Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse

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Diabetes mellitus
und
kardiovaskuläre
Ereignisse
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
26. Januar 2005
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Inhaltsverzeichnis
Einleitung...................................................................................................................... 4
1. Fakten ........................................................................................................................ 5
2. Die Makroangiopathie..................................................................................... 9
2.1. Nichtenzymatische Glykosilierung......................................................................... 10
2.2. Aktivierung der Proteinkinase C (PKC)................................................................. 10
2.3. Oxidativer Stress..................................................................................................... 10
2.4. Adhäsionsmoleküle ................................................................................................ 10
3. Insulinresistenz .................................................................................................. 11
4. Die Diabetische Neuropathie ..................................................................... 12
4.1. Periphere Polyneuropathie...................................................................................... 13
4.2. Autonome Polyneuropathie .................................................................................... 14
4.3. Kardiovaskuläre autonome diabetische Neuropathie (KADN) .............................. 15
4.3.1. Nächtliche Blutdruckerhöhung........................................................................ 18
4.3.2. Belastungsintoleranz und linksventrikuläre Dysfunktion................................ 18
4.3.3. Stumme Myokardischämie .............................................................................. 19
4.3.4. Diagnostische Aspekte .................................................................................... 19
4.3.5. Kausale Therapie ............................................................................................. 20
4.3.6. Symptomatische Therapie ............................................................................... 21
5. Die Diabetische Kardiomyopathie ......................................................... 22
5.1. Diagnose ................................................................................................................. 23
5.2. Therapie der diabetischen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz ....................... 23
6. Ischämische Herzkrankheiten.................................................................. 24
6.1. Endotheliale Dysfunktion ....................................................................................... 24
6.2. Koronare Herzkrankheit und diabetestypische Besonderheiten ............................. 24
6.3. Epidemiologie des Myokardinfarktes..................................................................... 26
7. Studien .................................................................................................................... 27
7.1. Cards-Studie (2003)................................................................................................ 27
7.2. CARE-Studie (1996) .............................................................................................. 29
7.3. 4S-Studie (1994)..................................................................................................... 29
7.4. HPS Studie (2002) .................................................................................................. 29
7.5. Dresden-Studie ....................................................................................................... 30
7.6. UKPDS – Studie (1998) (Beginn 1977) ................................................................ 30
7.7. PROCAM-STUDIE (Beginn 1978)....................................................................... 31
7.8. Die Framingham Studie (Beginn 1948).................................................................. 31
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.9. Kumamoto Studie (1995) ....................................................................................... 32
7.10. DIGAMI Studie (1999) ........................................................................................ 32
7.11. Die STOP-NIDDM-Studie ................................................................................... 32
7.12. Die Monica-Studie (Beginn 1984) ....................................................................... 34
7.13. Kohorten-Studie.................................................................................................... 34
7.14. US-amerikanische Studie ..................................................................................... 34
7.15. Der stumme Herzinfarkt ....................................................................................... 35
7.16. Die Botnia-Studie ................................................................................................. 35
7.17. Fortlaufende Forschungen .................................................................................... 35
8. Zusammenfassung ........................................................................................... 36
9. Literaturhinweise: ........................................................................................... 38
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Einleitung
Der Diabetes mellitus erweist sich immer mehr als eines der gravierendsten
Gesundheitsprobleme unserer Zeit. Die Prävalenz des Diabetes mellitus hat epidemische
Ausmaße angenommen und steigt weiter an. Die Erkrankung wirft erhebliche klinische
und sozialmedizinische Probleme auf. Vor allem kann der Diabetes das Leben jedes
einzelnen betroffenen Menschen in gravierender Weise beeinflussen.
Obwohl bei der möglichen Diabetesversorgung große Erfolge zu verzeichnen sind, ergibt
sich für die eingehende Analyse der Ist-Situation eine große Variationsbreite der
Versorgungsqualität der von Diabetes mellitus Betroffenen. Um die Versorgung und
Behandlung von Diabetikern sowie die Prävention von Folgeschäden zu verbessern,
haben die Deutsche und die Amerikanische Diabetes Gesellschaft evidenzbasierte
Leitlinien erarbeitet.
Das Erkennen von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Diabetes mellitus ist
häufig wegen der verminderten Schmerzempfindung bei Dysfunktion des autonomen
Nervensystem
erschwert.
Hierdurch
fehlt
oftmals
der
charakteristische
Vernichtungsschmerz beim akuten Myokardinfarkt. Die weniger spezifischen InfarktSymptome wie Luftnot, Übelkeit, Erbrechen, unklare Müdigkeit oder Schweißausbrüche
werden häufig nicht mit der Möglichkeit eines Herzinfarktes in Zusammenhang gebracht.
Die genannten Faktoren führen zu einer gefährlichen Verzögerung des Therapiebeginns.
Die Krankenhausmortalität des Infarkt-Patienten mit Diabetes ist entsprechend doppelt so
hoch wie die des Infarkt-Patienten ohne Diabetes.
So ist besonders ein frühzeitiges Erkennen des Notfallgeschehens, sowie eine frühzeitig
einsetzende Therapie für die Überlebenschance und evtl. zurückbleibende Schäden des
Patienten von entscheidender Bedeutung.
Da präklinische Symptome oft übersehen oder fehlgedeutet werden, bedarf es einer
genauen rettungsdienstlichen Diagnostik bei Notfallereignissen von Diabetikern. Hierbei
muss das Gesamtbild des Diabetes mellitus Patienten mit all seinen Folgeerkrankungen
betrachtet werden.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen und Möglichkeiten der
klinischen Manifestation von kardiovaskulären Veränderungen bis hin zu
kardiovaskulären Notfallereignissen.
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
1. Fakten
Zum Zeitpunkt der Diagnose
„Typ-2-Diabetes“ weist
jeder zweite Betroffene
Zeichen einer
Herz-Kreislauf-Erkrankung auf!
1995 waren etwa 118 Millionen Menschen weltweit von Diabetes mellitus betroffen. Für
das Jahr 2010 werden rund 221 Millionen Patienten erwartet. Besonders bedenklich ist
die Tatsache, dass sich insbesondere die Häufigkeit des Typ-2-Diabetes innerhalb dieses
Zeitraums von 115 Millionen (1995) auf etwa 215 Millionen (2010) nahezu verdoppeln
wird und dieser doch eine seit Jahren ständig zunehmende Mortalität aufweist. Allerdings
stellt der diagnostizierte Diabetes Typ 2 nur die Spitze eines Eisberges dar. USamerikanische Schätzungen zufolge liegt der Anteil der bisher nicht diagnostizierten Fälle
in der Bevölkerungsschicht zwischen dem 20.-74. Lebensjahr nochmals mindestens
genauso hoch.
Berücksichtigt man die Vorstufe des Typ-2-Diabetes, auch die so genannte gestörte
Glukosetoleranz ("impaired glucose tolerance", IGT), so muss man noch von einer viel
höheren Dunkelziffer ausgehen:
mehr als 10% aller Menschen weltweit.
Gestörte Glukosetoleranz erhöht kardiovaskuläres Risiko
Weithin anerkannt ist, dass ein manifester Typ-2-Diabetes mit einer erhöhten Rate
kardiovaskulärer Folgeerkrankungen assoziiert ist. Weniger bekannt hingegen ist die
Tatsache, dass bereits die gestörte Glukosetoleranz zu einer rapiden Prognoseverschlechterung führt. Angesichts des ständig steigenden Durchschnittsalters und der
vermehrt verbreiteten Übergewichtigkeit der Bevölkerung ist ein Ende dieser
Entwicklung nicht abzusehen. Bereits im Stadium der gestörten Glukosetoleranz
entstehen makrovaskuläre Schäden. Dagegen treten mikrovaskuläre Gefäßalterationen
erst nach der Diagnose des Typ-2-Diabetes auf. Die Prävention des Typ-2-Diabetes ist
eine der wichtigsten Maßnahmen, um Endorganschäden zu vermeiden. Denn unter
Anderem stellt der Diabetes in den Industrienationen die häufigste Ursache von Blindheit
dar. (32)
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigsten Folgeschäden bei Diabetikern und
erklären die hohe Morbidität und Mortalität dieser Patienten. Typ 2 Diabetes erhöht das
kardiovaskuläre Risiko um einen Faktor von zwei bis vier. In den Industrieländern ist der
Diabetes mellitus die vierthäufigste Todesursache, wobei kardiovaskuläre Erkrankungen
bei Diabetikern für 75 Prozent der Gesamtmortalität verantwortlich sind.
Die koronare Herzkrankheit (KHK) liegt mit großem Abstand an erster Stelle der
Todesursachen.
Aufgrund
von
Herzkrankheiten
beträgt
die
jährliche
Durchschnittsmortalität bei Personen mit Typ 2 Diabetes 5,4 Prozent und ist doppelt so
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
hoch wie bei altersgleichen Nichtdiabetikern. Die Lebenserwartung für Typ 2 Diabetiker
ist deshalb im Schnitt um 5 bis 10 Jahre vermindert. Die Inzidenz von KHK ist bereits im
Stadium des Prädiabetes (gestörte Glukosetoleranz, metabolisches Syndrom) erhöht.
Dabei besteht unabhängig von anderen Risikofaktoren eine Dosis-Wirkung-Beziehung
von Glukoseintoleranz und der KHK bei über 20jähriger Beobachtung.
Nach den Daten der Augsburger MONICA-Studie ist die Inzidenz des Myokardinfarktes
bei Männern mit Diabetes mellitus 3,7fach und bei diabetischen Frauen 5,9fach erhöht im
Vergleich zu Nichtdiabetikern. Das Risiko für eine koronare Herzerkrankung nimmt
sowohl bei Patienten mit Typ-1 als auch mit Typ-2 Diabetes mit der Länge der
Diabetesdauer zu.
Aufgrund der Daten einer finnischen prospektiven Studie wurde angenommen, dass bei
Diabetikern ohne erkennbare Herz-Kreislauf-Krankheiten das kardiovaskuläre Risiko
ebenso hoch ist wie bei Nichtdiabetikern nach einem Herzinfarkt (mehr als 20 schwere
Herz-Kreislauf-Komplikationen / 10 Jahre).
In den amerikanischen Leitlinien wurde der Diabetes mellitus deshalb als ein HochrisikoÄquivalent eingestuft und Interventionsstrategien wie nach durchgemachtem Infarkt
empfohlen. (39)
Seit der Framingham-Studie ist bekannt, dass Menschen mit Typ-2 Diabetes ein 2bis 5fach erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankung haben. (1)
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Todesursache bei bis zu 75% der
Patienten mit Typ-2 Diabetes. (5)
In der Erwachsenenbevölkerung im Alter von 40 bis 74 Jahren sind (in den USA)
bis zu 12% der Personen vom Typ-2 Diabetes mellitus betroffen.
