 Adipositas – 15 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 )) Die Atherosklerose hat epidemische Ausmaße. Aktuelle Daten des Gesundheitsberichtes für Deutschland sowie des statistischen Taschenbuches Gesundheit weisen Folgeerkrankungen der Atherosklerose wie z. B. Herzinfarkt und Schlaganfall als die führenden Todesursachen in der Bundesrepublik Deutschland aus. Auch in anderen industrialisierten Ländern bilden atherosklerotische Erkrankungen die Haupttodesursache. In Anbetracht der alternden Gesellschaft wird das Potenzial präventivmedizinischer Maßnahmen unmittelbar sichtbar. Um dieses Potenzial auszuschöpfen und die limitierten Ressourcen mit maximaler Effizienz einzusetzen, ist es notwendig, die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen hierarchisch und in ihrer Interaktion zu verstehen. 1.1 Hierarchie der kardiovaskulären Risikofaktoren Eine nahe liegende Hierarchie der Risikofaktoren umfasst als 1. Komponente die Stärke des Risikofaktors für die Induktion atherosklerotischer Veränderungen und als 2. Komponente die Effizienz der Beeinflussung des Risikofaktors. Präventivmedizinische Bemühungen sollten sich zunächst auf die stärksten Risikofaktoren konzentrieren, deren Beeinflussung zu einer eindeutigen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse 1.4 Klasse-III-Risikofaktoren – 16 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 1.4.6 1.4.7 1.4.8 Hypertriglyzeridämie – 16 Alkoholabstinenz oder geringer Alkoholkonsum – 17 Lp(a) – 18 Homocystein – 18 Infektionen – 19 C-reaktives Protein – 20 Depression – 21 Sozioökonomische Faktoren – 21 1.5 Klasse-IV-Risikofaktoren 1.5.1 1.5.2 Alter und Geschlecht – 22 Hormonsubstitution der postmenopausalen Frau – 22 Familiäre Disposition – 23 1.5.3 – 22 Literatur – 23 führt. Zu diesen klassischen, modifizierbaren Risikofaktoren, deren Beeinflussung prognostisch relevant ist, gehören die arterielle Hypertonie, das Rauchen und die Beeinflussung pathologisch erhöhter Cholesterinwerte. In weiteren Abstufungen folgen u. a. Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Übergewicht, erhöhte Lipoprotein-A- oder Homocysteinspiegel und psychosoziale Faktoren. Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren gehören Alter, Geschlecht und andere genetische Charakteristika. > Kardiovaskuläre Risikofaktoren existieren nicht unabhängig voneinander, sondern verstärken sich synergistisch und erhöhen das kardiovaskuläre Risiko kontinuierlich und ohne erkennbaren Schwelleneffekt. Zur Bestimmung eines individuellen kardiovaskulären Risikos ist es daher nicht ausreichend, einzelne Risikofaktoren zu analysieren. Es müssen vielmehr Methoden angewandt werden, die der Vielzahl der Risikofaktoren Rechnung tragen und die das Risiko als kontinuierliche Größe quantifizieren. Als Konsequenz daraus ergibt sich auch, dass die traditionelle Unterscheidung in Primär-, Sekundär und Tertiärprävention unzureichend ist, um Therapieentscheidungen zu treffen. Diese Unterscheidung in verschiedene Stufen der Prävention suggeriert nämlich, dass das kardiovaskuläre Risiko in der Primärprävention niedriger sei als in der Sekundärprävention. Dies kann, muss jedoch nicht sein. Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse beträgt z. B. bei Patienten mit bekanntem Myokard- 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung infarkt ca. 2% pro Jahr und sollte im Rahmen der sog. Sekundärprävention intensiv behandelt werden. Aber auch Patienten ohne Myokardinfarkt (z. B. Diabetiker) können ein Risiko von >2% aufweisen, fallen aber definitionsgemäß (da noch kein Myokardinfarkt bekannt) unter das Therapiekonzept der Primärprävention. Eine ebenso intensive Therapie ist bei diesen Patienten jedoch genauso indiziert wie bei Patienten nach Myokardinfarkt. Im Vordergrund eines modernen präventivmedizinischen Konzeptes müssen daher eine integrative Sicht der Risikofaktoren und deren Behandlungsmöglichkeiten stehen. Eine solche integrative Sicht wird durch Score-Systeme ermöglicht, die eine rasche Abschätzung des individuellen Risikos gewährleisten. 1.1.1 Score-Systeme zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos Eine Vielzahl von Score-Systemen ist in den letzten Jahren entwickelt worden, um das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse abzuschätzen. Zu diesen Risiko-Scores zählen u. a. der Framingham-Score, der New-Zealand-Score, die Sheffield-Tafeln sowie der Procam-Score. All diese Score-Systeme errechnen aus klassischen Risikofaktoren ein individuelles Gesamtrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse mit einer befriedigenden Vorhersagegenauigkeit. Ein wesentlicher Vorteil von Score-Systemen ist, dass der Arzt durch diese Systeme angeleitet wird, das kardiovaskuläre Risiko des Patienten als Gesamtbild zu betrachten. Außerdem sollte der psychologische Wert der Berechnung eines individuellen Risikos für Patient und Arzt nicht übersehen werden. Dem Patienten kann nämlich der Nutzen einer Risikofaktorenmodifikation unmittelbar quantitativ sichtbar gemacht werden, dem Arzt erleichtert eine Risikoquantifizierung mit einem Score die Therapieentscheidung. > Im Idealfall sollten Score-Systeme verwandt werden, die im be- 15 16 17 18 19 20 treffenden Land entwickelt und validiert wurden. Dies ist empfehlenswert, da es landesspezifische Unterschiede im Risikoprofil gibt und Score-Systeme nicht ohne weitere Korrekturen auf Populationen übertragen werden können, für die sie nicht entwickelt wurden. Für Deutschland existiert der Procam-Score (. Tabelle 1.1; Assmann et al. 2002), der auch im Internet zur Verfügung steht (www.chd-taskforce.de). Zu beachten ist, dass der Procam-Score entwickelt wurde, um das kardiovaskuläre Risiko von Männern zu berechnen, bei denen eine KHK noch nicht bekannt ist. Da nur wenige kardiovaskuläre Ereignisse bei Frauen dokumentiert wurden, ist die Übertragbarkeit des Scores auf Frauen nur eingeschränkt möglich. Für Frauen nach den Wechseljahren (Alter 45–65 Jahre) beträgt das Risiko ein Viertel des Risikos eines gleichaltrigen Mannes. 23 Dieses Klassifikationssystem spiegelt die Hierarchie der Risikofaktoren gut wider und ermöglicht eine klare evidenzbasierte Grundlage für individuelle Therapieentscheidungen. 1.2 Klasse-I-Risikofaktoren Eine Beeinflussung der Klasse-I-Risikofaktoren vermindert das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen eindeutig. 1.2.1 Nikotinkonsum Epidemiologie und assoziiertes Risiko Man geht davon aus, dass in Deutschland ca. 33% der Männer und Frauen rauchen. Mehr als 90% der Raucher haben vor dem 21. Lebensjahr mit dem Nikotinkonsum begonnen. Mit Einnahmen von rund 12,1 Mrd. EUR im Jahr 2001 ist die Tabaksteuer in Deutschland nach der Mineralölsteuer die ertragreichste besondere Verbrauchssteuer. Rauchen erhöht nicht nur das Risiko für den kardialen Tod um das 2- bis 4fache und vermindert die mittlere Lebenserwartung um ca. 6 Jahre, Rauchen gilt auch als führender Risikofaktor für eine Vielzahl von Krebs- und Lungenerkrankungen. Auch Passivrauchen ist schädlich, es erhöht nämlich das Risiko für Krebsund kardiovaskuläre Erkrankungen um ca. 25%. Zigarrenrauchen ist ähnlich schädlich wie Zigarettenrauchen. Pathophysiologie 21 22 F In die Klasse I werden Risikofaktoren einbezogen, deren therapeutische Beeinflussung eindeutig zu einer prognostischen Verbesserung führt oder für die große epidemiologische Untersuchungen wiederholt einen kausalen Zusammenhang gezeigt haben (Nikotinkonsum, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie). F In Klasse II werden Risikofaktoren zusammengefasst, deren Behandlung mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt. Zu diesen Risikofaktoren gehören z. B. Diabetes mellitus, niedriges HDL-Cholesterin, erhöhte Triglyzeridwerte und mangelnde körperliche Bewegung. F In Klasse III werden Risikofaktoren subsumiert, deren Modifikation möglich ist, für die jedoch (noch) kein eindeutiger Nachweis besteht, dass eine Intervention die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse vermindert. Zu diesen Risikofaktoren gehören z. B. Homocystein- und Lp(a)-Erhöhung. F In die letzte Klasse (Klasse IV) werden Risikofaktoren eingeordnet, die entweder nicht beeinflussbar sind (Alter/ Geschlecht) oder deren Behandlung zu ungünstigen Effekten geführt hat (z. B. postmenopausale Hormonsubstitution). 