Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) am Beispiel
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Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) am Beispiel Psychopharmaka Prof. Dr. Christoph Hiemke Agenda: Grundvoraussetzungen für TDM Was TDM für die Therapie leisten könnte. Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Mindestanforderungen an TDM 1538 „All‘ Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei.“ In: Septem Defensiones 1538. Werke Bd. 2, Darmstadt 1965, S. 510 3 Diagnose- und Symptom-basierte Psychopharmakotherapie nach Paracelceus, 1538 Diagnose und Symptome Verschreibung der Medikation Anpassung der Dosis Überwachung Verlaufs Trial anddesError Besserung Keine Besserung Unverträglichkeit UAW 3-6 Wochen 3-6 Wochen 3-6 Wochen Wechsel der Medikation Beibehaltung der Dosis Diagnose- und Symptom-basierte Psychopharmakotherapie mit TDM Diagnose und Symptome Verschreibung der Medikation Anpassung der Dosis Plsamaspiegel-gesteuerte Psychopharmakotherapie Schneller, sicherer, kostengünstiger Plasmaspiegel Besserung Keine Besserung Unverträglichkeit UAW Beibehaltung der Dosis Wechsel der Medikation 2016 6 „ …. die Konzentration am Wirkort machts, dass ein Ding therapeutisch wirksam und kein Gift sei.“ 1990 Blutspiegel (ng/ml) Imipramin Desipramin Imipramin-Dosis (mg/Tag) Variable Verschriebene Dosis Eingenommene Dosis Konzentration im Blut Konzentration am Wirkort Medikationsfehler* Patientencompliance* Absorptionsrate* Verteilung* Metabolisierung* Exkretion* Pathophysiologie Genetische Ausstattung* Komedikation* Arzneimittel-Wirkung, erwünschte und unerwünschte *überprüfbar durch Messung der Konzentration im Blut , durch TDM 1990 Voraussetzungen • Schwacher Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung • Guter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit und im Zielgewebe • Hohe interindividuelle Variabilität der Konzentrationen im Körper • Guter Zusammenhang zwischen Konzentration und klinischen Effekten • Fehlende klinische Indikatoren (z.B. Blutdruck) • Viele individuelle Indikationen Was ist TDM? • TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen. Was ist TDM? • TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration in der Körperflüssigkeit eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen. Verfügbare Körperflüssigkeiten für TDM • Blut • Urin • Speichel • CSF • Biopsie gut etabliert leicht verfügbar invasiv keine Korr. mit Organspiegel leicht verfügbar niedrige Konz. nahe dem Zielorgan hoch invasiv Zielorgan hoch invasiv Olanzapin-Konzentration in Blut und Gehirn 300 r=0.953 P < 0.001 250 200 150 100 50 0 0 Aravagiri et al., 1999 10 20 30 40 Olanzapin-Konzentration in Blut und Dopaminrezeptorbesetzung im Gehirn Dopaminrezeptorbesetzung (%) 150 Olanzapin Plasmaspiegel (ng/ml) 180 Amisulprid Clozapine Aripiprazole Norclozapine Psychopharmaka-Konzentration in Speichel • Nachweismethoden geeignet für den Nachweis von niedrigen Konzentrationen in Speichel • Konzentrationen abhängig von pH und anderen Faktoren (Transporter) • Schwache Korrelation der Konzentrationen in Blut und Speichel • Unterschiedliche Ratios bei verschiedenen Psychopharmaka • Speichel geeignet für Compliance-Kontrolle • Speichel bisher keine geeignete Matrix für TDM-geleitete Psychopharmakotherapie Definition von TDM • TDM ist die analytische Bestimmung und Interpretation einer Wirkstoffkonzentration im Blut eines Patienten, um mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit eine therapeutische Wirkung bei möglichst guter Verträglichkeit zu erzielen. Was TDM für die Therapie leisten könnte. Fallbeispiel: Patientin mit Depression Wirksame Therapien bei Depression Pharmakotherapie Psychotherapie plus N H 2C-CH 2-CH 2-N(CH 3) 2 Dr. Bullfink weiss, dass schon das Auftreten des Arztes therapeutische Wirkung haben kann. TDM-Anforderung Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Grund der Anforderung: Einstellung auf Escitalopram Arzneistoff Escitalopram Bisoprolol Irbesartan Amlodipin Dosis morgens 20 Letzte Dosis-Änderung mittags abends nachts vor 1 Woche Pharmakokineitk und –dynamik von Escitalopram • Selektiver 5HT-Wiederaufnahmehemmer • • • • • Bioverfügbarkeit 80% CL/F: 29±12 L/h t1/2: 30 h Metabolit N-Desmethylescitalopram t1/2: 40 h • Hauptenzym CYP2C19 (CYP2D6) • PM und UM-Genvarianten • Therapeutischer Referenzbereich: 15-80 ng/mL Pharmakokineitk und –dynamik von Escitalopram F F * O C H3 N CYP2C19 O C H3 N C H3 H NC CYP2D6 NC Desmethylescitalopram F Escitalopram O F N H H NC O N Didesmethylescitalopram AO O CH3 F CH3 NC COOH Escitalopram N-oxide O NC Propionic acid derivative Pharmakokineitk und –dynamik von Escitalopram Metabolite to parent ratio [N-Desmethylescitalpram] -----------------------------------[Escitalopram] = CYP2C19 – Phänotyp Pharmakokinetik und –dynamik von Escitalopram CYP2C19 Genotypen Rudberg et al. Impact of the ultrarapid CYP2C19*17 allele on serum concentration of escitalopram in psychiatric patients. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7. TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Arzneistoff Escitalopram Bisoprolol Irbesartan Amlodipin Dosis morgens 20 Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Bestimmte Konzentration Escitalopram 10 ng/mL Desmethylescitalopram 30 ng/mL Letzte Dosis-Änderung mittags abends nachts vor 1 Woche TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Bestimmte Konzentration Escitalopram 10 ng/mL Desmethylescitalopram 30 ng/mL Achtung: Keine Talspiegel Arzneistoff Escitalopram Bisoprolol Irbesartan Amlodipin Dosis morgens 20 Letzte Dosis-Änderung mittags abends nachts vor 1 Woche TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Talspiegel = Arzneistoff Escitalopram Bisoprolol Irbesartan Amlodipin Dosis morgens 20 Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/mL (TB 15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/mL Letzte Dosis-Änderung mittags abends nachts vor 1 Woche TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/mL (15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/mL Ratio MPR 3,3 (0,5-1,0) Befundkommentierung: Die Konzentration von Escitalopram liegt mit 7 ng/mL deutlich unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches (15 – 80 ng/mL). Bei einer Escitalopram-Dosis von 20 mg sind normalerweise Konzentrationen von 13 bis 30 ng/ml für Escitalopram und 7 bis 29 ng/mL für N-Desmethylescitalopram zu erwarten. Unter der Annahme einer gesicherten Compliance weisen die zu niedrigen Wirkspiegel von Escitalopram und die hohe Ratio Metabolit:Muttersubstanz auf einen ultraschnellen TDM Escitalopram Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 171 cm 65 kg Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit w F32.1, I10.0 14:00 Bestimmte Konzentration, korr. Escitalopram 7 ng/mL (15-80) Desmethylescitalopram 22 ng/mL Ratio MPR 3,3 (0,5-1,0) Befundkommentierung/ Empfehlung: Es wird empfohlen, die Dosis unter Kontrolle der Spiegel auf über 20 mg (Maximaldosis) zu erhöhen. Wenn innerhalb von 2 Wochen eine Besserung um mindestens 20% zu beobachten ist, kann mit einer Response / Remission gerechnet werden. Agenda: Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 - cm - kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n m F32.1, I10.0 • Patient ist mäßig krank (nach CGI), seit Monaten arbeitsunfähig • F32.1 mittelgradige depressive Episode, I 10.0 benigne essenzielle Hypertonie • Behandlungsversuche mit > 4 unterschiedlichen Antidepressiva ohne Erfolg, bzw. Unverträglichkeit • Erwägung von TDM auf Drängen des Patienten Arzneistoff Escitalopram Bisoprolol Irbesartan Amlodipin Dosis morgens 20 Letzte Dosis-Änderung mittags abends nachts vor 4 Wochen Medizinisches Labor Kloster Banz Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird: Der ANFORDERUNGSSCHEIN Wie TDM in der Praxis aktuell eingesetzt wird. Einsender: Niedergelassener Psychiater Patientendaten Geburtsjahr Größe Gewicht 1949 - cm - kg Geschlecht ICD-10 Diagnose/n Abnahme-Uhrzeit m F32.1 08:00 Grund der Anforderung: Kein Ansprechen, andere Antidepressiva nicht vertragen Zu bestimmendes Medikament Escitalopram Bestimmte Konzentration Escitalopram 10 ng/mL Desmethylescitalopram 30 ng/mL Aktive Fraktion - Verlauf: • Dosis-Erhöhung mit Kontrolle der Blutspiegel auf 80 bis 120 mg Escitalopram. • Blutspiegel zwischen 30 und 50 ng/mL • Deutliche Besserung im Verlauf von wenigen Wochen • Volle Remission Wie TDM wenigstens sein sollte (Konsensus). TDM-Konsensus 2011 www.agnp.de Psychpharmakotherapie 2012 Medizinisches Labor Kloster Banz Anforderungsschein nach TDM-Leitlinien • Ungenügend Medizinisches Labor Kloster Banz Anforderungsschein nach TDM-Leitlinien • Mindestangaben: • Dosis (Plausibilitätskontrollen) • Begleitmedikation (Wechselwirkungen) • Am besten Anschluss an Krankenhausoder Patienten-Informations-System Ausblick Das Konzept von TDM Klinischer Effekt Blutspiegel Dosisbereich UAW TDM Therapeutischer Referenzbereich Besserung TDM Dosis Keine Wirkung Blutspiegel TDM kann mehr als Patienten auf Referenzspiegel einstellen • TDM = wissensbasierte Pharmakotherapie • Pharmakokinetische Erkenntnisse für die Therapie nutzen • Die Konzentration bestimmt die Wirkung(en) Wie es sein könnte: Danke für Ihre Aufmerksamkeit