Die Erkrankung Diabetes mellitus stellt einen unabhängigen Risikofaktor für
Herzkreislauferkrankungen dar. Menschen mit Diabetes und anderen
Risikofaktoren haben höhere Sterbe- und Behinderungsraten aufgrund von
Herzkreislauferkrankungen als Menschen, die die gleichen Risikofaktoren
aufweisen, aber nicht an Diabetes leiden. (2)
Jeder Zweite stirbt vorzeitig durch Herztod (80% aller Herzinfarkt-Patienten
haben Diabetes oder IGT als metabolischen Hintergrund).
Die Schlaganfallrate ist verdoppelt.
Zwei von drei Amputierten sind Diabetiker.
Zirka 40% aller Dialysezugänge sind Diabetiker.
Etwa 30% aller neu Erblindeten sind Diabetiker.
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Die direkten Krankheitskosten betragen allein in Deutschland jährlich zirka
20 Milliarden Euro. (17)
Zunahme der KHK bei Frauen schon vor der Menopause. (16)
Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod in Abhängigkeit von
Infarkt-Vorgeschichte und Diabetes-Status. (6)
Diabetes (+) Diabetes (-)
Risiko für Herzinfarkt
ohne bisherigen Infarkt
nach Herzinfarkt
3,2%
7,8%
0,5%
3,0%
Risiko für kardiovaskulären Tod
ohne bisherigen Infarkt
nach Herzinfarkt
2,5%
7,3%
0,3%
2,6%
Quelle der Tabelle: Prof. Dr. H. Gohlke, Bad Krozingen.
Wissenschaftliche Evidenz legt nahe, dass eine Kontrolle der Blutzuckerwerte das Risiko
makrovaskulärer Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall verringern kann und
dass Insulin als Therapie zur Senkung der Glukosewerte in besonderem Maße zu einer
Verringerung des kardiovaskulären Risikos beiträgt. (3)
Die Einschätzung des Diabetes als Risikofaktor oder Vorläufer einer koronaren
Herzerkrankung hat sich in den letzten Jahren stark verändert. Hierzu hat insbesondere
eine prospektive, bevölkerungsweite Untersuchung in Finnland beigetragen, die das
Auftreten von koronaren Ereignissen bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus
analysierte. Die Teilnehmer waren bei dem zentralen Gesundheitssystem als Patienten
registriert, die orale Antidiabetika einnahmen. Die Nachbeobachtung von 1.059 Patienten,
denen 1.373 Personen ohne Diabetes mit vergleichbarem Alter gegenübergestellt wurden,
lief über sieben Jahre. Bezogen auf die Endpunkte tödlicher/nicht tödlicher Herzinfarkt,
tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfall und kardiovaskuläre Todesrate ergab sich, dass
Patienten mit Diabetes, aber ohne bisher abgelaufenen Infarkt, eine vergleichbare
Ereignisrate hatten wie Koronarpatienten nach Herzinfarkt. (6)
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Die Bemühung um die Risikofaktoreneinstellung sollte deshalb bei beiden Gruppen
vergleichbar intensiv sein. Dies ist auch in die neuen Empfehlungen der Deutschen
Gesellschaft für Kardiologie eingegangen, wo dargelegt wird, dass bei Diabetes-Patienten
die Risikofaktoreneinstellung vergleichbar intensiv sein muss wie bei Patienten mit KHK.
(7)
Typischer Veränderungen an Herz und Gefäßen bei Diabetes Mellitus
Erkrankung großer Gefäße (Makroangiopathie)
Erkrankung kleiner Gefäße (Mikroangiopathie)
Herzmuskelerkrankung (diabetische Kardiomyopathie)
Kardiale autonome diabetische Neuropathie (KADN)
Diese Veränderungen bilden die Grundlage für das besondere kardiovaskuläre
Risikoprofil des Diabetikers:
Frühzeitige und beschleunigt verlaufende Arteriosklerose
Erhöhtes Herzinfarktrisiko mit ungünstiger Prognose
Häufiger stumme Herzinfarkte
Risiko für Herzinsuffizienz erhöht. (16)
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2. Die Makroangiopathie
Erkrankung der mittelgroßen und großen Arterien. Arteriosklerose bei Diabetes
mellitus. (25)
Diabetestypische Besonderheiten der Makroangiopathie
Die Makroangiopathie tritt bei Diabetikern früher als bei Nicht-Diabetikern auf, zeigt eine
rasche Progredienz und erreicht oft ein außergewöhnlich großes Ausmaß. Auffällig ist das
diffuse Verteilungsmuster der arteriosklerotischen Plaques mit bevorzugtem Befall der
distalen Koronargefäße und des Hauptstammes.
Die wesentlichen Krankheitsbilder der diabetischen Makroangiopathie sind:
KHK (koronare ischämische Herzkrankheit) und Herzinfarkt
pAVK (periphere artierielle Verschlusskrankheit) und diabetische Gangrän
Zerebrovaskuläre Sklerose und zerebrale Insulte (16)
Beim Diabetes mellitus ist das Risiko für die Entwicklung einer Makroangiopathie
erhöht. Der relative Schutz bei Frauen im gebärfähigen Alter gegenüber Männern
bezüglich des Auftretens einer KHK ist bei Diabetikerinnen aufgehoben.
Das makrovaskuläre Risiko steigt mit der Höhe der Blutzucker- bzw. HbA1cKonzentrationen an. Bei Typ-2-Diabetikern wurde wiederholt ein Zusammenhang
zwischen Blutglukosewerten und dem Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall, HerzKreislauf-Mortalität und Gesamtsterblichkeit nachgewiesen. Für den Typ 1-Diabetes gilt
insbesondere die Nephropathie bzw. die Albuminurie als Prädiktor einer vorzeitigen
Arteriosklerose.
Dahinter verbirgt sich eine hyperglykämiebedingte endotheliale Schrankenstörung, die
den Arterioskleroseprozess fördert und die vermutlich nicht nur in der Niere, sondern
generalisiert vorliegt.
So zeigte sich in einer großen, finnischen Langzeit-Studie das Risiko für KHK und
Schlaganfall bei Typ-1-Diabetikern mit Nephropathie 10fach höher als bei
nierengesunden Typ-1-Diabetikern.
Hyperglykämie führt zu einer Reihe von Veränderungen an Gefäßwänden,
Serum- und Gewebeproteinen
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
2.1. Nichtenzymatische Glykosilierung
Über die nichtenzymatische Glykosilierung werden zirkulierende Proteine, Matrix-,
Strukturproteine und Lipoproteine in ihrer Funktion verändert. Die glykosilierten Proteine
unterliegen im Gewebe zum Teil weiteren chemischen Umwandlungsprozessen, die zur
Entstehung von AGEs (Advanced Glycosylation Endproducts) führen. AGEs verursachen
über Kollagenquervernetzungen, Makrophagenaktivierung und kovalente Bindung von
Lipoproteinen eine Dysfunktion der Gewebe. Oxidativer Stress begünstigt die Entstehung
von AGEs.
2.2. Aktivierung der Proteinkinase C (PKC)
Hyperglykämie führt über die Erhöhung der Diazylglyzerol-Spiegel (DAG) zur
Aktivierung der Proteinkinase C. Proteinkinase C spielt eine zentrale Rolle bei der
Entstehung diabetischer Mikro- und Makroangiopathien. Eine Vielzahl unerwünschter
Auswirkungen, die kardiovaskuläre Komplikationen fördern, werden durch die
Proteinkinase C vermittelt. Hierzu gehören u.a. Effekte auf die Endothelfunktion, die
Kontraktilität der glatten Gefäßmuskulatur, das Wachstum der Gefäßmuskulatur, die
Gefäßdurchlässigkeit und die Angiogenese.
2.3. Oxidativer Stress
Der oxidative Stress wird u. a. durch Lipidperoxide von Plasmalipoproteinen vermittelt.
Oxidative Lipoproteine (z. B. LDL) akkumulieren in der Gefäßwand und fördern dort
arteriosklerotische Prozesse. Über intrazellulären oxidativen Stress entstehen darüber
hinaus reaktive Stoffwechselprodukte, die mit intrazellulären Proteinen interagieren.
2.4. Adhäsionsmoleküle
Sowohl beim Typ1- als auch beim Typ 2-Diabetes finden sich im Blut vermehrt
Zelladhäsionsmoleküle (z.b. ICAM-1, VCAM). Adhäsionsmoleküle spielen eine
Schlüsselrolle bei der Initiierung von Arterioskleroseprozessen.
Bereits bei Vorliegen einer pathologischen Glukosetoleranz ist das Herz-Kreislauf-Risiko
erhöht. Mögliche Ursachen hierfür sind:
Eine gemeinsame Pathogenese bzw. gemeinsame Risikofaktoren bei Diabetes
mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eine Insulinresistenz, die häufig bei Typ-2-Diabetikern und bei Patienten mit
gestörter Glukosetoleranz gefunden wird.
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(30)
3. Insulinresistenz
Insulinresistenz bedeutet das verminderte Ansprechen der insulinabhängigen Zielgewebe
auf endogenes oder exogen zugeführtes Insulin. Auf molekularer Ebene finden sich
Störungen bei der intrazellulären Übertragung des Insulinsignals. Insulinresistenz ist in
der Regel mit weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wie Übergewicht,
Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen und erhöhter Gerinnungsbereitschaft
assoziiert. (16)
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4. Die Diabetische Neuropathie
Nervenleiden – nichtentzündliche Nervenerkrankung - metabolisch (28)
Die diabetische Neuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der
peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt. Sie kann
das somatische und / oder autonome Nervensystem betreffen.
Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung, diabetischer
Retinopathie und Nephropathie sowie Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie,
Hyperlipidämien, Alkohol und Nikotin.
Aufgrund klinischer Kriterien können unterschiedliche Verlaufsformen
unterschieden werden:
Subklinische Neuropathie (keine Symptome und klinischen Befunde, aber
pathologische quantitative neurophysiologische Tests),
chronischschmerzhafte Neuropathie (häufig)
akut-schmerzhafte Neuropathie (eher selten)
schmerzlose Neuropathie (häufig)
diabetische Amyotrophie (selten)
als Langzeitkomplikation das diabetische Fußsyndrom (19)
Mehr als die Hälfte aller Diabetiker entwickeln eine Nervenschädigung
(Polyneuropathie), wenn sie länger als zehn Jahre an Diabetes erkrankt sind. Sie
beeinträchtigt die Wahrnehmung von Reizen und die Funktion von Organen. Die
wesentliche Ursache ist ein schlecht eingestellter Diabetes mit langfristig erhöhten
Blutzuckerwerten.