1.1.2 Klassifikation der Risikofaktoren Die Vielzahl bekannter Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen macht es nötig, ein einfaches Klassifikationsschema der Risikofaktoren zu verwenden, das die Hierarchie der Risikofaktoren widerspiegelt. Es ist daher sinnvoll, Risikofaktoren in verschiedene Klassen einzuteilen (. Tabelle 1.2). Zigarettenrauchen aktiviert Blutplättchen, erhöht den Fibrinogenspiegel, die Herzfrequenz, den Blutdruck und das Risiko einer Plaqueruptur. Außerdem erhöht Rauchen die Triglyzeridspiegel, vermindert die Paraoxonasekonzentration und die HDL-Spiegel, verschlechtert die Insulinsensitivität und führt zur Oxidation von LDL-Cholesterin. Es besteht eine klare Dosiswirkungskurve zwischen Zigarettenrauchen und dem Auftreten atherosklerotischer Er- 3 1.2 · Klasse-I-Risikofaktoren 1 . Tabelle 1.1. Procam-Score – Risikopunktesystem und -berechnung. (Nach Assmann et al. 2002) Risikopunktesystem Risiko Punkte Alter (Jahre) 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–65 0 6 11 16 21 26 Positive Familienanamnese Ja Nein 4 0 Zigarettenrauchen Ja Nein 8 0 Diabetes Ja Nein 6 0 Systolischer Blutdruck (mmHg) <120 120–129 130–139 140–159 >160 0 2 3 5 8 HDL-Cholesterin (mg/dl) <35 35–44 45–54 <54 11 8 5 0 LDL-Cholesterin (mmol/l) <100 100–129 130–159 160–189 <189 0 5 10 14 20 Triglyzeride (mmol/l) <100 100–149 150–199 >199 0 2 3 4 Risikoberechnung krankungen. Die Gesamtdauer des Rauchens sowie die tägliche Menge an Zigaretten beeinflusst daher das Risiko für die Entstehung einer Atherosklerose. Die schädlichen Effekte des Rauchens zeigen sich in gleicher Weise für Männer und Frauen, für jede Altersgruppe, für jede ethnische Zugehörigkeit sowie für Menschen mit und ohne bekannte atherosklerotische Erkrankungen. Punkte Herzinfarktrisiko (% in 10 Jahren) 0–13 14–19 20–26 27–35 36–41 42–50 51–58 <58 <0,5 0,5–1 1–1,7 1,8–4,0 4,2–7,0 7,4–15,5 16,8–28 <28 Therapie Der Rauchverzicht führt unmittelbar zu einer Verbesserung der Prognose und wird von allen Leitlinien empfohlen. Das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse (tödlich/nichttödlich) halbiert sich innerhalb der ersten 2–4 Jahre, nachdem mit dem Rauchen aufgehört wurde. Insgesamt ist jedoch das Risiko für die nächsten 10–20 Jahre höher als bei Menschen, die nie geraucht haben. 4 1 2 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung . Tabelle 1.2. Klassifikation der Risikofaktoren Klasse I Risikofaktoren, deren Beeinflussung das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen eindeutig vermindert Klasse II Risikofaktoren, deren Beeinflussung das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen mit hoher Wahrscheinlichkeit vermindert Klasse III Beeinflussbare Risikofaktoren ohne sicheren Effizienznachweis Klasse IV Risikofaktoren, die nicht beeinflusst werden können, oder deren Beeinflussung schädlich sein könnte 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Die Therapie der Nikotinabhängigkeit erfordert von allen Beteiligten Geduld. Der 1. Schritt muss immer die kontinuierliche Motivation des Patienten durch den Arzt sein. Je intensiver der Arzt sich bemüht, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient das Rauchen aufgibt. Der 2. Schritt der Nikotinentzugstherapie wird in der Regel eine Kombination aus Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie sein. In doppelblinden, randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass eine Nikotinersatztherapie die Wahrscheinlichkeit erhöht, Nichtraucher zu werden (DeBacker et al. 2003). Für eine Nikotinersatztherapie werden Nikotinpflaster, Nikotinkaugummis sowie Nikotinnasensprays verwandt. Durch diese Therapie wird die Wahrscheinlichkeit des dauerhaften Nikotinverzichtes gegenüber Placebo verdoppelt, liegt jedoch mit ca. 20–40% nach einem Jahr weiterhin niedrig. Vergleichsstudien der verschiedenen Nikotinersatztherapien untereinander konnten keinen eindeutigen Vorteil für eine der möglichen Nikotinersatztherapien ergeben. Nikotinpflaster und ähnliche Produkte können auch bei Patienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung eingesetzt werden, eine kardiale Gefährdung ist bei korrekter Dosierung der Nikotinersatztherapie nicht zu erwarten. Eine Kombination verschiedener Nikotinersatztherapien (z. B. Nikotinpflaster und Nikotinkaugummi) erhöht die Wahrscheinlichkeit der Nikotinabstinenz im Vergleich mit einer Monotherapie. Da auch die Wahrscheinlichkeit einer Nikotinüberdosierung mit einer Kombination steigt, bleibt diese Therapie nur speziellen Situationen vorbehalten. Akupunktur oder Hypnosetherapie der Nikotinabhängigkeit haben in kontrollierten Studien keinen größeren Effekt als die Kontrolltherapie. Eine Bupropiontherapie ist die einzige Therapieform, die neben Nikotinersatzpräparaten für den primären Nikotinentzug zugelassen ist. Randomisierte, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass die Therapie mit Bupropion (2-mal 150 mg/Tag) die Wahrscheinlichkeit der Nikotinabstinenz gegenüber Placebo verdoppelt (Hurt et al. 1997). Kontraindiziert ist Bupropion bei Patienten, die ein bekanntes Krampfleiden haben oder das Risiko eines Krampfleidens aufweisen (z. B. Alkoholabhängigkeit). Häufige Nebenwirkungen von Bupropion sind Kopfschmerzen, Übelkeit und innere Unruhe. Auch Nortriptylin (trizyklische Antidepressivum) oder Clonidin (ein zentraler α-Rezeptoragonist) werden im Nikotinentzug eingesetzt. Clonidin vermindert die sympathische Aktivität in Dosen zwischen 0,1 und 0,4 mg pro Tag für 2–6 Wochen. Typische Nebenwirkungen sind ein trockener Mund, Obstipation, Hypotonie sowie Sedierung. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Jedem Patienten sollte ein Nikotinverzicht empfohlen werden (DeBacker et al. 2003). Nikotinersatzpäparate (Evidenzgrad, EG IA; Silagy et al. 2002) oder Bupropion (EG IB; Hurt et al. 1997) sind beim Nikotinentzug unterstützend wirksam. 1.2.2 Arterielle Hypertonie Epidemiologie und assoziiertes Risiko Die arterielle Hypertonie ist definiert als eine Blutdruckerhöhung in Ruhe über 139/89 mmHg, optimale Blutdruckwerte sollten <120/<80 mmHg liegen (Guidelines Committee 2003). Als hochnormale Blutdruckwerte werden Werte von 130– 139 mmHg systolisch und 85–89 mmHg diastolisch angesehen. Eine Sonderstellung nimmt die isolierte systolische Hypertonie ein, die als eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks über 160 mmHg bei normalen diastolischen Werten definiert ist. In Deutschland leiden ca. 20% der Bevölkerung unter einer arteriellen Hypertonie. Mit zunehmendem Alter nimmt die Prävalenz der arteriellen Hypertonie zu. Es wird geschätzt, dass ca. 70% der über 70-Jährigen von einer arteriellen Hypertonie betroffen sind. Die arterielle Hypertonie erhöht das Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Niereninsuffizienz sowie Demenz. Dabei besteht für jede Lebensdekade eine enge, kontinuierliche positive Korrelation zwischen der Höhe des Blutdrucks und dem Entstehen atherosklerotischer Erkrankungen wie z. B. dem Myokardinfarkt (. Abb. 1.1a,b; Lewington et al. 2002). Pathophysiologie Die genauen Ursachen der arteriellen Hypertonie sind weiterhin nicht geklärt, obwohl eine Vielzahl von Mechanismen, die zur Entstehung der essentiellen arteriellen Hypertonie beitragen, identifiziert worden sind. Zu diesen Mechanismen gehören diätetische Faktoren (Salzaufnahme, Alkoholkonsum), metabolische Faktoren (Insulinsensitivität, Adipositas), Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, des adrenergen Systems, genetische Faktoren, niedriges Geburtsgewicht, neurovaskuläre Anomalien sowie Störungen der Endothelfunktion. Zu einer sog. sekundären arteriellen Hypertonie können folgende Erkrankungen führen: Nierenarterienstenose, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom, primärer Hyperaldosteronismus, der Gebrauch von oralen Kontrazeptiva, das Schlafapnoesyndrom sowie die Aortenisthmusstenose. Die arterielle Hypertonie schädigt das Herz-Kreislauf-System über verschiedene Mechanismen. Die arterielle Hypertonie wirkt als atherogenetischer Faktor über die Initiierung einer endothelialen Dysfunktion und ist Schrittmacher für die Entwicklung einer KHK, sie führt zur Myokardhypertrophie und gilt außerdem als eine der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Therapie Nach Ausschluss und ggf. Therapie von sekundären Ursachen der arteriellen Hypertonie wird in Abhängigkeit vom Schweregrad und Endorganschäden eine Therapie der Hypertonie indiziert sein (. Tabelle 1.3). Minimalziel einer blutdruck- 5 1.2 · Klasse-I-Risikofaktoren Alter bei Einschluss (Jahre) 256 80-89 256 80-89 128 70-79 128 70-79 64 60-69 64 60-69 32 50-59 32 50-59 16 40-49 8 4 16 1 1 140 160 180 40-49 4 2 Systolischer Gelegenheitsblutdruck (mmHg) 70 b . Abb. 1.1a,b. Kardiovaskuläre Sterblichkeit in Abhängigkeit von Alter und Blutdruck. Für jede Altersdekade findet sich eine hochsignifikante Korrelation von systolischem (a) und diastolischem (b) Blutdruck mit dem kardiovaskulärem Risiko; CI Konfidenzintervall. (Nach Lewington et al. 2002) 8 2 120 a KHK-Letalität Gleitendes absolutes Risiko und 95%-CI KHK-Letalität Gleitendes absolutes Risiko und 95%-CI Alter bei Einschluss (Jahre) 1 80 90 100 110 Diastolischer Gelegenheitsblutdruck (mmHg) . Tabelle 1.3. Kardiovaskuläres Risikoa in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen und Höhe des Blutdrucks. (Aus Guidelines Committee 2003) Andere RF und Erkrankungen Grad 1 Grad 2 Grad 3 SBD 140–159 oder DBD 90–99 SBD 160–179 oder DBD 100–109 SBD >180 oder DBD >110 (leichte Hypertonie) (mittelschwere Hypertonie) (schwere Hypertonie) I Keine RF Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko II 1–2 RF Mittleres Risiko Mittleres Risiko Sehr hohes Risiko III ≥3 RF oder Endorganschäden oder Diabetes Hohes Risiko Hohes Risiko Sehr hohes Risiko IV Folge-/Begleiterkrankungen Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko RF Risikofaktoren (Alter: Männer >55 Jahre, Frauen >65 Jahre; Rauchen, Hyperlipoproteinämie, Familienanamnese