Die Schädigung der Nerven setzt nicht erst ein, wenn die ersten Beschwerden bei den
Patienten auftreten. Sie beginnt viel früher und verläuft so schleichend, dass die
Diabetiker selbst lange nichts bemerken. Das Risiko einer Polyneuropathie lässt sich
durch einen gut eingestellten Stoffwechsel verringern.
Besonders gefährlich ist es, wenn die Nerven des Herzens geschädigt werden. Die
Gefahr des plötzlichen Herztodes ist bei diesen Patienten um das Vierfache erhöht,
da Herzinfarkte oft ohne Schmerzen ablaufen.
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Bei rund 15 Prozent der Patienten findet sich eine Schädigung der Herznerven
bereits dann, wenn der Diabetes zum ersten Mal festgestellt wird.
Die Ursachen für die Nervenschädigung sind bislang nicht vollständig geklärt. Eindeutig
ist aber, dass ein schlecht eingestellter Diabetes mit hohen Blutzuckerwerten die
Nervenschädigung begünstigt. Wissenschaftler vermuten, dass Zuckereiweißverbindungen, die bei zu hohen Blutzuckerwerten entstehen, die Nervenzellfunktionen
zunächst stören und dann zum unwiederbringlichen Verlust der Funktion führen.
Möglicherweise sind auch Schädigungen der Blutgefäße, die Nerven versorgen, für die
diabetische Polyneuropathie mit verantwortlich.
Aufgrund der Nervenschädigung werden Reize aus der Umwelt nicht mehr richtig an das
Rückenmark,
Gehirn
und
das
autonome
Nervensystem
weitergeleitet.
Unter dem Begriff der diabetischen Neuropathie summiert man viele unterschiedliche
Störungen, die jeden einzelnen Nerv des Körpers betreffen können.
Es gibt zwei Hauptformen:
Die periphere Polyneuropathie betrifft das durch den Willen beeinflussbare
Nervensystem, beispielsweise die Nerven, die für die Muskelbewegung verantwortlich
sind.
Die autonome Polyneuropathie zieht das unwillkürliche, nicht dem eigenen Willen
gehorchende Nervensystem (Sympathikus und Parasympathikus) in Mitleidenschaft. Es
reguliert beispielsweise das wechselnde Tempo des Herzschlags oder die MagenDarmbewegungen bei der Verdauung.
4.1. Periphere Polyneuropathie
Bei der peripheren Neuropathie treten die Beschwerden zunächst an den Füßen und
Beinen, später manchmal auch an den Händen und Armen auf. Die Patienten klagen über
brennende und stechende Schmerzen, die vor allem in Ruhe oder nachts auftreten sowie
über Kribbeln und Taubheitsgefühl. Druck, Berührung, Schmerzen und Temperatur
empfinden sie nur noch schwach und schließlich überhaupt nicht mehr. Durch das
fehlende Schmerzempfinden kann unter Umständen ein diabetisches Fußsyndrom
entstehen.
Bei etwa 90 Prozent der Diabetiker betrifft die Nervenschädigung beide Körperseiten
(distale symmetrische Neuropathie). Die Nerven der kleinen Muskeln des Fußes
(Binnenmuskulatur) sind frühzeitig und häufig betroffen. Die Muskelkraft in den Armen
und Beinen kann nachlassen.
Es kann sogar zu Fehlstellung der Gliedmaßen, insbesondere des Fußgewölbes, kommen.
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4.2. Autonome Polyneuropathie
Bis zu 50 Prozent der Diabetiker leiden nach 20-jähriger Krankheit an einer autonomen
Polyneuropathie. Die Beschwerden sind davon abhängig, welche Organe des Körpers
betroffen sind:
Die Nervenfunktionen, die die Herzschlagfolge und den Blutkreislauf regulieren,
sind häufig beeinträchtigt. Der Herzruhepuls kann erhöht sein oder der Herzpuls
steigt unter Belastung nur unzureichend an. Außerdem besteht die Gefahr eines
schmerzlosen Herzinfarktes.
Beim Aufstehen kann der Blutdruck nicht mehr aufrechterhalten werden und dem
Patienten wird schwindelig.
Ist das Hormonsystem betroffen, bemerken die Diabetiker nicht, wenn der
Blutzuckerspiegel zu niedrig ist (Hypoglykämie). Oft fehlen die typischen
Symptome wie Schweißausbruch oder innere Unruhe.
Ist der Magen-Darm-Trakt befallen, leiden die Patienten unter Schluckstörungen,
Völlegefühl oder wechselweise Durchfall und Verstopfung. Die Beeinträchtigung
der Magenentleerung ist ein Problem, das oft spät erkannt und zu wenig bedacht
wird. Entleert der Magen die aufgenommene Nahrung nur mit stundenlanger
Verspätung, können unter einer Insulintherapie Unterzuckerungen trotz
Nahrungsaufnahme eintreten. Das gespritzte Insulin gelangt schneller in die
Blutbahn als die Kohlenhydrate aus der Nahrung.
Werden die Harn- und Geschlechtswege in Mitleidenschaft gezogen, haben die
Diabetiker beispielsweise kein Gefühl mehr, wie stark die Harnblase gefüllt ist.
Die Folge ist unkontrolliertes Wasserlassen. Bei Männern können
Potenzstörungen auftreten. (20)
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4.3. Kardiovaskuläre autonome diabetische Neuropathie (KADN)
Ungeachtet vieler therapeutischer Fortschritte ist die Lebenserwartung der Diabetiker
immer noch deutlich stärker eingeschränkt, als dies aufgrund der bekannten
Risikofaktoren zu erwarten ist. Als einer der dafür verantwortlichen Gründe ist erst in
letzter Zeit die kardiovaskuläre autonome diabetische Neuropathie erkannt worden.
Inzwischen stehen validierte Tests zur Verfügung, die eine sichere Früherkennung dieser
Komplikation mit vertretbarem Aufwand erlauben und damit die Chance für eine
wirksame vorbeugende Therapie eröffnen. Auch bei bereits vorliegender kardiovaskulärer
autonomer Neuropathie stehen heute rationale Therapiekonzepte zur Verfügung. (21)
Diabetes-Patienten entwickeln häufig bereits früh eine kardiovaskuläre autonome
diabetische Neuropathie (KADN). Die Diagnose einer KADN ist mit einem erhöhten
Mortalitätsrisiko verbunden. Vermutlich erhöht die KADN das Risiko für eine koronare
Herzerkrankung bzw. einen Herzinfarkt. Die Defekte der autonomen Nervenfunktion
können zu Herzfrequenzsteigerungen und Arrhythmien (Vagusläsion) sowie im weiteren
Verlauf auch zu einer orthostatischen Hypotonie (sympathische Läsion) führen. Letztere
verursacht fast immer ein subjektives Krankheitsgefühl. Daneben ist die
Schmerzwahrnehmung deutlich eingeschränkt, wodurch vermehrt stumme Ischämien und
asymptomatische Myokardinfarkte auftreten. Einen diagnostischen Anhalt für das
Vorliegen einer KADN bietet die herabgesetzte respiratorische Herzfrequenzvariabilität.
(16)
Die autonome diabetische Neuropathie (ADN) wird erst seit 1945 als klinische Entität
aufgefasst. Ihr Einfluss auf die Morbidität und Mortalität des Diabetikers wird erst in
letzter Zeit zunehmend erkannt. Man unterscheidet zwischen der subklinischen ADN, die
nur durch Tests diagnostiziert wird, und der klinischen ADN, die mit Symptomen oder
klinischen Zeichen einhergeht. Prinzipiell kann jedes autonom innervierte Organ von
einer Funktionsstörung des peripheren autonomen Nervensystems betroffen sein. Die
kardiovaskulären Störungen spielen eine besonders wichtige Rolle, da sie relativ häufig
zu diagnostizieren und prognostisch bedeutsam sind. Die Prävalenz der mit Hilfe von
autonomen Funktionstests nachgewiesenen kardiovaskulären autonomen diabetischen
Neuropathie (KADN) beträgt etwa 25 Prozent bei Typ-I- und etwa 35 Prozent bei TypII-Diabetikern. Es besteht eine deutliche Beziehung zum Ausmaß der symmetrischen
distalen Neuropathie, bei der in mehr als der Hälfte der Fälle mit einer KADN zu rechnen
ist. Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Typ-I-Diabetes liegt bei 9,2 Prozent
der Patienten eine grenzwertige und bei 7,7 Prozent eine gesicherte KADN vor, deren
weiterer Verlauf von der Güte der langfristigen Stoffwechseleinstellung abhängt.
Die KADN kann somit
nicht
als Spätkomplikation des Diabetes aufgefasst werden.
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Vielmehr muss davon ausgegangen werden, dass ihre subklinischen Stadien bereits
frühzeitig im Verlauf des Diabetes vorliegen können. Dies unterstreicht die
Notwendigkeit einer Frühdiagnostik mit dem Ziel einer Prävention dieser potentiell
lebensbedrohlichen Komplikation. In mehreren prospektiven Studien wurde über die etwa
fünffach erhöhte Mortalität der Patienten mit KADN gegenüber Diabetikern ohne KADN
innerhalb von fünf bis zehn Jahren hingewiesen.
Es werden zwei mutmaßliche Mechanismen der erhöhten Mortalität bei KADN diskutiert.
Zum einen besteht möglicherweise eine Prädisposition für maligne ventrikuläre
Arrhythmien in Zusammenhang mit der bei KADN nachweisbaren Verlängerung der QTDauer in Analogie zur QT-Verlängerung beim "idiopathischen langen QT-Syndrom".
Dieses ist durch eine erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztodes infolge
Kammerflimmerns charakterisiert.
Interessanterweise konnte kürzlich eine Assoziation zwischen QT Verlängerung und
plötzlichem Tod auch bei Patienten mit alkoholtoxischen Lebererkrankungen
nachgewiesen werden.
Die zweite Hypothese geht davon aus, dass nicht die abnormen kardiovaskulären Reflexe,
sondern eine zentrale Fehlregulation der Atmung mit resultierendem respiratorischen
Arrest zu der ungünstigen Prognose beiträgt. Diese Sicht wird durch Studien unterstützt,
die über ein gehäuftes Vorkommen der Schlafapnoe sowie einen herabgesetzten
Atemantrieb gegenüber zunehmender Hyperkapnie beziehungsweise Hypoxämie bei
Patienten mit KADN berichten. (21)
Die KADN gilt als Leiterkrankung der ADN und erlaubt eine Frühdiagnose vor
Manifestation klinischer Symptome am kardiovaskulären System und anderen
Organsystemen. Die Bedeutung dieses Sachverhaltes wird dadurch unterstrichen, dass
eine Myokardischämie bei 6,4 Prozent der jüngeren und 26,3 Prozent der über 65jährigen Diabetiker asymtomatisch (stumm) verläuft.
Eine Indikation zur Diagnostik einer möglichen KADN besteht bei einem oder mehreren
der nachfolgend aufgelisteten Symptome und Erkrankungen:
Orthostatische Hypotonie
Unklare Schwindelzustände und Synkopen
Unklare Tachykardien
Präoperative Risikoeinschätzung
Sensomotorische Neuropathie
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Frühestes Zeichen der KADN
ist eine Verminderung
der Herzfrequenzvariabilität (=HRV für heart rate variability)
bzw. der respiratorischen Sinusarrhythmie.
In einer Metaanalyse zeigte sich ein 2,3 fach erhöhtes Risiko für eine KADN bei
Diabetikern mit einer Verlängerung der QTc-Dauer (um die Herzschlagrate korrigierte
QT-Dauer). (18)
Die Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) beziehungsweise der respiratorischen
Sinusarrhythmie kann im Verlauf zu einer nahezu kompletten Herzfrequenzstarre führen.
Fortgeschrittene Stadien sind durch Ruhetachykardie (Vagusläsion) und orthostatische
Hypotonie (Sympathikusläsion) gekennzeichnet.
Im Rahmen der orthostatischen Hypotonie kommt es zu lageabhängigen systolischen
Blutdruckabfällen von 30 mmHg und mehr, vereinzelt bis zu 90 mmHg. Typische
Symptome umfassen Schwindel, Benommenheit, Schwächegefühl und manchmal
Synkopen, wobei sich Hinweise auf eine Störung der cerebralen Autoregulation der
Durchblutung ergeben haben. Eine häufig auftretende orthostatische Symptomatik wird
bei gezieltem Befragen von zirka 10 Prozent der Diabetiker angegeben. Selten tritt eine
postprandiale Hypotonie auf. Diese Symptome dürfen nicht als Nebenwirkungen von
Pharmaka verkannt oder als Ausdruck einer Hypoglykämie fehlgedeutet werden. Manche
Patienten können dadurch arbeitsunfähig oder sogar bettlägerig werden. Die
orthostatische Hypotonie wird auf eine Schädigung der sympathischen Neurone mit
konsekutiver Reduktion der Konzentration von Noradrenalin im Liegen mit inadäquatem
Anstieg nach dem Aufstehen zurückgeführt (hypoadrenerge Form). Gleichzeitig kann
eine Denervierungshypersensitivität gegenüber Katecholaminen vorliegen.
Bei manchen Patienten ist der Noradrenalinspiegel im Liegen und nach dem Aufstehen
jedoch erhöht (hyperadrenerge Form). In diesen Fällen kommen als pathophysiologische
Mechanismen eine reduzierte Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber endogenem
Noradrenalin und intravasale Volumenänderungen in Betracht. (21)
Die wesentlichen klinischen Befunde der KADN sind:
Reduzierte HRV (heart rate variability)
Ruhetachykardie
Gestörte circadiane Rhythmik von Herzfrequenz und Blutdruck
Stummer Myokardinfarkt und Myokardischämie
Orthostatische Hypotonie
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
17
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Denervierungshypersensitivität
Belastungsintoleranz
Assoziation mit linksventrikulärer Dysfunktion
Perioperative Instabilität
Abnorme Regulation kreislaufwirksamer Hormone
Verlängerung der QTc-Dauer (18)
4.3.1. Nächtliche Blutdruckerhöhung
Mit Hilfe der kontinuierlichen Registrierung der HRV und des Blutdrucks über 24
Stunden wurde bei Diabetikern mit KADN eine Umkehr der normalen zirkadianen
Rhythmik mit relativer Prädominanz der nächtlichen sympathischen Aktivität in
Verbindung mit erhöhtem nächtlichen Blutdruck nachgewiesen, die das zirkadiane
Muster von akuten kardiovaskulären Ereignissen modifizieren und dadurch zu der
beschriebenen erhöhten Inzidenz dieser Ereignisse während der Nacht beitragen könnte.
Die Umkehr des zirkadianen Blutdruckrhythmus korreliert sowohl mit orthostatischer
Hypotonie infolge einer KADN als auch mit der diabetischen Nephropathie.
4.3.2. Belastungsintoleranz und linksventrikuläre Dysfunktion
Weiterhin lässt sich bei Diabetikern mit KADN ohne Hinweis auf koronare Herzkrankheit
im Vergleich zu denen ohne KADN eine herabgesetzte Belastungstoleranz mit
eingeschränktem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks unter Belastung
nachweisen. Darüber hinaus kann die linksventrikuläre Auswurffraktion in Ruhe und
unter Belastung vermindert sein. Eine Störung der linksventrikulären diastolischen
Füllung in Abhängigkeit vom Schweregrad der KADN wurde ebenfalls beschrieben.
Die reduzierte Belastungstoleranz ist bei der Planung und Durchführung von körperlichen
Trainingsprogrammen zu berücksichtigen. Bei Diabetikern mit KADN treten gehäuft
Narkosezwischenfälle in Form hypotoner und bradykarder Phasen auf. Die erhöhte
Instabilität intraoperativ sowie während der Intubation und Extubation erfordert häufiger
die Gabe von vasopressorisch wirksamen Substanzen. Ein präoperatives Screening von
Patienten mit Risikoindikatoren für eine KADN (periphere Neuropathie, Nephropathie,
proliferative Retinopathie) ist zu empfehlen, um gezielt ein intensiveres perioperatives
Monitoring zu veranlassen. (21)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
18
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
4.3.3. Stumme Myokardischämie
Der seit langem postulierte, jedoch auch angezweifelte Zusammenhang zwischen KADN
und stummer Myokardischämie wurde durch invasive Untersuchungen erhärtet. Unter
Patienten mit stummer Myokardischämie finden sich deutlich häufiger Diabetiker. Eine
Reduktion der 24-h-HRV ließ sich bei den Diabetikern mit stummer Ischämie, jedoch
nicht bei Nichtdiabetikern mit stummer Ischämie nachweisen.
Die Wahrnehmungsschwelle der Angina pectoris unter Belastung ist bei Diabetikern im
Vergleich zu Nichtdiabetikern mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit insbesondere
erhöht, wenn gleichzeitig eine KADN vorliegt. Eine solche Schwellenerhöhung führt
dazu, dass bei fehlenden Warnzeichen (Schmerz) ausgeprägte Ischämieperioden toleriert
werden.
4.3.4. Diagnostische Aspekte
Die Funktionsprüfung des kardiovaskulären autonomen Nervensystems erfolgt indirekt
durch Messung der autonomen Einflüsse auf die Funktion des Zielorgans mit Hilfe von
Reflextests. Da die klinische Symptomatik der KADN vieldeutig ist und subklinische
Formen sich einer klinischen Untersuchung entziehen, sind zuverlässige diagnostische
Testverfahren erforderlich.
Sie sollten:
für Untersucher und Untersuchten einfach durchführbar sein,
eine hohe Sensitivität und Spezifität zeigen und
nicht invasiv und gut reproduzierbar sein.
Die Diagnose der KADN sollte nicht auf der Grundlage eines einzelnen Tests gestellt
werden, da ein abnormer Einzelbefund nicht notwendigerweise eine autonome
Dysfunktion beweist. Die Untersuchung der HRV kann mit der Standardanalyse im
Zeitbereich sowie mit Hilfe der Spektralanalyse im Frequenzbereich erfolgen. Mit der
Spektralanalyse können die einzelnen Periodizitäten, aus denen sich biologische
Rhythmen zusammensetzen, charakterisiert werden. Diese Methode erlaubt eine
Auftrennung der HRV in ihre verschiedenen Komponenten, das heißt in sinusoidale
Funktionen von unterschiedlicher Frequenz. Hierdurch kann der jeweilige sympathische
und parasympathische Einfluß auf das Herz weitgehend getrennt quantifiziert werden.
Das Leistungsspektrum der HRV besteht im wesentlichen aus drei Peaks, die im
niedrigen, mittleren und hohen Frequenzbereich anzusiedeln sind. Das Leistungsspektrum
im Niederfrequenzband wird überwiegend durch das sympathische Nervensystem
beeinflußt. Die mittelfrequente HRV wird durch das parasympathische und sympathische
System vermittelt, während die hochfrequente HRV parasympathisch beeinflußt wird. Da
die spektralanalytische Untersuchung der HRV unter Ruhebedingungen durchgeführt
wird, hat sie den Vorteil, dass sie keine aktive Mitarbeit seitens des Patienten erfordert.
Bei der Beurteilung der HRV sind physiologische Einflussgrößen wie Alter,
Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck, Gewicht, Körperposition, Tageszeit und
Nahrungsaufnahme zu berücksichtigen. Als pathophysiologische diabetesunabhängige
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
19
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Einflussfaktoren sind Stresszustände, Dehydratation, Genussmittel (Kaffee, Nikotin),
Herz-Kreislaufwirksame Pharmaka (zum Beispiel Antihypertensiva, a-, b-Blocker,
Antidepressiva), kardiale Erkrankungen (KHK, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz) sowie
primäre und sekundäre Formen der autonomen Dysfunktion (Alkoholismus, Urämie,
Vitamin B12-Mangel, Malignome, AIDS) zu beachten. Um akute Einflüsse
auszuschalten, sollten vor Durchführung der autonomen Funktionsdiagnostik innerhalb
von acht Stunden keine Hypoglykämie und innerhalb der letzten fünf Tage keine
ketotische Stoffwechselentgleisung vorgelegen haben.
Zur Prüfung der HRV stehen heute Computersysteme zur Verfügung, die alle
Anforderungen an eine zuverlässige Messung der R-R-Intervalle einschließlich der
Spektral- und Vektoranalyse zur Diagnostik der KADN hinreichend erfüllen. Die
altersabhängigen Normgrenzwerte wurden publiziert. Eine gesicherte KADN wird als das
Vorhandensein von >3 pathologischen Befunden unter diesen sieben Indizes definiert.
Eine grenzwertige beziehungsweise beginnende KADN kann im Falle von > 2 abnormen
Befunden angenommen werden.