Herzinfarkt, abdominelles Fett, C-reaktives Protein ≥1 mg), SBD systolischer Blutdruck, DBD diastolischer Blutdruck, Endorganschäden linksventrikuläre Hypertrophie, Intima-Media-Verdickung der A. carotis, Kreatininerhöhung, Mikroalbuminurie; Folge-/Begleiterkrankungen zerebrovaskuläre Schäden, Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, fortgeschrittene Retinopathie a Risikoklassifizierung (prozentuales 10-Jahres-Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt, Tod): niedriges Risiko <15%, mittleres Risiko 15–20%, hohes Risiko 20–30%, sehr hohes Risiko 30% senkenden Therapie ist die Normalisierung des Blutdrucks (<140/90 mmHg). Dabei muss berücksichtigt werden, dass bei Vorliegen von Begleiterkrankungen (Diabetes, Niereninsuffizienz, Proteinurie) der Blutdruck z. T. sehr stark gesenkt werden muss (. Tabelle 1.4). Eine effektive, blutdrucksenkende Therapie vermindert die Morbidität hypertoner Patienten. Insbesondere das Risiko für kardiovaskulärer Ereignisse oder Schlaganfälle wird deutlich gesenkt (Collins et al. 1990). Auch für ältere Patienten ergibt sich ein signifikanter Vorteil durch die antihypertensive Behandlung (SHEP Cooperative Research Group 1991). Die Behandlung der arteriellen Hypertonie umfasst Allgemeinmaßnahmen und eine individualisierte, medikamentöse Therapie. Der Effekt der Allgemeinmaßnahmen (. Tabelle 1.5) sollte nicht unterschätzt werden; sie führen z. T. zu einer erheblichen Reduktion der Blutdruckwerte, die in ihrem Aus- maß mit den Blutdruckänderungen durch eine medikamentöse Therapie vergleichbar sind. > Bei einem Teil der Patienten führen die Allgemeinmaßnahmen sogar zu einer völligen Normalisierung der Blutdruckwerte. Die Umstellung der Ernährung ist ein wesentlicher Baustein der Allgemeinmaßnahmen zur Blutdrucksenkung. So konnte z. B. in der Dietary-Approaches-to-Stop-Hypertension-Studie (DASH-Studie; Sacks et al. 2001) gezeigt werden, dass eine einfach einzuhaltende Diät (viel Früchte und Gemüse, Milchprodukte mit wenig Fett, wenig Kochsalz) den Blutdruck um bis zu 11/6 mmHg senkt. Medikamentöse Therapie. Unterschiedliche Medikamenten- klassen stehen zur Behandlung des hohen Blutdrucks zur Verfügung. Die Auswahl der geeigneten Medikamente orien- 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung . Tabelle 1.4. Zielblutdruckwerte in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen Begleiterkrankung Zielblutdruck Systolisch/diastolisch (mmHg) Diastolische ± systolische arterielle Hypertonie Isolierte, systolische Hypertonie <140/90 Blutdruckmessung zu Hause (kein Diabetes, keine Proteinurie, keine Nierenerkrankung) <135/85 Diabetes <130/80 <140 Nierenerkrankungen <130/80 Proteinurie >1 g/Tag <125/75 . Tabelle 1.5. Effekt von nichtmedikamentösen Maßnahmen auf den Blutdruck Intervention Empfehlung Gewichtsreduktion Normalisierung des BMI (<25 kg/m2) Effekt auf den systolischen Blutdruck 5–20 mmHg pro 10 kg Gewichtsverlust DASH-Diät Viel Obst, Gemüse, kochsalzarm, fettreduzierte Milchprodukte 8–14 mmHg Kochsalzreduktion <2,5 g Salz/Tag 2–8 mmHg Bewegung 30 min/Tag 4–9 mmHg Bewusster Alkoholgenuss Nicht mehr als 2 alkoholhaltige Getränke/Tag ( Frauen 1/Tag) 2–4 mmHg BMI Body-mass-Index; DASH Dietary Approaches to Stop Hypertension tiert sich an Begleiterkrankungen und individueller Verträglichkeit (. Tabelle 1.6). Fehlen eindeutige Indikationen für eine der genannten Medikamentenklassen, so ist die initiale Gabe eines Diuretikums eine effektive, nebenwirkungsarme und preiswerte Therapie, die ggf. mit anderen Antihypertensiva kombiniert werden kann. Die Sicherheit und Effektivität einer primären Diuretikatherapie im Vergleich zu einer ACE-Hemmer- oder Kalziumantagonistentherapie sind in der ALLHAT Studie eindrucksvoll belegt worden (ALLHAT Officers 2002). Eine strikte Blutdruckeinstellung mit einem Zielwert des Blutdrucks ist für Patienten mit Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung. So konnten Daten der Hypertension-Optimal-Treatment-Studie (Hansson et al. 1998) zeigen, dass ein diastolischer Zielblutdruck von <80 mmHg mit der geringsten Morbidität und Mortalität assoziiert war. Ähnliche Daten konnten in der United Kingdom Prospective Diabetes Study erhoben werden (UKPDS 1998a). Es ist daher gerechtfertigt, bei Patienten mit Diabetes mellitus Blutdruckwerte <130/80 mmHg anzustreben. Eine antihypertensive Kombinationstherapie wird für ca. 60% der Patienten im Laufe der Behandlung notwendig werden. Muss der Blutdruck besonders strikt eingestellt werden (z. B. Diabetes mellitus, Proteinurie) ist eine Kombinationstherapie mit unterschiedlichen Medikamenten die Regel. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Die Behandlung der arteriellen Hypertonie orientiert sich am kardiovaskulären Gesamtrisiko des Patienten (Guidelines Committee 2003) und reduziert die Morbidität hypertensiver Patienten signifikant. Hypertensive Patienten profitieren von einer Normalisierung der Blutdruckwerte (EG IA; Neal et al. 2000) in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Bei besonders gefährdeten Patienten (Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankungen) werden niedrignormale Blutdruckwerte angestrebt (<130/80 mmHg; . Tabelle 1.6. Indikation für unterschiedliche Klassen von antihypertensiven Medikamenten (Guidelines Committee 2003) Medikamentenklasse Indikation Thiaziddiuretika Herzinsuffizienz Ältere Hypertoniker Isolierte, systolische Hypertonie Schleifendiuretika Niereninsuffizienz Herzinsuffizienz Aldosteronantagonisten Herzinsuffizienz Nach Myokardinfarkt β-Blocker Angina pectoris Nach Myokardinfarkt Herzinsuffizienz In der Schwangerschaft Tachyarrhythmien Kalziumantagonisten Ältere Patienten Isolierte, systolische Hypertonie Supraventrikuläre Tachykardien (Verapamil, Diltiazem) ACE-Hemmer Herzinsuffizienz Eingeschränkte, linksventrikuläre Funktion Nichtdiabetische Nephropathie Nephropathie bei Typ-1-Diabetes Proteinurie AT1-RezeptorAntagonisten Nephropathie, Typ-2-Diabetes Diabetische Mikroalbuminurie Proteinurie Linksventrikuläre Hypertrophie ACE-Hemmer-Husten 7 1.2 · Klasse-I-Risikofaktoren 1 1.2.3 Hypercholesterinämie/LDL-Erhöhung höhten Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert (. Abb. 1.2; Stamler et al. 1986). Epidemiologische Untersuchungen und prospektive Interventionsstudien haben den Zusammenhang zwischen der Höhe des Gesamtcholesterin/LDL-Cholesterins und kardiovaskulären Erkrankungen belegt. Ein 10% höheres Serumcholesterin führt zu einer Erhöhung des Risikos für eine kardiovaskuläre Erkrankungen um 20–30%. Epidemiologie und assoziiertes Risiko Pathophysiologie Erhöhte Cholesterinwerte werden als Gesamtcholesterinwerte von >240 mg/dl und LDL-Cholesterin-Werte von >160 mg/ dl definiert (. Tabelle 1.7; NCEP 2003). Diese Grenzwerte entsprechen in etwa der 90. Perzentile der jeweiligen Cholesterinverteilung in der Bevölkerung. Wie bei allen kardiovaskulären Risikofaktoren gilt auch beim Cholesterin kein Allesoder-nichts-Gesetz: auch niedrigere Werte sind mit einer er- Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Höhe des Serumcholesterinspiegels und der Entstehung der Atherosklerose. Cholesterin, insbesondere LDL-Cholesterin, gilt als Schlüsselfaktor in der Entstehung der Atherosklerose. Die Insudation des subendothelialen Raumes mit LDL-Cholesterin initiiert eine Kette von pathophysiologischen Reaktionen, an deren Ende die Entstehung von atherosklerotischen Gewebe steht. Die Schlüsselreaktion ist die Oxidierung von LDL. Oxidiertes LDL stimuliert die Monozytenchemotaxis und hindert Monozyten am Verlassen des subendothelialen Raums. Monozyten differenzieren sich weiter zu Makrophagen, die oxidiertes LDL aufnehmen, was letztlich zur Bildung von Schaumzellen führt. Oxidiertes LDL kann jedoch auch direkt zur endothelialen Dysfunktion führen. Interessant sind neuere Arbeiten, die zeigen, dass sich C-reaktives Protein an oxidiertes LDL binden kann, um die Aufnahme durch Monozyten zu unterstützen. EG IB; Vijan u. Hayward 2003). Neben den Allgemeinmaßnahmen wird in der Regel eine medikamentöse Therapie initiiert werden. Die Auswahl der Medikamente richtet sich nach evtl. bestehenden Begleiterkrankungen (Guidelines Committee 2003). . Tabelle 1.7. Klassifikation von Lipidwerten. (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2001) Altersadjustierte 6-Jahres-Sterblichkeit pro 1000 Männer Cholesterinwert (mg/dl) Klassifikation LDL-Cholesterin <100 100–129 130–159 160–189 >190 Optimal Etwas höher als normal Grenzwertig erhöht Hoch Sehr hoch HDL-Cholesterin <40 >60 Niedrig Hoch Gesamtcholesterin <200 200–239 >240 Wünschenswert Grenzwertig erhöht Hoch Therapie 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 140 190 240 290 Gesamtcholesterin (mg/dl) . Abb. 1.2. Cholesterin und kardiovaskuläre Ereignisse. Es findet sich eine kontinuierliche Zunahme des kardiovaskulären Risikos in Abhängigkeit des Gesamtcholesterinspiegels. (Nach Stamler et al. 1986) Die Therapieempfehlung für die Behandlung einer Hypercholesterinämie sind in . Tabelle 1.8 zusammengefasst (http:// www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm). Dieses Schema systematisiert die Behandlung der Hypercholesterinämie, indem es