Neuerdings kann als nuklearmedizinisches Verfahren die Metajodobenzylguanidin
(MIBG)-Szintigraphie zur direkten Quantifizierung der kardialen sympathischen
Innervation bei der KADN eingesetzt werden. MIBG partizipiert als nicht-metabolisiertes
Analogon von Noradrenalin um dessen Aufnahme in die postganglionären sympathischen
Neurone. Die MIBG-Szintigraphie ist im Vergleich zu den herkömmlichen indirekten
autonomen Funktionstests offensichtlich eine sensitivere Methode zur frühen Erfassung
der KADN. Dieses Verfahren ist derzeit aber noch wissenschaftlichen Fragestellungen
vorbehalten.
4.3.5. Kausale Therapie
Der primäre Ansatz zu einer kausalen Therapie basiert auf der Ausschaltung des
ätiologischen Faktors Hyperglykämie durch möglichst normnahe Stoffwechseleinstellung.
Im Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) trat eine kardiale autonome
Dysfunktion innerhalb von fünf Jahren unter konventioneller Insulintherapie bei 8,7
Prozent und unter intensivierter Insulintherapie bei lediglich 4,3 Prozent der Typ-I
Diabetiker auf. Nach neun Jahren war jedoch bei einem Teilkollektiv (sekundäre
Interventionsgruppe) kein Unterschied in der HRV zwischen intensiviert und
konventionell behandelten Patienten festzustellen. Dies hängt offensichtlich damit
zusammen, dass nur bei wenigen Patienten unter intensivierter Insulintherapie ein
normaler HbA1c-Wert erreicht wurde. Langzeitstudien bei Patienten mit fortgeschrittener
kardialer Neuropathie konnten zeigen, dass die weitere Progression der Neuropathie unter
normnaher Stoffwechseleinstellung verlangsamt wird, jedoch in der Regel frühestens
nach mehr als zwei Jahren.
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
20
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
4.3.6. Symptomatische Therapie
Eine ausgeprägte Sinustachykardie kann mit kardioselektiven b-Rezeptorenblockern
behandelt werden. Es wird angenommen, dass Diabetiker mit einer kardiovaskulären
autonomen diabetischen Neuropathie (KADN) von b-Blockern besonders im Sinne einer
sekundären Prävention der kardiovaskulären Mortalität profitieren. Zu beachten ist, dass
bei Patienten mit KADN die Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie
eingeschränkt sein kann. Die medikamentöse Behandlung der orthostatischen Hypotonie
gestaltet sich häufig schwierig, da die Blutdrucknormalisierung im Stehen häufig mit
deutlichem Blutdruckanstieg im Liegen erkauft werden muss. Diese Problematik wird
insbesondere bei Patienten mit diabetischer Nephropathie offenbar. Die Situation wird
zusätzlich durch die komplexe Pathogenese der orthostatischen Hypotonie erschwert. Der
erste therapeutische Schritt sollte zunächst stets in der Ausschöpfung physikalischer
Maßnahmen bestehen (Tragen von elastischen Kompressionsstrumpfhosen, vorsichtiges
körperliches Training, Schlafen mit erhöhtem Oberkörper, langsames Aufstehen sowie
Fuß- und Beingymnastik nach Bettruhe). Auch Manöver wie das Kreuzen der Beine im
Stehen und eine hockende Position können günstige zirkulatorische Effekte entfalten und
unmittelbar zu einer Besserung der orthostatischen Symptomatik führen.
Falls keine Kontraindikation vorliegt, kann die Kochsalzzufuhr um 2 bis 6 Gramm pro
Tag zusätzlich erhöht werden. Substanzen wie Diuretika und Psychopharmaka sollten
möglichst gemieden werden. Wenn die orthostatische Hypotonie mit Hilfe von
physikalischen Maßnahmen nicht zu beherrschen ist, hat sich in letzter Zeit in mehreren
kontrollierten Studien der a-Rezeptorenagonist Midodrin als effektiv erwiesen. Die
Substanz führt zu einer Vasokonstriktion der Arteriolen und der venösen
Kapazitätsgefäße und entfaltet keine direkten kardialen oder zentralnervösen Effekte. Ihr
Vorteil besteht in einer relativ langen Wirkdauer. Die Dosierung sollte einschleichend
erfolgen, beginnend mit zweimal 2,5 Milligramm pro Tag bis maximal dreimal 10
Milligramm pro Tag. Das Mineralokortikoid Fludrokortison (9-a-Fluorohydrokortison)
hat sich ebenfalls bewährt. Als Nebenwirkungen müssen jedoch vor allem eine
Flüssigkeitsretention und die Ausbildung von peripheren Ödemen beachtet werden.
(Cave: Herzinsuffizienz, Hypertonie, Hypokaliämie). Die Dosierung beträgt initial einbis zweimal 0,1 Milligramm pro Tag p.o.. Sie wird im weiteren Verlauf individuell
angepasst mit dem Ziel einer Minderung der Orthostasesymptomatik bei gleichzeitiger
Vermeidung der Ausbildung von Ödemen, einer ausgeprägten Hypertonie im Liegen oder
einer Herzinsuffizienz. Die Erhaltungsdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 0,3 Milligramm
pro Tag p. o. und damit deutlich unter den Dosierungen, die zur Therapie der
idiopathischen orthostatischen Hypotonie benötigt werden.
Kürzlich wurde über Erfolge unter einer sechs- bis neunwöchigen Behandlung mit
Erythropoietin (dreimal 50 IE/kg KG/Woche s.c.) bei Diabetikern mit reduziertem
Hämatokrit, die nicht hinreichend auf Fludrokortison ansprachen, berichtet. Die Effekte
und Nebenwirkungen einer Langzeittherapie sind jedoch nicht bekannt. (21)
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21
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
5. Die Diabetische Kardiomyopathie
Erkrankung des Herzmuskels, die mit kardialer Dysfunktion einhergeht. (25)
Die diabetischen Herzerkrankungen werden maßgeblich bestimmt durch die koronare
Herzkrankheit, die ihrerseits durch Dyslipoproteinämie, Hypertonie, Hyperglykämie und
Rauchen gefördert wird.
Small vessel disease
Die Kardiomyopathie ohne Koronarsklerose beruht vorwiegend auf einer
Mikroangiopathie (small vessel disease Durchblutungsstörung des Herzmuskels
infolge Erkrankung der kleinen Koronararterienäste. (25)), und auf Schädigung durch den
gestörten – diabetischen- Stoffwechsel.
Die Prävalenz von koronarer Herzkrankheit ist bei diabetischen Erwachsenen mit 55 % zu
veranschlagen. Die Einjahres-Mortalität nach Infarkt beträgt bei Nicht-Diabetikern 10 %,
bei Diabetikern hingegen 25 %. (22)
Die diabetische Kardiomyopathie gilt als eine Ursache der bei Diabetikern deutlich
erhöhten Komplikationsrate nach Myokardinfarkt.
Typischerweise finden sich bei der Herzmuskelerkrankung
Basalmembranverdickungen der Arteriolen und Kapillaren (small vessel disease),
hypertrophe Myozyten und eine
interstitielle Fibrose.
Die diabetische Kardiomyopathie mündet schließlich in eine Herzinsuffizienz. So können
auch Diabetiker herzinsuffizient werden, die weder eine signifikante koronare
Herzerkrankung noch einen Bluthochdruck oder einen Herzklappendefekt aufweisen.
Insgesamt tritt die Herzinsuffizienz bei Diabetikern deutlich häufiger auf als bei NichtDiabetikern auf. Die Ursache der diabetischen Kardiomyopathie ist noch nicht geklärt.
Vermutet werden Stoffwechselstörungen und eine Mikroangiopathie. Eine synergistische
Beziehung zur arteriellen Hypertonie ist wahrscheinlich.
Eine klinisch relevante Linksherzinsuffizienz manifestiert sich 2fach häufiger beim
Diabetiker nach überlebtem Myokardinfarkt.
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
22
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
5.1. Diagnose
Frühe Befunde der diabetischen Kardiomyopathie sind diastolische Funktionsstörungen
bei normaler Größe der linken Herzkammer mit verminderter frühdiastolischer Füllung,
reduziertem enddiastolischen Volumen und Anstieg des linksventrikulären
enddiastolischen Druckes.
Nichtinvasiv kann die diastolische Dysfunktion mittels Dopplerechokardiographie am
veränderten transmitralen Einstromprofil nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der
Erkrankung entwickelt sich zusätzlich eine systolische Funktionsstörung - zunächst unter
Belastung, später auch unter Ruhebedingungen. Letztere mündet schließlich in einer
Dilatation des linken Ventrikels und des linken Vorhofs. (16)
5.2. Therapie der diabetischen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz
Es ist nicht bewiesen, aber naheliegend, dass intensivierte Diabeteseinstellung und die
Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie ohne Linksherzinsuffizienz den Verlauf
positiv beeinflussen. Die Behandlung der systolischen linksventrikulären Funktionsstörung sowie der akuten und chronischen Herzinsuffizienz sollte beim Diabetiker mit
den etablierten Therapieformen wie beim Nichtdiabetiker erfolgen, auch wenn
vergleichbare Therapieerfolge nicht für alle Stoffgruppen in der Behandlung beim
Diabetiker belegt sind. Diabetiker profitieren durch die Behandlung mit ACE-Hemmern
stärker als Nichtdiabetiker. Im fortgeschrittenem Stadium der Herzinsuffizienz sind die
linksventrikuläre Stimulation, mechanische Unterstützungssysteme und die Herztransplantation als mögliche Therapieoptionen zu berücksichtigen. (28)
Normales Herz (links)
und vergrößertes
Herz (rechts)
bei dilatativer
Kardiomyopathie (29)
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23
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
6. Ischämische Herzkrankheiten
6.1. Endotheliale Dysfunktion
Die endotheliale Dysfunktion ist eine funktionelle Störung der Gefäßwände bzw. des
Gefäßendothels. Das Endothel spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Tonus,
Durchlässigkeit und Wachstum der Gefäße. Es bildet sowohl vasokonstriktorische wie
auch vasodilatatorische Substanzen und beeinflusst die Monozytenadhäsion an der
Gefäßwand, die Thrombozytenaggregation und die Gerinnung. Bei chronischen
Störungen der Endothelfunktion geraten diese Mechanismen ins Ungleichgewicht mit der
Folge, dass eine beschleunigte Arteriosklerose-Entwicklung begünstigt wird. Tatsächlich
ist die endotheliale Dysfunktion eine der ersten Veränderungen im
Arterioskleroseprozess. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Hypercholesterinämie
und mit Diabetes mellitus finden sich regelmäßig funktionelle Störungen des
Gefäßendothels. Typischerweise ist die endothelvermittelte Vasodilatation abgeschwächt,
die einen wichtigen Adaptationsmechanismus bei vermehrtem Blutstrom durch z. B.