zusätzlich zu den Cholesterinwerten weitere Begleiterkrankungen und Risikofaktoren analysiert. In Abhängigkeit von diesen zusätzlichen Faktoren werden LDLCholesterinwerte angegeben, ab denen Lebensstiländerungen oder eine medikamentöse Therapie indiziert sind. Zusätzlich werden Zielwerte für das LDL-Cholesterin in Abhängigkeit der Begleitfaktoren angegeben. Patienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung (KHK) oder Patienten mit Erkrankungen, die als KHK-Äquivalente angesehen werden (Diabetes mellitus, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Bauchaortenaneurysma, symptomatische Karotisstenosen) haben mit 2%/Jahr das höchste kardiovaskuläre Risiko. Dementsprechend niedrig sind die Cholesterinwerte, ab denen eine Lebensstiländerung oder eine medikamentöse Therapie begonnen werden soll. Für diese Patienten gilt ein LDL-Zielwert von unter 100 mg/dl. Für Patienten ohne KHK oder KHK-Äquivalente ergeben sich in Abhängigkeit von vorhandenen Risikofaktoren (Zigarettenrauchen, arterielle Hypertonie, HDL-Cholesterin <40 mg/dl, positive Familienanamnese, Alter ≥45 für Männer, ≥55 für Frauen) andere Therapiekonzepte (. Tabelle 1.8). Die Behandlung der Hypercholesterinämie umfasst die Änderung des Lebensstils und ggf. eine medikamentöse Therapie. Die Lebensstiländerung (Gewichtsreduktion, fettmodifizierte, ballaststoffreiche Kost, vermehrte körperliche Bewegung, Nikotinabstinenz) kann Cholesterinwerte um ca. 5–10% reduzieren. Sollten die Cholesterinwerte durch diese Maßnahmen nicht unter die Zielwerte sinken, ist eine medikamentöse 8 1 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung . Tabelle 1.8. Therapie der LDL-Cholesterinerhöhung in Abhängigkeit von Risikofaktoren. (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2001) 2 3 Risikokategorie Beginn Lebensstiländerung Medikamentöse Therapie in Betracht ziehen KHK oder KHK-RisikoÄquivalente ≥100 mg/dl ≥130 mg/dl (100–129 mg/dl: medikamentöse Therapie optional) ≥2 Risikofaktoren ≥130 mg/dl 10-Jahres-Risiko 10–20%: ≥130 mg/dl 10-Jahres-Risiko <10%: ≥160 mg/dl 4 ≥160 mg/dl 0–1 Risikofaktoren ≥190 mg/dl (160–189 mg/dl: LDL-Cholesterin-senkende Therapie optional) 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Therapie mit dem Patienten zu diskutieren. Motivierend für eine intensive, lipidsenkende Therapie sind die Ergebnisse einer Metaanalyse von 38 Studien zur Primär- und Sekundärprävention (Gould et al. 1998). Diese Analyse fand heraus, dass für eine Cholesterinsenkung um je 10% das kardiovaskuläre Sterblichkeitsrisiko um je 15% und das Gesamtsterblichkeitsrisiko um je 10% sinkt. Medikamentöse Therapie von Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Erkrankungen, die als KHK-Äquivalente gelten Patienten dieser Gruppe haben ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (Tod oder Myokardinfarkt) von mehr als 2%/Jahr. Eine Vielzahl randomisierter Studien hat gezeigt, dass eine cholesterinsenkende Therapie mit Simvastatin oder Pravastatin die Prognose dieser Patienten verbessert (Gould et al. 1998). Die Prognoseverbesserung wird über das gesamte Spektrum der initialen Cholesterinwerte gesehen. So wurde z. B. in der Heart Protection Study gezeigt (Heart Protection Collaborative Group 2002), dass die Prognose von Hochrisikopatienten durch eine Simvastatintherapie sogar dann verbessert wird, wenn der initiale LDL-Cholesterin-Wert niedrig war (<116 mg/dl). In dieser Studie konnte auch gezeigt werden, dass Typ-2-Diabetiker von einer Simvastatintherapie ein- 16 18 19 20 Bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse (%) 17 30 Logrank p<0,0001 25 20 Simvastatin 15 10 21 5 22 0 23 Placebo 0 1 2 3 4 Nachbeobachtung (Jahre) 5 6 . Abb. 1.3. Heart Protection Study mit Diabetikern. Unter einer Simvastatintherapie kommt es zu einer signifikanten Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse. (Heart Protection Study Collaborative Group 2003) deutig profitierten (vaskuläre Ereignisse Simvastatin 20,2% vs. Placebo 25,1%; . Abb. 1.3). Das Gleiche gilt für ältere Menschen. Medikamentöse Therapie von Patienten ohne koronare Herzerkrankung oder KHK-äquivalente Erkrankungen Auch Patienten, bei denen das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse niedriger ist, profitieren von einer cholesterinsenkenden Therapie. So zeigen Daten der WOSCOPS-Studie mit Pravastatin (Sheperd et al. 1995) und der AFCAPS/TexCAPS Studie (Downs et al. 1998) mit Lovastatin, dass die Statintherapie zu einer signifikanten Senkung kardialer Ereignisse auch bei diesen Patienten führt. Ähnliche Ergebnisse wurden in der ASCOT-LLA Studie erhoben (Sever et al. 2003). In dieser Studie wurden Patienten mit arterieller Hypertonie, einem Gesamtcholesterin von <6,5 mmol/l und 3 weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren mit 10 mg Atorvastatin behandelt. Nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 3,3 Jahren zeigte sich eine relative Risikoreduktion von 34% für den nichttödlichen und tödlichen Myokardinfarkt und Schlaganfall; die Gesamtsterblichkeit oder die kardiovaskuläre Sterblichkeit verringerten sich nicht. Wenngleich die relative Risikoreduktion von Hochrisikopatienten und Niedrigrisikopatienten ähnlich ist, unterscheidet sich die absolute Risikoreduktion und damit die »number needed to treat« (NNT) erheblich. So wird in der HPS-Studie eine NNT von 18/5 Jahren erreicht, in der WOSCOPS-Studie jedoch 46/5 Jahre (. Tabelle 1.9). Dies bedeutet, dass man in der Niedrigrisikogruppe ca. 3-mal so viele Patienten behandeln muss wie in der Hochrisikogruppe, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu vermeiden. Eine Statintherapie ist gut verträglich. Im Gegensatz zu früheren Vermutungen kommt es zu keiner Zunahme nichtkardiovaskulärer Todesfälle (Muldoon et al. 2001). Im Zusammenhang mit einer Statintherapie sind Erhöhung von Transaminasen und der Kreatinkinase beschrieben worden. Die Inzidenz von Transaminasenerhöhungen ist jedoch in randomisierten Studien sehr niedrig und mit der Placebogruppe vergleichbar. Erhöhungen der Kreatinkinase als Zeichen einer Myopathie finden sich andererseits unter einer Statintherapie signifikant häufiger als unter einer Placebotherapie. Myalgien unter einer Statintherapie wurden bei ca. 2–11%, Myositiden bei ca. 1,5% und Rhabdomyolysen bei ca. 0,5% der Patienten beschrieben. Das Risiko für diese Komplikation wird durch eine gleichzeitige Therapie mit Medikamenten, die auch über das CYP3A4-System metabolisiert werden, deutlich erhöht. 1 9 1.3 · Klasse-II-Risikofaktoren . Tabelle 1.9. Vergleich verschiedener Präventionsstudien mit Statinen Studie Statin Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse der Placebogruppe ARR RRR NNT/5a –8,6 –3,0 –3,6 –5,5 –2,2 –2,0 –34 –24 –24 –24 –29 –37 12 34 28 18 46 50 (%) 4S CARE LIPID HPS Woscops AFCAPS Simvastatin Pravastatin Pravastatin Simvastatin Pravastatin Lovastatin 28 13 15,9 26 7,5 5,5 ARR Absolute Risikoreduktion, RRR relative Riskoreduktion; NNT/5a »number needed to treat« für 5 Jahre Zu diesen Medikamenten gehören z. B. Ciclosporin, Gemfibrozil, Amiodaron oder Verapamil. Pravastatin oder Fluvastatin scheinen in dieser Beziehung sicherer zu sein, da beide nicht über CYP3A4 metabolisiert werden. Die Patienten sollten auf die Möglichkeit dieser Nebenwirkung hingewiesen werden (Muskelschmerzen). Eine routinemäßige Kontrolle der CKWerte zu Beginn der Therapie wird von den Herstellern empfohlen. Alternative Medikamente zur Cholesterinsenkung Anionenaustauscherharze. Anionenaustauscherharze unter- brechen den enterohepatischen Gallensäurekreislauf, führen zu einer Reduktion des intrahepatischen Cholesterinspiegels und dadurch zu einer verstärkten Synthese von Apo-B/ E(LDL)-Rezeptoren. Dies führt letztlich zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins. Colestyramin und Colestipol sind für die Therapie in Deutschland zugelassen. Colestyramin führt in Dosen von 12–24 g/Tag zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins von bis zu 30%. Ähnliche Effekte wurden für die anderen Substanzen dieser Klasse beschrieben. Anionenaustauscherharze können mit anderen lipidsenkenden Medikamenten kombiniert werden. Dazu gehören Nikotinsäure und Statine. Die Kombination von Statin und Anionenaustauscherharzen senkt die LDL-Cholesterinwerte um bis zu 50%. Wenngleich es durch Anionenaustauscherharze zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterins kommt, sind prognostische Verbesserungen nicht beschrieben. Der Einsatz dieser Medikamente wird durch ihre häufigen Nebenwirkungen (Übelkeit, Blähungen, Obstipation, Anstieg der Leberwerte) eingeschränkt. Nikotinsäure. Nikotinsäure senkt die VLDL-Synthese und damit die Konzentration des Metaboliten LDL um ca. 15%, erhöht die HDL-Konzentration um ca. 25% und reduziert Fibrinogen-, Lp(a)-, und Triglyzeridspiegel. Eine Kombination von Nikotinsäure mit Anionenaustauscherharzen oder Statinen ist möglich. Nikotinsäurepräparate können zu einer Flush-Symptomatik führen, die durch eine Vorbehandlung mit Azetylsalizylsäure vermindert wird. Auch die Einnahme des Präparates zu den Mahlzeiten vermindert die Flush-Inzidenz. Eine neuere, retardierte Form soll besser verträglich sein. Andere Nebenwirkungen umfassen eine Lebertoxizität, Hyperbilirubinämie, fulminante Hepatitis, Insulinresistenz und Erhöhung der Harnsäurewerte. Auch diese Nebenwirkungen scheinen unter der langwirksamen Formulierung seltener vorzukommen als mit der unretardierten Form. Cholesterinabsorptionshemmer. Ezetimib ist die erste Substanz einer neuen Substanzklasse, die die Resorption von Cholesterin im Bereich des Darmbürstensaums vermindert. Die Resorption von Triglyzeriden oder fettlöslichen Vitamine wird nicht behindert. Ezetimib (10 mg) reduziert den LDLCholesterinspiegel um ca. 17%, ein Effekt, der zusätzlich erhalten bleibt, wenn mit Statinen kombiniert wird. Das bedeutet, dass mit niedrigeren Statindosen eine gleiche LDL-Senkung erreicht werden kann, oder dass bei einer volldosierten Statintherapie ein zusätzlicher Effekt zu erreichen ist. Daten zur Beeinflussung kardiovaskulärer Ereignisse liegen für Ezetimib bislang nicht vor. Ein Einsatzgebiet für Ezetimib ist bei solchen Patienten zu sehen, die trotz einer Statintherapie und Allgemeinmaßnahmen ihr LDL-Ziel nicht erreichen. Ezetimib wird in der Regel gut vertragen. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Epidemiologische, experimentelle und therapeutische Studien belegen eindeutig den Zusammenhang zwischen Erhöhung des Gesamtcholesterins/LDL-Cholesterins und dem kardiovaskulären Risiko (EG IA; NCEP 2003). Eine Vielzahl von Interventionsstudien weist darüber hinaus die Effizienz einer lipidsenkenden Therapie nach (EG IA; Bucher et al. 1999). Zusätzlich zu Allgemeinmaßnahmen ist insbesondere für eine Statintherapie eine Prognoseverbesserung nachgewiesen worden (EG IA; Law et al. 2003). 1.3 Klasse-II-Risikofaktoren Eine Beeinflussung der Klasse-II-Risikofaktoren vermindert das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen sehr wahrscheinlich. 1.3.1 Diabetes mellitus Epidemiologie und assoziiertes Risiko In Deutschland haben ca. 6–8% der Bevölkerung einen Diabetes mellitus, von denen nur ca. 60% um ihre Diagnose wissen. Die Bedeutung des Diabetes mellitus als Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist seit Jahren etabliert. In einer aktuellen Studie wurde die Myokardinfarktinzidenz (Zeitraum 7 Jahre) von 1373 Nichtdiabetikern und von 1059 Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet (Haffner et al. 1998). Es 10 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung . Abb. 1.4. Letalitätsrisiko für Diabetiker und Nichtdiabetiker mit und ohne Myokardinfarkt. Diabetische Patienten nach Myokardinfarkt haben die schlechteste Prognose. Die Prognose von diabetischen Patienten ohne Myokardinfarkt entspricht dem Risiko von nichtdiabetischen Patienten nach Myokardinfarkt. (Aus Haffner et al. 1998) 100 1 2 80 4 5 Überleben (%) 3 60 40 Nichtdiabetische Patienten ohne früheren Herzinfarkt Diabetische Patienten ohne früheren Herzinfarkt Nichtdiabetische Patienten mit früherem Herzinfarkt 6 20 Nichtdiabetische Patienten mit früherem Herzinfarkt 7 8 0 0 1 2 3 4 Jahr 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 stellte sich heraus, dass Diabetiker ohne vorhergehenden Infarkt ein gleich großes Risiko für einen Myokardinfarkt hatten wie Nichtdiabetiker, die bereits einen Infarkt erlitten hatten (20 vs. 19%). Auch die Gesamtsterblichkeit war gut vergleichbar (15 vs. 16%). Das Myokardinfarktrisiko war am größten für Diabetiker, die bereits einen Infarkt erlitten hatten (45%) und am niedrigsten bei Nichtdiabetikern ohne früheren Myokardinfarkt (. Abb. 1.4). Diese Ergebnisse waren unabhängig von anderen Risikofaktoren wie Gesamtcholesterin, arterielle Hypertonie und Rauchen. Zusätzlich haben Diabetiker häufiger Komplikationen nach Herzinfarkt (Postinfarktangina, Herzinsuffizienz); Frauen mit Diabetes mellitus haben eine besonders schlechte Prognose. Dieses hohe Risiko rechtfertigt die Einstufung des Diabetes mellitus als KHK-Äquivalent und macht eine intensive, risikomodifizierende Therapie notwendig. Pathophysiologie Eine Vielzahl von Mechanismen erhöhen das Risiko für die Entstehung und Komplikation einer koronaren Herzerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus. Die Mechanismen wirken zusätzlich zu den häufig gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie und Veränderung des Lipidstoffwechsels und fördern eine endotheliale Dysfunktion als Ausgangspunkt der Atherosklerose. Wiederholt wurden bei Diabetikern Veränderungen der Blutplättchen nachgewiesen, die zu einem erhöhten Koronarthromboserisiko beitragen. Zu diesen Veränderungen zählen eine verstärkte primäre und sekundäre Plättchenaggregation, eine verstärkte Plättchenaktivierung mit Freisetzung des Inhaltes der α-Granula (Thromboglobulin, Plättchenfaktor 4) und eine verstärkte Bindung von Fibrinogen an den Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplex. Veränderungen in verschiedenen Bereichen der Blutgerinnungskaskade tragen zusätzlich zu dem erhöhten kardiovaskulärem Risiko bei. Diabetes mellitus führt zu einer Erhöhung des Plasmafibrinogens und die fibrinolytische Aktivität ist durch eine verstärkte Bindung des Plasminogenaktivatorinhibitors an Gewebeplasminogenaktivator vermindert. Darüber hinaus führt die kontinuierliche Hyperglykämie über eine verstärkte, nichtenzymatische Glykosylierung zu kleinen Proteinen (»advanced glycosylation endproducts«, AGE), die eine Rolle in der Entstehung mikrovaskulärer Komplikationen und bei der Akzeleration der Atherosklerose spielen. Die Zusammensetzung von Koronarplaques bei Patienten mit Diabetes ist anders als bei Nichtdiabetikern. Histologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Plaques von diabetischen Patienten einen höheren Anteil lipidreicher Atherome, eine höhere Makrophagendichte und häufigere Plaquethrombosen aufweisen. Therapie Die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern erfordert eine umfassende Therapie aller vorhandener Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Dyslipidämien etc.). Ein Teilaspekt dieses umfassenden Konzeptes ist die Therapie der Hyperglykämie. Die Daten der United Kingdom Prospective Diabetes Studie (UKPDS 1998b) zeigen, dass eine intensive Blutzuckertherapie mit oralen blutzuckersenkenden Medikamenten oder Insulin (mittlerer HbA1c 7%) v. a. die Inzidenz mikrovaskulärer Komplikationen im Vergleich zu einer Standardtherapie (mittlerer HbA1c 7,9%) vermindert. Der Effekt wurde jedoch erst nach ca. 9 Jahren eindeutig nachweisbar. Eine Reduktion des HbA1c um 1% war assoziiert mit einer signifikanten Reduktion mikrovaskulärer Ereignisse um 35%, einer reduzierten Herzinfarktinzidenz (ca. 18%) und einer reduzierten Gesamtsterblichkeit (ca. 17%). Die optimale blutzuckersenkende Therapie für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse ist nicht klar charakterisiert. Neben den Sulfonylharnstoffen stehen u. a. Metformin, Glinide, Glitazone, Acarbose und Insulin zur Therapie zur Verfügung. Nach Ausschöpfen von Allgemeinmaßnahmen wird mit einer Monotherapie begonnen und bei Ineffektivität eine Kombinationstherapie angestrebt. 11 1.3 · Klasse-II-Risikofaktoren In einer weiteren UKPDS-Studie (UKPDS 1998c) mit 1700 übergewichtigen Diabetikern wurde die intensivierte Therapie mit Metformin (n=342) mit einer Sulfonylharnstoff- oder Insulintherapie (n=951) verglichen. Es zeigte sich, dass im Vergleich zur konventionellen Therapie, die Metformintherapie zu signifikant weniger Diabeteskomplikationen (–32%, p=0,002) und einer niedrigeren Gesamtsterblichkeit (–36%, p=0,01) führte. Metformin war auch der Insulin- oder Sulfonylharnstofftherapie überlegen. Eine frühe Kombination von Metformin mit Sulfonylharnstoffen war jedoch mit einer Zunahme diabetesassoziierter Todesfälle verbunden. Zur oralen blutzuckersenkenden Behandlung steht außerdem Acarbose zur Verfügung. Eine Metaanalyse von Acarbosestudien bei Typ-2-Diabetikern beschreibt eine Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle im Vergleich zu Placebogruppen. Studien mit Glitazonen zur Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern stehen noch aus. Aufgrund der Studienlage kann z. Z. keine eindeutige Empfehlung für eine bestimmte blutzuckersenkende Therapie unter dem Aspekt der Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse gegeben werden. > Ein pragmatischer Ansatz zur Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern ist eine intensive, integrative Therapie aller Risikofaktoren. Insbesondere die Therapie von Lipidabnormalitäten, die strikte Therapie einer arteriellen Hypertonie und die niedrig dosierte Azetylsalizylsäuretherapie sind wichtige Bausteine einer solchen Therapie. Ein integrativer Ansatz reduziert kardiovaskulärer Ereignisse nachhaltig. Dies wurde in einer randomisierten Studie (STENO) gezeigt, die 160 Patienten mit Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie einschloss (Gaede et al. 2003). Die Kontrollgruppe (n=80) wurde gemäß nationaler Leitlinien therapiert, die zweite Gruppe wurde gemäß eines intensivierten, zielorientierten Therapiekonzeptes behandelt. In dieser zweiten Gruppe wurden folgende Therapiekonzepte angewandt: F fettarme Kost, F regelmäßig Sport, F Rauchstopp, F intensivierte, blutzuckersenkende Therapie, F intensive Behandlung der arteriellen Hypertonie, F Therapie mit einem ACE-Hemmer, unabhängig von den Blutdruckwerten, F medikamentöse Therapie zur Behandlung von Lipidabnormalitäten, F Azetylsalizylsäure, F Vitamin C, Vitamin D, Folsäure und Chrompicolinat. Diese Therapie reduzierte nach ca. 8 Jahren signifikant den kombinierten Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Amputation, PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie), Myokardinfarkt, ACVB (aortokoronarer Venen-Bypass, periphere Gefäßoperation) von 38 auf 18%. Signifikant vermindert wurden auch die Inzidenz der Retinopathie, der Nephropathie und der autonomen Neuropathie. Auch wenn revaskularisierende Maßnahmen aus der Analyse ausgeschlossen wurden, blieb das Ergebnis weiter signifikant. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Diabetiker haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (EG III; Haffner et al. 1998). Obwohl die Inzidenz mikrovaskulärer Ereignisse 1 unter einer intensiv blutzuckersenkenden Therapie niedriger ist (EG IB; UKPDS 1998a), ist die optimale blutzuckersenkende Therapie und der optimale HbA1c-Wert zur Verhütung kardiovaskulärer Ereignisse nicht eindeutig definiert. 1.3.2 Linksventrikuläre Hypertrophie bei arterieller Hypertonie Epidemiologie und assoziiertes Risiko Eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist ein häufiger Befund bei Patienten mit arterieller Hypertonie. Eine Reihe elektrokardiographischer Parameter sind entwickelt worden, um eine LVH nachzuweisen. Wenngleich das EKG für die Diagnose einer LVH relativ insensitiv ist, hat der elektrokardiographische Nachweis einer LVH prognostische Bedeutung, insbesondere wenn Schädigungszeichen im EKG nachweisbar sind (Dunn u. Pringle 1993). > Da die Sensitivität und Spezifität von elektrokardiographischen Parametern nicht sehr gut sind, sollte eine Echokardiographie zum Nachweis einer Myokardhypertrophie durchgeführt werden. Echokardiographisch konnte eine linksventrikuläre Hypertrophie in der Treatment of Mild Hypertension Study (Liebson et al. 1993) bei 13% der Männer und 20% der Frauen mit arterieller Hypertonie nachgewiesen werden, obwohl elektrokardiographisch bei keinem dieser Patienten eine Hypertrophie diagnostiziert wurde. In Abhängigkeit von den echokardiographischen Grenzwerten für eine Myokardhypertrophie variiert die Prävalenz der Myokardhypertrophie bei Hypertonikern von ca. 15–40%. Eine Vielzahl von Studien hat wiederholt gezeigt, dass der echokardiographische Nachweis einer Myokardhypertrophie ebenfalls ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko anzeigt. Auch nach Korrektur für andere kardiovaskuläre Risikofaktoren erhöht die Myokardhypertrophie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Gesamtsterblichkeit, plötzlicher Herztod oder Schlaganfall) um das 2- bis 3fache (Verdecchia et al. 2001). Pathophysiologie Die Myokardhypertrophie ist ein adaptiver Mechanismus als Antwort auf eine chronische Blutdruckerhöhung. Insbesondere die Blutdrucklast (definiert als die Dauer einer Blutdruckerhöhung über 140/90 mmHg tagsüber und 120/80 mmHg nachts), eine nächtliche Hypertonie oder der Bluthochdruck unter maximaler körperlicher oder mentaler Belastung erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer LVH. Verschiedene Mechanismen tragen zu einer Entwicklung der Myokardhypertrophie bei. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung der Myokardhypertrophie. So zeigt eine Studie mit 84 jungen, gesunden Probanden, dass die Konzentrationen von Renin, Angiotensin-Konversions-Enzym und Angiotensin II mit einer Myokardhypertrophie korrelierten (Harrap et al. 1996). Diese Korrelation war unabhängig vom systolischen Blutdruck und der Körpergröße. Die Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Entwicklung einer LVH wird durch genetische Daten erhärtet: Probanden mit dem DD-Genotyp des ACE-Gens hatten nicht nur erhöhte Plasma- und Gewebespie- 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung gel des Angiotensin-Konversions-Enzyms sondern auch ein erhöhtes Risiko einer Myokardhypertrophie (Schunkert et al. 1994). Die Bedeutung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems für die Entwicklung einer Myokardhypertrophie wird außerdem durch Therapiestudien unterstützt, die zeigen, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern oder mit einem AT1-Rezeptorantagonisten die LVH reduziert (s. unten). Die genaue klinische Bedeutung anderer Mechanismen (Endothelin I, G-Proteine, Bradykinin-2-Rezeptorgenpolymorphismus, Proteinkinase C) für die Entwicklung einer Myokardhypertrophie ist z. Z. noch unklar. Die Myokardhypertrophie erhöht das kardiale Risiko über verschiedene Mechanismen. Die Koronarreserve und damit die Fähigkeit des Herzmuskels, sich vor Ischämien zu schützen, ist eingeschränkt. Dies hat zur Folge, dass Koronarverschlüsse zu größeren Infarkten führen und die Prognose dieser Patienten schlechter ist als bei Patienten ohne Myokardhypertrophie (Carluccio et al. 2000). Darüber hinaus ist das Risiko eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit Myokardhypertrophie deutlich erhöht. Therapie Grundsätzlich sollte bei jedem Patienten mit arterieller Hypertonie nach dem Vorhandensein einer Myokardhypertrophie gesucht werden. Die Behandlung der arteriellen Hypertonie bei diesen Patienten hat neben der ausreichenden Blutdrucksenkung eine Reduktion der Myokardhypertrophie zum Ziel. Unter der Vielzahl der antihypertensiv wirksamen Medikamente führen einige Medikamente zu einer stärkeren Regression der Myokardhypertrophie. Zu diesen Medikamenten gehören ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten. Andere Medikamente (z. B. direkte Vasodilatatoren) führen zu keiner Reduktion der Myokardhypertrophie, obwohl auch sie den Blutdruck senken. Diese fehlende Wirksamkeit wird auf die gegenregulatorische Freisetzung von Noradrenalin und Angiotensin II zurückgeführt, beides Substanzen, die zu einer Myokardhypertrophie führen können. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse (Klingbeil et al. 2003) wurde gezeigt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern, AT1-Rezeptorantagonisten und Kalziumantagonisten eher zu einer Regression der Myokardhypertrophie führt als mit Diuretika und β-Blockern. Die Regression der Myokardhypertrophie kann Jahre beanspruchen, kann aber letztlich zu einer Normalisierung der linksatrialen Dilatation oder der diastolischen Relaxationsstörung führen (Franz et al. 1998). Die Überlegenheit einer antihypertensiven Therapie mit einem AT1-Rezeptorantagonisten gegenüber einer β-Blockertherapie bei Patienten mit Myokardhypertrophie hat die LIFE-Studie gezeigt (Dahlof et al. 2002). In diese Studie wurden 9193 Patienten mit einer arteriellen Hypertonie und einer Myokardhypertrophie eingeschlossen und doppelblind, randomisiert mit Atenolol oder Losartan behandelt. Bei vergleichbarer Blutdrucksenkung kam es unter Losartan häufiger zu einer Regression der Myokardhypertrophie als unter Atenolol. Die Schlaganfallinzidenz wurde signifikant um 25% vermindert, die Myokardinfarktinzidenz oder die kardiovaskuläre Sterblichkeit blieben unbeeinflusst. In den Untergruppen der Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie oder Diabetes mellitus wurde auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit signifikant vermindert. Ein direkter Vergleich zwischen ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten zu diesem Thema liegt nicht vor, ist jedoch außerordentlich wünschenswert. Insgesamt scheint daher die Rückbildung der Myokardhypertrophie zu einer Verbesserung der Prognose zu führen. Diese Einschätzung wird auch von epidemiologischen Untersuchungen gestützt. In der Framingham-Studie wurden 524 Patienten mit EKG Zeichen der Myokardhypertrophie nachbeobachtet. Die Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt: solche ohne weitere EKG-Veränderungen im Verlauf, solche mit Rückgang der EKG-Hypertrophiezeichen und solche, bei denen es zu einer Zunahme der EKG-Hypertrophiezeichen kam. Das relative Risiko kardialer Ereignisse nahm im Vergleich zu Patienten ohne weitere EKG-Veränderungen in der Regressionsgruppe um 50% ab, in der Progressionsgruppe jedoch um 70% zu (Levy et al. 1994). Ähnliche Befunde sind mit der Echokardiographie erhoben worden: die Abnahme der linksventrikulären Masse war mit einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um ca. 55% verbunden (Verdecchia et al. 1998). Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Die Myokardhypertrophie stellt einen eigenständigen kardiovaskulären Risikofaktor bei Patienten mit arterieller Hypertonie dar (EG III; Guidelines Committee 2003). Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine antihypertensive Therapie, die zu einer Reduktion der Myokardhypertrophie führt. Etabliert sind dafür ACEHemmer, Kalziumantagonisten und AT1-Rezeptorantagonisten (EG IA; Klingbeil et al. 2003). 