Stress oder körperliche Belastung darstellt. Die Erweiterung der Blutgefäße erfolgt hier
über Substanzen, die vom Endothel der Gefäßwände freigesetzt werden (z. B.
Prostazyklin und Endothelium Derived Relaxing Factor = EDRF bzw. NO).
Eine weitere Störung des Gefäßendothels beim Diabetiker betrifft die Durchlässigkeit der
Gefäßwand. Diese kann pathologisch erhöht sein durch mechanische (Scherkräfte),
immunologische und entzündliche Reize oder durch Hämostase-Prozesse. Als Folge
dringen vermehrt Leukozyten in die Gefäßwand ein und initiieren die Bildung
arteriosklerotischer Plaques.
Zusammen mit weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wird so ein
Arterioskleroseprozess unterhalten, der über Jahrzehnte schließlich in einer
hämodynamisch relevanten Koronarsklerose münden kann oder - wie beim akuten
Myokardinfarkt - bei Plaqueruptur zu einem plötzlichen Gefäßverschluss führt.
6.2. Koronare Herzkrankheit und diabetestypische Besonderheiten
Als koronare Herzkrankheit (KHK) wird die mehr als 50%ige Diametereinengung eines
Hauptastes der Koronargefäße bezeichnet.
Grundlage der KHK ist die Arteriosklerose. Unabhängig vom Ausprägungsgrad der KHK
besteht häufig gleichzeitig eine endotheliale Dysfunktion (s.o.). Die koronare
Herzkrankheit bei Diabetikern weist im Vergleich zu Nicht-Diabetikern einige klinische
Besonderheiten auf:
Prävalenz und Inzidenz der KHK sind erhöht: So zeigt die Framingham-Studie mit
einer Beobachtungszeit von 20 Jahren eine 2- bis 3fach höhere KHK-Inzidenz.
Ebenso steigert das Vorliegen eines Diabetes die KHK-Morbidität um das Zweibis Dreifache.
Zunahme der KHK bei Frauen schon vor der Menopause.
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24
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Ungünstigere Prognose der koronaren Herzkrankheit mit erhöhter Inzidenz
kardiovaskulärer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und plötzlicher
Herztod.
In der Whitehallstudie lag die altersangepasste KHK-Sterblichkeitsrate pro 100
Männer und 10 Jahre bei 6,1 für Typ-1-Diabetiker und 8,3 für Typ-2-Diabetiker.
Nicht-Diabetiker lagen im Vergleich bei 3,9.
Erhöhte Komplikations- und Sterblichkeitsrate nach Herzinfarkt.
Schlechtere Akut- und Langzeitergebnisse nach revaskularisierenden Maßnahmen
wie perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), aorto-koronare BypassOperation oder Stentimplantation.
Das morphologische Bild der Koronarsklerose zeigt beim Diabetiker eine eher diffuse
Form mit bevorzugt distaler Lokalisation. Auch die klinische Symptomatik ist beim
Diabetiker durch einige Besonderheiten gekennzeichnet:
Störung der Angina-Pectoris-Wahrnehmungsschwelle (ca. 32% der Diabetiker
und 25% der Nicht-Diabetiker sind betroffen).
Anstieg der Zahl stummer Myokardischämien. Der Myokardinfarkt geht bei
Diabetikern oft mit weniger Allgemeinsymptomen einher und kann schmerzarm
ablaufen. Als Ursache wird ein Zusammenhang mit der kardialen diabetischen
Neuropathie angenommen. Aufgrund der fehlenden oder nur gering ausgeprägten
Schmerzen kann der Infarkt übersehen und eine notwendige Therapie verzögert
werden.
Höhere Gefahr ischämisch getriggerter Rhythmusstörungen (insbesondere bei
gleichzeitiger autonomer Neuropathie).
Erhöhte Herzfrequenz (insbesondere bei gleichzeitiger autonomer Neuropathie).
Häufiger Verlängerungen des QTc-Intervalls.
Vermehrt Übergang der koronaren Herzkrankheit in eine linksventrikuläre
Funktionseinschränkung mit Herzinsuffizienz.
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
25
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
6.3. Epidemiologie des Myokardinfarktes
Eine wesentliche lebensbedrohliche
Komplikation des Diabetes mellitus ist der
Herzinfarkt.
Der Myokardinfarkt des Diabetikers weist
einige Besonderheiten auf,
die in der Summe mit einer deutlichen
Reduktion der Überlebensrate in
dieser Patientengruppe verknüpft sind.
Akute Myokardinfarkte treten bei Diabetikern häufiger auf und zeigen eine
deutlich eingeschränkte Prognose bei erhöhter Klinikmortalität.
Auch die Langzeitprognose des Myokardinfarktes ist bei Diabetikern schlechter
im Vergleich zu Nicht-Diabetikern.
Sowohl für die Hospital- als auch für die Langzeitmortalität zeigen sich deutliche
Unterschiede zwischen den Geschlechtern: Diabetikerinnen weisen nach akutem
Herzinfarkt eine jeweils höhere Mortalitätsrate auf. So steigt bei Frauen die
kardiovaskuläre Mortalität um den Faktor 4 gegenüber Nicht-Diabetikerinnen und
um den Faktor 2 gegenüber männlichen Diabetikern an.
Grundlage der erhöhten Todesrate bei Diabetikern ist nicht nur die höhere
Herzinfarkt-Inzidenz, sondern auch das vermehrte Auftreten kardialer
Komplikationen wie Postinfarktangina, Re-Infarkt und Linksherzinsuffizienz.
Dabei entwickeln sich Linksherzinsuffizienz, Lungenödem oder ein kardiogener
Schock häufiger, als es die Infarktgröße - gemessen am Verlauf der
Kreatinkinasewerte - erwarten lassen würde.
Die koronare Herzkrankheit verläuft beim Diabetiker häufig asymptomatisch.
Herzinfarkte können als schmerzarme bzw. stumme Infarkte auftreten.
Die Herzinfarktgröße, gemessen am Anstieg und Verlauf der Kreatinkinase, ist
hingegen nicht erhöht bzw. in manchen Studien sogar vermindert.
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26
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7. Studien
Hypertonie und Fettstoffwechselstörung des Typ-2-Diabetikers sind entscheidende
Prognosefaktoren. Die Ergebnisse der United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) haben gezeigt, dass die Dyslipidämie des Diabetikers den wichtigsten
Risikofaktor für das Auftreten der koronaren Herzkrankheit darstellt. Antihypertensive
und lipidsenkende Therapie beim Diabetiker wurden aber über Jahrzehnte sträflich
vernachlässigt. Subgruppenauswertungen von Endpunktstudien wie CARE, 4S und HPS
ergaben, dass Statine ähnlich wie beim nicht diabetischen Patienten beim Diabetiker das
kardiovaskuläre Risiko deutlich absenken. Ein Manko dieser Subgruppenauswertungen
war, dass die Gruppe der Diabetiker häufig sehr klein und die Befunde deshalb mit
Vorbehalt zu interpretieren waren. Mit CARDS liegt nun die erste ausschließlich bei
Diabetikern durchgeführte Endpunktstudie mit einem Statin vor.
Die Ergebnisse bestätigen überzeugend, was angesichts der Befunde in Untergruppen
anderer Studien schon zu erwarten war:
Statine vermindern kardiovaskuläre Ereignisse bei Typ-2-Diabetikern.
7.1. Cards-Studie (2003)
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
Rate der kardiovaskulären Ereignisse wurde um 37 Prozent vermindert
Das Schlaganfallrisiko wurde um 48 % vermindert
Teilnehmer hatten Diabetes plus einen Risikofaktor
In Großbritannien und Irland sind in diese Studie gezielt 2838 Patienten mit Typ-2Diabetes aufgenommen worden. Alle Teilnehmer hatten außer einem Diabetes
mindestens noch einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (Rauchen, Hypertonie,
Retinopathie, Mikro- oder Makroalbuminurie).
Aufgenommen wurden nur Diabetiker, bei denen noch keine koronaren oder
zerebrovaskulären Ereignisse aufgetreten waren. Die LDL-Cholesterinspiegel der
Studienteilnehmer lagen zu Beginn mit einem medianen Wert von 118mg/dl
(Placebogruppe) oder 119mg/dl (Atorvastatin-Gruppe) noch unter dem Durchschnittswert
in der Bevölkerung. Geprüft wurde die Hypothese, dass eine primärpräventive
Behandlung mit täglich 10mg Atorvastatin (Sortis®) die Inzidenz von Koronarereignissen
(Koronartod, Myokardinfarkt, Revaskulariation, instabile Angina Pectoris) und
Schlaganfällen (Primärer kombinierter Endpunkt) im Vergleich zu Placebo signifikant
senkt.
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27
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Diese Hypothese ist durch CARDS früher als erwartet bestätigt worden: zwei Jahre vor
ihrem geplanten Ende ist die Studie im Juni 2003 wegen des klaren Nutzens von
Atorvastatin vorzeitig gestoppt worden.
Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs betrug die Inzidenzrate für den primären
kombinierten Endpunkt nach fast knapp vierjähriger Behandlungsdauer in der
Placebogruppe neun Prozent. Mit nur 5,8 Prozent war diese Rate in der ArtorvastatinGruppe signifikant um 37 Prozent niedriger, so das Hauptergebnis der Studie. Diese
präventive Wirkung ist auf Basis einer Senkung des LDL-Cholesterins um 40 Prozent
durch den CSE-Hemmer im Vergleich zu Placebo erzielt worden. Die Rate für
Schlaganfälle wurde durch Atorvastatin um 48 Prozent gesenkt (Inzidenzrate 1,5 versus 2,
8 Prozent). Die Rate für die Gesamtsterblichkeit nahm im Vergleich zu Placebo um 27
Prozent ab - ein Unterschied, der die statistische Signifikanz vermutlich auf Grund des
vorzeitigen Studienendes - nur knapp verfehlt hat.
Bei Diabetikern mit manifester Koronarerkrankung gilt der Nutzen der Statine als
gesichert. Weniger klar ist, ob diese Lipidsenker auch bei bislang koronar gesunden
Diabetikern KHK-Ereignissen vorbeugen. Diese Erkenntnislücke sollte durch die
CARDS-Studie geschlossen werden. (33, 34)
Die Effekte einer knapp vierjährigen Therapie mit täglich 10 mg Atorvastatin auf
den primären Endpunkt in der CARDS-Studie. (35)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
28
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.2. CARE-Studie (1996)
Cholesterol and Recurrent Events
In der CARE-Studie wurde durch die Therapie mit Pravastatin das relative Risiko, einen
Schlaganfall zu erleiden, um 32% reduziert. Die Mehrzahl der in dieser Studie
untersuchten Patienten erhielt zudem Thrombozytenaggregationshemmer, sodass von
einem additiven Effekt von Statinen ausgegangen werden kann. Pathophysiologisch
scheint hierfür in erster Linie eine verminderte Progressionsrate der Karotisatherosklerose
und die Plaquestabilisierung verantwortlich zu sein. Die positiven Auswirkungen einer
Statintherapie galten für Patienten mit höheren Cholesterinausgangswerten, Patienten mit
niedrigen Cholesterinspiegeln schienen nicht zu profitieren. (37)
7.3. 4S-Studie (1994)
Scandinavian Simvastatin Survival Study
Auch bei der 4S-Studie wurden die Ergebnisse dahingehend überprüft, ob die Behandlung
mit Simvastatin das Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, senken kann. Es wurde
vergleichbar mit den Ergebnissen bei der CARE-Studie – eine 28%ige Reduktion von
zerebrovaskulären Ereignissen aufgezeigt. (37)
7.4. HPS Studie (2002)
"Heart Protection Study"
HPS ist das bisher größte klinische Forschungsprojekt zur medikamentösen
Cholesterinsenkung. Dass Cholesterinsenkung grundsätzlich Leben retten kann, haben
vorangegangene Studien - darunter auch die 4S-Studie mit Simvastatin - hinlänglich
belegt. Doch nicht für alle Patientengruppen. Dafür etwa, ob auch Frauen oder Diabetiker
von einer Statintherapie profitieren, konnten retrospektive Subgruppenanalysen der
bisherigen Studien zwar positive Anhaltspunkte, aber keine sicheren Beweise liefern.
Diese Klärung sollte die HPS-Studie herbeiführen. In diese Studie sind in Großbritannien
insgesamt 20 536 Patienten aufgenommen worden. Sie alle erfüllten das Kriterium, dass
bei ihnen aufgrund einer vorliegenden Erkrankung von einem hohen Risiko für klinische
Koronarereignisse auszugehen war.
So war bei vielen Patienten in der Vorgeschichte schon ein Herzinfarkt oder zumindest
eine Koronarintervention dokumentiert. 3288 Patienten wurden aufgrund eines
zerebrovaskulären Ereignisses und 5963 aufgrund eines Diabetes mellitus in die Studie
aufgenommen, 6748 hatten eine arterielle Verschlusskrankheit. Die Zahl der Patientinnen
war mit 5082 weitaus höher als in jeder anderen Lipidstudie. Über 9500 Teilnehmer
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
29
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
waren zu Studienbeginn über 65 Jahre, etwa 6000 sogar über 70 Jahre alt. Gemeinsam
war allen teilnehmenden Patienten, dass bei ihnen keine klare Indikation, aber auch keine
Kontraindikation für eine Statintherapie bestand. Und gerade deshalb sind sie in der HPSStudie etwa fünf Jahre lang mit Simvastatin (40 mg/Tag) oder Placebo behandelt worden.
Ihr durchschnittlicher LDL-Cholesterinwert zu Studienbeginn lag bei 130 mg/dl.
Simvastatin senkte das LDL-Cholesterin im Schnitt um etwa 40 mg/dl. Unter der
Simvastatin-Therapie wurde auch die Schlaganfallinzidenz signifikant verringert, und
zwar von 6 Prozent (Placebo) auf 4,4 Prozent.
Das Risiko, im Studienverlauf von einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer
revaskularisierenden Intervention betroffen zu sein, nahm von 25,4 Prozent (Placebo) auf
19,9 Prozent (Simvastatin) ab - eine signifikante relative Reduktion um 24 Prozent.
(36, 38, 39)
7.5. Dresden-Studie
Prävalenz koronarer Risikofaktoren bei Typ 2-Diabetikern
Prävalenz
Hyperlipoproteinämie (1)
Hypertriglyzeridämie
Hypercholesterinämie
„mixed HLP“
Hypertonie (2)
Rauchen (3)
Adipositas (4)
(1)
(2)
(3)
(4)
Normalbevölkerung Typ 2-Diabetiker
7,6
3,4
3,7
0,5
17,3
30,3
8,2
17,6 2,3 x häufiger
11,3 3,3 x häufiger
3,5
2,8 5,6 x häufiger
53,0 3 x häufiger
34,0 49,0 6 x häufiger
Triglyzeride > 250 mg/dL und/oder Cholesterin >300mg/dL
Blutdruck > 160/95 mmHg
Tabak > 1g/Tag
Broca-Index: Männer >1,2 / Frauen >1,3 (42)
7.6. UKPDS – Studie (1998) (Beginn 1977)
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Die bisher größte und am längsten dauernde Studie an Typ-2-Diabetikern, die mit einer
Intensivtherapie (einer Kombination aus Diät und körperlicher Bewegung, häufigen
Selbstkontrollen und täglichen Insulininjektionen) behandelt wurden. Die UKPDS hat
ergeben, dass jede Senkung des HbA1c-Wertes um einen Prozentpunkt mit einer
Verringerung des Risikos eines Myokardinfarkts um 14 % verbunden war. (8)
In der UKPDS waren ca. 90% der Übersterblichkeit durch kardiovaskuläre und
zerebrovaskuläre Ursachen bedingt. (16)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
30
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.7. PROCAM-STUDIE (Beginn 1978)
Prospektive Cardiovaskuläre Münster (PROCAM) Studie
Herzinfarktrate und Risikofaktoren
Risikofaktor
Herzinfarkte pro 1000 Personen
in 4 Jahren
Ohne
Hypertonie
Diabetes mellitus
Hypertonie und Diabetes
Hypercholesterinämie
Hypercholesterinämie und Diabetes und/oder Hypertonie
6
14
15
48
96
114
(42)
Die prospektive kardiovaskuläre Münster (PROCAM)-Studie hat 1978 begonnen.
Sie hat 30 000 Teilnehmer, ein Drittel Frauen, zwei Drittel Männer im Alter von 16 bis 65
Jahren, alle waren Arbeitnehmer von 52 Großbetrieben. Bei der Aufnahme wurden sie
untersucht und es wurde die Anamnese erhoben, außerdem wurde der Blutdruck
bestimmt, ebenso das Ruhe-EKG und eine Nüchternblutprobe wurde entnommen. Aus
den Proben werden inzwischen mehr als 30 Parametern bestimmt.
Alle Befunde erhalten die Hausärzte, die Forscher der Studie geben keine TherapieEmpfehlungen. Alle zwei Jahre erhalten die Teilnehmer einen Fragebogen. Sie werden
nach sechs bis sieben Jahren nachuntersucht. (42, 43)
7.8. Die Framingham Studie (Beginn 1948)
Diabetes and cardiovascular disease
In der Framingham Studie wurde die Auswirkung der kardiovaskulären Krankheiten
zwischen Diabetikern und Nichtdiabetikern verglichen. Die Ausdehnung der
kardiovaskulären Krankheiten unter zuckerkranken Männern war zweimal so hoch, als
unter nicht-zuckerkranken Männern. Die Ausdehnung der kardiovaskulären Krankheiten
unter zuckerkranken Frauen war dreimal so hoch als unter nicht-zuckerkranken Frauen.
(24)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
31
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.9. Kumamoto Studie (1995)
An dieser Studie waren 110 Typ-2-Diabetiker aus Japan beteiligt, die randomisiert einer
agressiven Behandlungsform oder einer konventionellen Behandlung zugewiesen wurden.
Die Studie ergab eine Gesamtverringerung des makrovaskulären Risikos um 50 %, bei
den Teilnehmern der Gruppe mit aggressiverer Behandlung. (9)
Obwohl die Evidenz dieser großen Studien sehr nahelegt, dass eine Senkung des
Blutzuckers bei Diabetes das Risiko von Herzkreislauferkrankungen verringert, so ist sie
doch in keiner Studie zwingend, was zum großen Teil darauf zurückzuführen ist, dass
diese Studien nicht auf die Untersuchung des makrovaskulären Risikos als ein
Hauptergebnis angelegt waren. (10, 11)
7.10. DIGAMI Studie (1999)
Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
(DIGAMI)
Diese Studie untersuchte die Auswirkungen der Insulingabe bei 620 Diabetikern (Typ 1
oder 2) mit Verdacht auf Myokardinfarkt. Die Teilnehmer wurden randomisiert einer
intensiven Insulinbehandlung oder einer Kontrollgruppe zugewiesen. Die
durchschnittlichen HbA1c-Werte nach drei Monaten waren in der Gruppe, die eine
intensive Insulinbehandlung erhielt, siginifikant niedriger. Außerdem kam es in dieser
Gruppe auch zu einer signifikanten Senkung der Sterberate (30 Prozent) nach bis zu
3,5 Jahren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass pro neun behandelte Patienten, ein Leben
gerettet werden konnte. (12)
7.11. Die STOP-NIDDM-Studie
In der internationalen STOP-NIDDM-Studie wurde untersucht, ob die Gabe von
Acarbose (Glucobay®) bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz die Manifestation des
Typ-2-Diabetes verzögern oder gar vorbeugen kann. 1368 Patienten wurden bis zu über
vier Jahre entweder mit Plazebo oder mit bis zu dreimal 100 mg Acarbose täglich
behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war die Diagnose eines Typ-2-Diabetes.
Im Behandlungszeitraum konnte mit Hilfe von Acarbose die Inzidenz des Typ-2-Diabetes
um 24,8% reduziert werden. Basis für die Diagnose war ein positiver OGTT. Noch
deutlicher fielen die Ergebnisse aus, wenn man zur Bestätigung einen zweiten OGTT
durchführte. Dadurch offenbarte sich eine stärkere Reduktion der Diabetes-Manifestation
um mehr als 10% auf insgesamt 36,4%.
Bereits nach einem Jahr Behandlungszeit zeigte sich ein signifikanter Effekt der
Acarbose-Behandlung. Diese Ergebnisse waren unabhängig vom Alter, Geschlecht oder
Körpergewicht der Patienten.
Über die Reduktion der Diabetesinzidenz hinaus zeigte sich auch eine Verbesserung der
Blutzuckerhaushaltes. So konnte in fast 30% der Fälle eine Normalisierung der
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
32
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Glukosespiegel erzielt werden. Auch dieser Unterscheid zwischen Acarbose und Plazebo
war signifikant. Glucobay® erwies sich in der Studie als sehr gut verträglich, relevante
Interaktionen mit anderen Medikamenten traten nicht auf.