1.3.3 Pathologische Glukosetoleranz, pathologischer Nüchternblutzucker Epidemiologie und assoziiertes Risiko Die pathologische Glukosetoleranz gilt als Vorläuferstadium des Diabetes mellitus und eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Die pathologische Glukosetoleranz wird definiert als ein Blutzuckerwert zwischen 126 und 200 mg/ dl in der 2. Stunde nach einer oralen Gabe von 75 g Glukose. In Hochrisikogruppen findet sich eine Prävalenz dieses Risikofaktors von bis zu 25% (Kohler et al. 1999), in der Allgemeinbevölkerung wird eine Prävalenz von ca. 8% angenommen. Übergewichtige Menschen haben häufiger eine pathologische Glukosetoleranz. Eine Reihe von Übergewichtsparametern, wie der Body-mass-Index (BMI), Bauchumfang oder das Verhältnis von Bauchumfang und Hüftumfang, sind positiv mit der pathologischen Glukosetoleranz und der Inzidenz des Diabetes mellitus assoziiert. Patienten mit einer pathologischen Glukosetoleranz haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder Diabetes mellitus. Eine aktuelle Metaanalyse von 7 prospektiven Studien (Nachbeobachtungszeitraum 6–13 Jahre) zeigt, dass das relative Risiko eines kardialen Todes ca. 40% höher ist, wenn Patienten einen pathologischen Glukosetoleranztest aufweisen als bei Nichtvorliegen dieses Faktors. Die Rate, Diabetes mellitus zu entwickeln, beträgt für diese Risikogruppe zwischen 36 und 87 pro 1000 Personenjahre (Gerstein 2002). Als Alternative zum oralen Glukosetoleranztest wird die Analyse des HbA1c-Wertes oder des Nüchternblutzuckers diskutiert. Eine Metaanalyse von 18 Studien mit über 11.000 Probanden fand heraus, dass ein HbA1c-Wert >7% in der Regel bei Diabetikern zu finden war (Peters et al. 1996). Ein Wert zwi- 13 1.3 · Klasse-II-Risikofaktoren schen 6 und 7% fand sich häufig bei Patienten mit einem pathologischen Glukosetoleranztest. Das kardiovaskuläre Risiko steigt mit dem HbA1c-Wert. Ein Zunahme des HbA1c-Wertes um 1% erhöht das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse um ca. 40%. Nüchternblutzuckerwerte zwischen 110 und 125 mg/dl gelten als pathologisch. Sie haben einen, wenn auch geringen, prädiktiven Wert für kardiovaskuläre Ereignisse. Da der orale Glukosetoleranztest dem Nüchternblutzuckerwert in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse überlegen ist, sollte nach Möglichkeit dieser vorgezogen werden (Qiao et al. 2002). Pathophysiologie Erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte und ein bei diesen Patienten häufig bestehender Hyperinsulinismus führen zu einer endothelialen Dysfunktion als Frühform der Atherosklerose. Die Hyperglykämie spielt dabei eine Schlüsselrolle (Haffner 1998). Glukose kann in hoher Konzentration direkt endotheltoxisch wirken und aktiviert außerdem die intrazelluläre Proteinkinase C. Als Folge dieser Aktivierung verstärken sich die Produktion von vasokonstriktorischen Prostaglandinen, Endothelin und Wachstumsfaktoren sowie die Expression von Adhäsionsmolekülen. Die Hyperglykämie kann zusätzlich über »advanced glycosylation endproducts« das Endothel schädigen (Verminderung der Produktion von NO, Abnahme der endothelabhängigen Relaxation). Eine verstärkte Freisetzung von freien Radikalen durch die Hyperglykämie schädigt zum einen das Endothel direkt, zum anderen führt sie zu einer verstärkten Oxidation von LDL-Cholesterin. Eine Hyperglykämie verändert ferner LDL-Cholesterin so, dass es nur schlecht abgebaut werden kann und im subendothelialen Raum immunogen wirkt. Außerdem fördert die Hyperglykämie eine Koronarthrombose durch Veränderungen von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren. Therapie Die Behandlung der pathologischen Glukosetoleranz ist z. Z. noch nicht Gegenstand von Leitlinienempfehlungen. Die Therapie von Patienten mit pathologischer Glukosetoleranz hat 2 Ziele: das Verhindern der Entwicklung von Diabetes mellitus und das Vermeiden kardiovaskulärer Ereignisse. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Der Nachweis einer pathologischen Glukosetoleranz erhöht das kardiovaskuläre Risiko signifikant (EG III; Haffner 1998). Unter den möglichen Therapiealternativen ist bislang nur für die Therapie mit Acarbose eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen (EG IB; Chiasson et al. 2003). 1.3.4 Erniedrigtes HDL-Cholesterin Epidemiologie und assoziiertes Risiko Das nationale Cholesterinerziehungsprogramm (NCEP 2003) definiert ein HDL-Cholesterin <40 mg/dl als kardiovaskulären Risikofaktor. HDL-Cholesterin ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse, der mit der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse negativ korreliert. Daten der Framingham-Studie zeigen, dass eine Abnahme des HDL-Cholesterins um je 5 mg/dl mit einer Zunahme der Infarktinzidenz von je 25% assoziiert ist. Niedrige (<40 mg/dl) HDL-Spiegel sind auch bei Patienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulären Ereignissen verknüpft. Ein niedriger HDL-Spiegel ist neben abdominellem Übergewicht, Hypertonie, Erhöhung der Triglyzeride und grenzwertig erhöhtem Blutglukosespiegel Teil des metabolischen Syndroms. Ursachen für einen niedrigen HDL-Cholesterinwert sind in . Übersicht 1.1 zusammengefasst. Pathophysiologie Der genaue Pathomechanismus niedriger HDL-Cholesterinspiegel für kardiovaskuläre Ereignisse ist unzureichend charakterisiert. Bekannt ist, dass HDL-Cholesterin am reversen Cholesterintransport aus atherosklerotischen Plaques und Makrophagen beteiligt ist. Außerdem verfügt es über antioxidative und antinflammatorische Eigenschaften. Darüber hinaus zeigen Experimente mit transgenen Tieren, dass eine Erhöhung des HDL-Spiegels durch hohe Apo-A-I-Spiegel zu einer Verminderung der Atherosklerose führt. Dies wird z. T. durch eine Verbesserung der endothelialen Funktion durch das HDL-Cholesterin oder Interaktion mit den thrombotischen Mechanismen der Atherosklerose erklärt. > Das Fortschreiten einer pathologischen Glukosetoleranz zum Diabetes mellitus lässt sich durch unterschiedliche Maßnahmen verlangsamen. Gewichtsreduktion und vermehrte körperliche Aktivität reduzieren signifikant die Wahrscheinlichkeit, einen Diabetes mellitus zu entwickeln. So halbierte ein kombinierter Ansatz (7% Gewichtsverlust, 150 min Sport/Woche) die Inzidenz des Diabetes mellitus in einer randomisierten Studie (Knowler et al. 2002). Auch eine medikamentöse Therapie mit Metformin, Orlistat oder Troglitazon vermindert die Inzidenz des Diabetes mellitus bei Patienten mit pathologischer Glukosetoleranz. Eine Reduktion kardialer Ereignisse ist für diese Therapien nicht beschrieben. In kardiovaskulären Hochrisikogruppen verringert die Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten die Inzidenz des Diabetes mellitus. Acarbose vermindert als einzige Substanz nicht nur die Inzidenz des Diabetes mellitus, sondern reduziert signifikant auch die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in dieser Patientengruppe (Chiasson et al. 2003). 1 . Übersicht 1.1. Ursachen eines niedrigen HDLSpiegels F F F F F F F F F F F F Diabetes mellitus Rauchen Hypertriglyzeridämie Übergewicht, körperliche Untätigkeit Medikamente (β-Blocker, Benzodiazepine) Familiäre Hypo-α-Lipoproteinämie Familiärer HDL-Mangel Tangier-Krankheit Verstärkte Cholesterylestertransferproteinaktivität Lipoproteinlipasemangel Verstärkte hepatische Triglyzeridlipaseaktivität Lecithincholesterolacyltransferase(LCAT)-Mangel 14 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kapitel 1 · Kardiovaskuläre Risikofaktoren und deren therapeutische Beeinflussung Therapie Bei der isolierten Erniedrigung des HDL-Cholesterins sollten zunächst Allgemeinmaßnahmen empfohlen werden (Gewichtsnormalisierung, vermehrte körperliche Betätigung). Eine Erhöhung des HDL-Cholesterins von 1 mg/dl wird durch eine Gewichtsreduktion um 3,5 kg oder eine Ausdauerbelastung von ca. 5 km/Woche erreicht. Andere Maßnahmen umfassen Nikotinabstinenz oder moderaten Alkoholkonsum. Ein Alkoholkonsum von 2 Glas Wein pro Tag erhöht das HDL-Cholesterin um ca. 5–10%. Der Einsatz von Medikamenten wird dann notwendig sein, wenn es bei Hochrisikopatienten trotz der Allgemeinmaßnahmen zu keiner Anhebung des HDL-Wertes kommt oder wenn andere begleitende Lipidabnormalitäten vorliegen. Bei Patienten, die begleitend ein erhöhtes LDL-Cholesterin haben, sollten zunächst Maßnahmen zur Verminderung des LDL-Cholesterins durchgeführt werden. Die medikamentöse Therapie wird unter diesen Umständen eine Statintherapie sein, die nicht nur das LDL-Cholesterin senkt, sondern auch das HDLCholesterin um ca. 5–10% anhebt. Daten der LIPID- und CARE-Studien zeigen dagegen, dass eine Zunahme des HDLCholesterin Wertes um 10 mg/dl das kardiovaskuläre Risiko um 29% senkt (Sacks et al. 2002). Gemfibrozil und Nikotinsäure (Vitamin B3, Niacin) sind andere Medikamente, die HDL-Cholesterin erhöhen. Der prognostische Effekt einer Gemfibroziltherapie wurde in der VAHIT-Studie dokumentiert. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Gemfibrozil bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung, (LDL-Cholesterin <140 mg/dl, HDL-Cholesterin <40 mg/dl, Triglyzeride <300 mg/dl) zu einem signifikanten Anstieg des HDL-Cholesterin um ca. 6% führt. Dieser Anstieg war von einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt, kardialer Tod, Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) begleitet. Eine multivariate Analyse der VA-HIT-Daten zeigte, dass die Reduktion kardialer Ereignisse eng korreliert war mit der Höhe der HDL-Werte, die durch eine Gemfibroziltherapie erreicht wurden. Die Reduktion war unabhängig von Änderungen der LDL- oder der Triglyzeridwerte (Robins et al. 2001). Nikotinsäure führt zur stärksten HDL-Cholesterin Erhöhung (ca. 20–30%), und kann bei Patienten mit KHK zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führen (The Coronary Drug Project). Eine Kombinationstherapie von Simvastatin und Niacin kann bei Patienten mit niedrigem HDL und gering erhöhtem LDL zur erheblichen Verbesserungen des Lipidprofils führen (Brown et al. 2001). Auch eine Kombination aus Gemfibrozil und Nikotinsäure führt zu einer deutlichen Anhebung der HDL-Werte um bis zu 45%. Ob durch die Anhebung des HDL tatsächlich auch die Prognose von Patienten ohne bekannte KHK verbessert wird, ist unklar. Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Niedrige HDL-Werte 21 22 23 stellen einen kardiovaskulären Risikofaktor dar (EG III; NCEP 2003). Die Therapie wird sich primär auf die begleitenden Lipidabnormalitäten konzentrieren. Neben Allgemeinmaßnahmen erhöhen eine Statintherapie, eine Therapie mit Gemfibrozil oder Nikotinsäure die HDL-Werte (EG IB; NCEP 2003). 1.3.5 Körperliche Inaktivität Epidemiologie und assoziiertes Risiko Nach Angaben des Bundesgesundheits-Surveys von 1998 (Mensink 1999) sind ca. 50% der deutschen Bevölkerung weniger als 1 h/Woche sportlich aktiv. Nur ca. 15% der Männer und 10% der Frauen belasten sich mehr als 30 min an den meisten Tagen der Woche. Die Anzahl der Inaktiven nimmt mit dem Alter signifikant zu. So betätigen sich nur noch ca. 20% der Männern und Frauen, die älter als 70 Jahre sind, mehr als 1 h/Woche sportlich. Eine Vielzahl internationaler epidemiologischer Untersuchungen hat dokumentiert, dass körperliche Inaktivität mit einer Vielzahl von Erkrankungen assoziiert ist (. Übersicht 1.2). So ist körperliche Inaktivität mit einem doppelt so hohen Risiko kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert, selbst nach Korrektur für traditionelle Risikofaktoren. Pathophysiologie Die Folgen der Inaktivität sind Übergewicht mit seinen assoziierten Risiken, Abnahme extrazellulärer antioxidativer Enzyme, Zunahme der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie und Verminderung des HDL-Cholesterins. Diese Veränderungen unterhalten letztlich eine endotheliale Dysfunktion, die durch das Fehlen von belastungsinduzierten Oszillationen der Blutflussgeschwindigkeit verstärkt wird. Therapie Eine große Anzahl epidemiologischer Untersuchungen zeigen, dass regelmäßige körperliche Aktivität das Risiko für eine Reihe von Erkrankungen signifikant senkt und die Prognose verbessert (Manson et al. 1999; . Übersicht 1.3). Auch für Patienten mit koronarer Herzerkrankung verbessert sich die Gesamtsterblichkeit mit Zunahme der körperlichen Aktivität in der Freizeit (Wannamethee et al. 2000). Dabei wird eine regelmäßige körperliche Aktivität von ca. 30 min an den meisten Tagen der Woche empfohlen. Es ist keine spezielle Belastungsart als überlegen dokumentiert, auch Gartenarbeit oder rasches Spazierengehen wirken protektiv. Insgesamt scheint der zusätzliche Kalorienverbrauch und das Ausmaß der körperlichen Fitness die entscheidenden Faktoren für die Prognoseverbesserung zu sein: ein zusätzlicher Verbrauch von ca. 1000 Kalorien/Woche senkt die Sterblichkeit um ca. 20% (Sesso et al. 2000). . Übersicht 1.2. Durch körperliche Inaktivität begünstigte Erkrankungen F F F F F F F F F Diabetes mellitus Koronare Herzerkrankung Osteoporose Krebserkrankungen (Brustkrebs, Kolonkrebs) Gallensteine Depression Übergewicht Arterielle Hypertonie Plötzlicher Herztod 15 1.3 · Klasse-II-Risikofaktoren . Übersicht 1.3. Günstige Effekte eines regelmäßigen körperlichen Trainings F Verminderung des Risikos eines frühen Herztodes F Verminderung des Risikos, an koronarer Herzerkrankung zu versterben F Verminderung des Risikos, Diabetes mellitus zu entwickeln F Verminderung des Risikos, eine arterielle Hypertonie zu entwickeln F Reduzierung des Blutdruck bei hypertonen Patienten F Reduzierung des Risikos von Brust- und Darmkrebs F Reduzierung von Fibromyalgiebeschwerden, Depression und Ängstlichkeit F Reduzierung der Wahrscheinlichkeit, übergewichtig zu werden F Unterstützung der Gewichtsabnahme F Verminderung der Sturzgefahr bei älteren Menschen Leitlinienorientierte Zusammenfassung. Bewegungsarmut erhöht das Risiko für eine Vielzahl von Erkrankungen (EG III; Blair et al. 2001). Grundsätzlich ist daher eine regelmäßige körperliche Aktivität für Patienten ohne und mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen zu empfehlen (30 min an den meisten Tagen der Woche; EG IB; Thompson et al. 2003). 1 und ihre Folgeerkrankungen Kosten in Höhe von ca. 10 Mrd. Euro. Pathophysiologie Die genauen Ursachen für die Entwicklung eines Übergewichtes oder einer Adipositas sind komplex: soziale Faktoren, Verhaltensfaktoren, kulturelle, physiologische, metabolische und genetische Faktoren spielen eine Rolle. Obwohl die individuelle Lebensführung (wenig Bewegung, zu hohe Kalorienzufuhr) die Kardinalrolle für die Entwicklung der Adipositas spielt, beeinflussen genetische Faktoren die Entwicklung des Übergewichtes. So ist z. B. der BMI von Eltern und Kindern miteinander korreliert. Darüber hinaus finden sich größere Ähnlichkeiten des BMI bei eineiigen als bei zweieiigen Zwillingen. Verschiedene Gene wurden in der Pathogenese der Adipositas identifiziert, zu denen Leptin- und Leptinrezeptorgene gehören. Die Bedeutung anderer Gene für die Adipositasentwicklung werden z. Z. untersucht (Mutationen im β-adrenergen Rezeptorgen, im Peroxisome-Proliferator-ActivatedReceptor(PAR)-γ2-Gen oder im Melanokortin-4-Rezeptorgen). Daneben wurden verschiedene andere Prädiktoren des Übergewichtes identifiziert. Zu diesen Faktoren gehören: eine niedrige metabolische Rate, eine verstärkte Kohlenhydratoxidation, Insulinresistenz, eine niedrige sympathische Aktivität, ein niedriger Sozialstatus oder ein niedriges Bildungsniveau sowie ein Nikotinstopp in der Anamnese. Therapie 1.3.6 Adipositas Epidemiologie und assoziiertes Risiko In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz und Prävalenz des Übergewichtes in allen industrialisierten Ländern signifikant zugenommen. Nach Angaben des Gesundheits-Surveys von 1998 (Bergmann u. Mensink 1999) findet sich in Westdeutschland ein Übergewicht (BMI ≥25–29 kg/m2) bei 52% der Frauen und bei 67% der Männer. Starkes Übergewicht oder Adipositas (BMI 30 kg/m2) findet sich bei ca. 20% der Bevölkerung. Mit steigendem Alter nimmt die Prävalenz des Übergewichtes kontinuierlich zu. Der höchste mittlere BMI wurde in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen gefunden. In dieser Altersgruppe beträgt der mittlere BMI für Männer 28,1 kg/m2 und für Frauen 29,0 kg/m2. Aber auch in jüngeren Altersklassen findet sich eine relevante Prävalenz der Adipositas. So sind ca. 10% der 18–39 Jährigen adipös und weisen einen BMI von 30 kg/m2 auf. Übergewicht und Adipositas erhöhen das Risiko für eine Reihe von Erkrankungen. Zu diesen Erkrankungen gehören: F Hyperinsulinismus F Typ-II-Diabetes, F Bluthochdruck, F Herzinsuffizienz, F Hyperlipoproteinämie, F kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, F Arthrose und degenerativen Erkrankungen. Übergewicht erhöht signifikant das Risiko, an den Folgen verschiedener Erkrankungen zu versterben und verkürzt dadurch die allgemeine Lebenserwartung (Calle et al. 1999; Peeters et al. 2003). In Deutschland verursacht die Adipositas Gewichtsreduktion. Daten epidemiologischer Untersuchungen zeigen, dass Menschen mit niedrigem Gewicht eine niedrigere Krankheitsinzidenz und Sterblichkeit haben. Prospektive Studien haben außerdem gezeigt, dass eine bewusste Gewichtsabnahme eine Vielzahl von Parametern günstig beeinflusst (. Tabelle 1.10). In epidemiologischen Studien wurde auch eine verbesserte Prognose dieser Patienten festgestellt (Gregg et al. 2003). Es fehlen jedoch prospektiv randomisierte Studien, die zeigen, dass eine dauerhafte Gewichtsreduktion adipöser Menschen möglich ist und tatsächlich zu einer Verminderung der Sterblichkeit führt. Ein solcher Zusammenhang ist jedoch plausibel und nahe liegend und bildet die Grundlage für die Empfehlung einer Gewichtsabnahme. Die gewichtsreduzierende Therapie adipöser Patienten ist eine lebenslange Therapie. Ziele der Gewichtsreduktionstherapie sollten sein: F Verhindern weiterer Gewichtszunahme, F Identifikation mit einem realistischen Ziel für die Gewichtsreduktion (die Reduktion soll 5–15% des initialen Gewichtes betragen), F ein Ziel-BMI von ca. 25 kg/m2. In der Regel müssen kombinierte Therapieansätze zum Einsatz kommen. Diese Ansätze umfassen eine Reduktion der täglichen Kalorienzufuhr und eine Zunahme der körperlichen Bewegung (zusätzlicher Verbrauch von ca. 2500 kcal/Woche) und werden mit verhaltenstherapeutischen Maßnahmen verknüpft. Welche der vielfältig angebotenen Diäten und Diätkonzepte letztlich die optimale Gewichtsreduktion erbringen, lässt sich primär nicht abschätzen. Ein pragmatischer Ansatz scheint hier gerechtfertigt zu sein: Die beste Diät ist diejenige,