Zum ersten Mal ist es gelungen, den Diabetes Typ 2 vorzubeugen, indem man bereits die
gestörte Glukosetoleranz konsequent behandelt. Die Experten forderten daher, dass der
Erfolg der STOP-NIDDM-Studie in Leitlinien zur Identifizierung und Behandlung der
herabgesetzten Glukosetoleranz umgesetzt werden müsse. Diese seien Grundlage für eine
weitere Verbesserung der Diabetesprävention und -behandlung. (32)
Acarbose - bewährtes Medikament mit neuer Relevanz
Bereits 1978 wurde auf dem Kongress der Deutschen Diabetes-Gesellschaft in Düsseldorf
ein Vortrag zum Thema "Wirkung des Alpha-Glukosidasehemmers Bay-g-5421 auf die
Stoffwechsellage sulfonylharnstoffbehandelter und insulinpflichtiger Diabetiker"
gehalten. Mittlerweile hat sich die Acarbose einen festen Platz in der deutschen wie in der
internationalen Diabetestherapie gesichert. Dies umso mehr, als nach Veröffentlichung
der STOP-NIDDM-Studie (Lancet 2002) spannende neue Ergebnisse zur Therapie mit
diesem bewährten Medikament diskutiert werden. Nicht zuletzt waren es diese
Ergebnisse, die die Acarbose zum Kandidaten und letztlich Gewinner des "Urban &
Vogel Award Robert-Koch 2003" machten, der im Rahmen eines Symposiums in der
Hörsaalruine der Charité am 24. Januar 2003 in Berlin verliehen wurde. In seiner
Laudatio begründete Prof. Thomas Unger von der Charité in Berlin die Auswahl des
Preisträgers. Mit den Ergebnissen aus der STOP-NIDDM-Studie zeichne sich nicht nur
eine graduelle Verbesserung der Diabetikerversorgung ab, sondern ein
Paradigmenwechsel, der zu einer für die meisten Kliniker unerwarteten Neubewertung
der gestörten Glukosetoleranz als Frühform des Diabetes führe, erklärt Unger. Im
Vergleich bei mehr als 1400 Patienten im prädiabetischen Stadium, die über einen
Zeitraum von drei Jahren entweder Acarbose oder Plazebo erhielten, zeigte sich in der
Acarbosegruppe eine Reduktion
der Inzidenz an manifestem Diabetes um 36%,
der Fälle mit weiterhin verminderter Glukosetoleranz um 35,3%,
der Patienten mit kardiovaskulären Komplikationen um 49% (von den 21
dokumentierten Herzinfarkten traten 19 in der Plazebogruppe auf),
des Auftretens eines Hochdrucks um 34%.
Die Ergebnisse bedeuten, dass bei diesen - nach früherer Auffassung ja klinisch noch gar
nicht erkrankten - Personen durch die Gabe von Acarbose über einen Zeitraum von fünf
Jahren bei 24 Behandelten sich eine kardiovaskuläre Komplikation verhindern lässt.
Außer den bekannten, zu Beginn der Therapie subjektiv störenden, gastrointestinalen
Nebenwirkungen (die sich bei einschleichender Gabe zumindest minimieren lassen) zeigt
die Acarbose als lokal im Darm ansetzende Substanz ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Profil
bewiesen im Einsatz über zehn Jahre an mehreren Millionen Patienten in mehr als 120
Ländern. (17)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
33
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.12. Die Monica-Studie (Beginn 1984)
In der großen Augsburger MONICA- Studie war das Herzinfarktrisiko bei diabetischen
Männern um das 3.7-fache und das der Frauen sogar um das 5,9-fache gegenüber nichtdiabetischen Probanden erhöht. Die 28-Tage-Sterblichkeit bei der Diabetiker war um
50 % (Frauen) bis 70% (Männer) erhöht. Die Autoren schließen, dass eine aktive
Prävention der Risikofaktoren bereits im prädiabetischen Stadium- insbesondere bei
positiver Diabetes-Familienanamnese- einsetzen sollte, um die klinische Manifestation
des Diabetes mellitus zu verzögern und kardiovaskulärer Komplikationen möglicherweise
auf diese Weise zu verhindern. (22)
7.13. Kohorten-Studie
In der Kohorten-Studie sind 25.958 Männer und 22.900 Frauen, die an Diabetes erkrankt
(überwiegend Typ-2) und mindestens 19 Jahre alt waren, über einen medianen Zeitraum
von 2,2 Jahren beobachtet worden. Insgesamt traten 935 Herzversagen auf (Männer: 516,
Frauen: 419). Nach Korrektur für verschiedene Risikofaktoren konnte ermittelt werden,
dass jeder Anstieg des HbA1c um einen Prozentpunkt das Risiko für Herversagen um
acht Prozent steigert. Im Vergleich zu einem HbA1c kleiner sieben ist ein HbA1c von
zehn oder darüber mit einem 1,56-fachen Risiko für Herzversagen assoziiert. Die
Assoziation war bei Männern stärker als bei Frauen, die Pathogenese des Herzversagens
und die Höhe des Bluthochdrucks hatten jedoch keinen Einfluss. (14)
7.14. US-amerikanische Studie
In einer Studie mit 16.180 Mitgliedern einer US-amerikanischen Gesundheitsorganisation
sind Prävalenzen von kardiovaskulären Erkrankungen und Kosten für die medizinische
Versorgung untersucht worden. Die Autoren verglichen Patienten mit Typ 2-Diabetes und
zugeordnete Kontrollpersonen, die hinsichtlich Geburtsjahr und Geschlecht
übereinstimmten. Bei den Diabetes-Patienten waren alle Typen der kardiovaskulären
Erkrankungen häufiger zu finden und meistens schwerer ausgeprägt. Außerdem wiesen
häufiger bereits jüngere Patienten die Herzerkrankungen auf. Hatten die Patienten zu ihrer
Zuckerstoffwechsel- auch eine kardiovaskuläre Erkrankung, stiegen die Kosten für ihre
Versorgung bereits früher an. (15)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
34
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
7.15. Der stumme Herzinfarkt
Die EKGs von 1269 Patienten mit Typ 2 Diabetes wurden im Rahmen einer australischen
Studie über 7 Jahre beobachtet. Ein stummer Infarkt wurde durch das Vorhandensein von
signifikanten Q-Wellen ohne Anamnese von Herzbeschwerden definiert und fand sich in
3.9 % der Diabetiker. In dieser Gruppe fanden sich mehr Frauen, weniger Raucher, und
Patienten mit höherem HDL und Blutdruck im Vergleich zu den Patienten mit
symptomatischer KHK. Nach einer 7 Jährigen Beobachtungsperiode zeigten die Patienten
mit stummem Infarkt im Gegensatz zu den symptomatischen Patienten kein erhöhtes
Mortalitätsrisiko. Ein im EKG erkennbarer „stummer Infarkt“ ist daher bei Typ 2
Diabetikern häufig, aber im Vergleich zu Diabetikern ohne EKG-Veränderungen nicht
mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert. (23)
7.16. Die Botnia-Studie
(40)
7.17. Fortlaufende Forschungen
Die ORIGIN - Studie ist die erste breitangelegte Studie zur Untersuchung der Frage, ob
die einmal tägliche Gabe eines Basalinsulin-Analogons die Inzidenz kardiovaskulärer
Ereignisse bei Menschen senken kann, die sich in einem frühen Diabetes- oder VorDiabetesstadium befinden und ein hohes Risiko kardiovasuklärer Erkrankung haben. (13)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
35
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
8. Zusammenfassung
Die globale Zunahme des Diabetes mellitus ist gleichzeitig mit einer höheren Morbidität
und Mortalität an kardiovaskulären Folgeerkrankungen verbunden.
Studien haben zu einer verbesserten medikamentösen Diabetikerversorgung geführt, die
mit einer Senkung des kardiovaskulären Risikos verbunden ist. Hier nehmen Statine einen
großen Stellenwert ein. Auch bei der Vorbeugung des Diabetes mellitus können dank der
STOP-NIDDM-Studie Erfolge durch Acarbose verzeichnet werden.
Jedoch stellt das kardiovaskuläre Notfallereignis oftmals ein diagnostisches Problem für
den Rettungsdienst dar. Die Bedeutung des Sachverhaltes wird dadurch unterstrichen,
dass eine Myokardischämie bei 26,3 % der über 65-jährigen Diabetiker stumm verläuft.
Bei unklaren diabetischen Notfällen sollten immer kardiale wie auch cerebrale
Folgeerkrankungen in Betracht gezogen werden. Auch chirurgische Notfälle benötigen
durch die Polyneuropathie und Opiatbehandlungen genauere Diagnostik. Der Diabetes
mellitus Patient muss als Hochrisikopatient eingestuft werden, dessen
Gefährdungspotenzial gleichzusetzen ist mit dem von Nichtdiabetikern nach
durchgemachten Herzinfarkt.
Summary
The global increase of diabetes mellitus is at the same time connected with a higher
morbidity and mortality at cardiovascular subsequent illnesses. Studies led to an
improved medicamentous supply of Diabetic, which is connected with a lowering of the
cardiovascular risk. Here Statine take a large value. Also with the prevention of diabetes
mellitus successes could be registered by Acarbose owing to the STOP – NIDDM - study.
However the cardiovascular emergency event often represents a diagnostic problem for
the emergency service. The meaning of circumstances is underlined by the fact that a
Myokardischaemie runs with 26,3 % over 65-years of age the Diabetic mutely. With
unclear diabetic emergencies should be considered always cardiale like also cerebrale
subsequent illnesses. Also surgical emergencies need more exact diagnostics by the
Polyneuropathie and Opiat- treatment. The diabetes mellitus patient must as a high risk
patient be classified, their danger to have an emergency to equate is with of not diabetic
after gone through cardiac infarct.
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
36
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
Diplomarbeit für den EEMSP
Diabetes mellitus
und
kardiovaskuläre
Ereignisse
Christian Eißler
Dieselstraße 3
73491 Neuler
IncentiveMED
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Karlruherstraße 14
76287 Rheinstetten-Forchheim
www.incentive-med.de
Ich versichere, dass ich die Arbeit selbständig und nur mit den angegebenen Quellen und
Hilfsmitten angefertigt und dass ich alle Stellen der Arbeit, die aus anderen Werken dem
Wortlaut oder dem Sinn nach entnommen sind, kenntlich gemacht habe.
Neuler, den 24. Januar 2005
Christian Eißler
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
37
Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
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Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Ereignisse
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Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Straße 116, D-68305 Mannheim
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www.aerztezeitung.de/docs/2002/01/23/013a1401.asp?cat=/news
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"Circulation" (105, 2002, 310)
Diplomarbeit für den EEMSP von Christian Eißler
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