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Modul 8
2
Insulintherapie
2
Physiologie
2
Diabetes
3
Therapie Typ I-Diabetes
3
Hypothalamus-und Hypophysenhormone
5
Allgemeiner Regelkreis
6
Schilddrüse und Schilddrüsenerkrankungen
6
Regelkreis
6
Bildung von Schilddrüsenhormonen
7
T3 und T4-Wirkung
7
Hypothyreose
8
Hyperthyreose
9
Sexualhormone
10
Regelkreis
10
GnRH und Gonadotropine
11
Androgene
12
Estradiol und Progesteron
12
Weitere Regelkreise
14
Nebennierenrinde
14
Wachstumshormone
15
Dopamin und Prolaktin
16
Neurohypophyse
16
Quellenangaben:
VL-Folien der Vorlesungsreihe „Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie“ der Universität Mainz
aufgezeichnete Videos der Vorlesungsreihe „Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie“ der Universität Mainz, Plattform Ilkum
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Modul 8
Insulintherapie
Physiologie
Insulin entsteht in den 𝛽-Zellen des Pankreas. Zunächst als Propräinsulin und wird nach
dem Abspalten des Signalpeptids zu Proinsulin. Nachdem auch das C-Peptid abgetrennt
wurde, liegt Insulin als Hexamer in Vesikeln gespeichert vor. Da auch das C-Peptid in
diesen Vesikel gespeichert wird, ist die Bestimmung im Blut ein wichtiger diagnostischer
Marker.
Die Freisetzung von Insulin erfolgt abhängig vom Blutzucker:
Glucose wird über den GLUT₂-Transporter aufgenommen, die 𝛽-Zelle betreibt Glykolyse und
es entsteht letztendlich ATP.
ATP-abhängige K⁺-Kanäle öffnen sich, es kommt zu einer Depolarisation der Zelle.
Dadurch öffnen sich spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle und Calcium-getriggert kommt es
zur Insulin-Freisetzung.
Ein weiterer Mechanismus, der schon bei Nahrungsaufnahme einsetzt, ist die Wirkung von
GLP₁. Nach Ausschüttung dieses Hormons aus dem Darm, bindet es ebenfalls an die
Zellen und setzt über einen weiteren Weg Insulin frei (siehe Schema). Gleichzeitig regt es
die Neubildung von Insulin an. Letztendlich ist auch dieser Prozess von Glucose abhängig,
da cAMP aus ATP entsteht und dieses ausreichend vorhanden sein muss.
Die Wirkung von Insulin in den Zielzellen entfaltet sich entweder schnell, durch den Einbau
von GLUT₄, über den dann Glucose in die Zelle aufgenommen werden kann, oder durch
genomische Effekte, die die Synthese bestimmter Enzyme steigen oder hemmen.
Über Phosphorylierung und Dephosphorylierung kommt es zu Aktivierung oder Hemmung
vorhandener Enzyme, um die Glucoseverwertung in den Zielzellen zu steuern.
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Diabetes
Typ I:
Es besteht ein absoluter Insulinmangel.
Die Ursachen liegen in der Regel in
autoimmunologische Vorgängen.
Typ II:
Es dominiert eine Insulinresistenz.
Später kann es auch zu einem Mangel
kommen. In fast allen Fällen liegt
gleichzeitig eine Adipositas vor. Die Gefahren einer Diabetes-Erkrankung sind zum einen die akute Erhöhung des
Blutzuckers, die z.B. bei einem Typ-1-Diabetiker in ein „Coma diabeticum“ münden kann,
zum anderen die Langzeitschäden an den Gefäßen (Makro- und Mikroangiopathie).
Therapie Typ I-Diabetes
Die Behandlung erfolgt immer mit Insulin. Die
Zielwerte der Blutglukose liegen etwas höher, als
bei gesunden Personen, um einen Kompromiss
zwischen Blutzucker-Anpassung und der
Vermeidung der Hypoglykämie zu finden.
Zur Behandlung stehen unterschiedliche Insuline
zur Verfügung, die sich hinsichtlich von Wirkeintritt
und Wirkdauer unterscheiden.
1. Human-Insulin
Dieses Insulin ist gentechnisch hergestellt und gleicht dem humanen Insulin. Es wird s.c.
appliziert, kann aber im Notfall auch i.v. zugeführt werden. Da es auch als Hexamer vorliegt,
muss es zunächst zerfallen. Es muss daher 20-30 Minuten vor dem Essen appliziert
werden. Die Wirkdauer beträgt 4-6 Stunden, eine Gabe ist mehrfach täglich notwendig.
2. Verzögerungsinsulin
Um eine mehrfache Gabe zu reduzieren auf 1-2x täglich, wurde ein Insulin entwickelt,
welches als Suspension mit NPH (neutrales Protamin Hagedorn) vorliegt. Der Wirkeintritt ist
erst nach 1-2 Stunden, dafür wirkt es 8-12 Stunden.
3. Insulinanaloga
Hier hat man sich zu Nutze gemacht, das ein Austausch in der Aminosäuresequenz
Auswirkungen auf Wirkeintritt und Wirkdauer haben. Der Austausch ist in der Regel
namensgebend. Es sind die kinetischen Eigenschaften verändert.
Kurz wirksam (WE: 0,25 h, WD: 2-3 h)
• Insulin lispro
• Insulin aspart
• Insulin glulisin
intermediär wirksam (WE: 1-2 h, WD: 20 h)
• Insulin detemir
lang wirksam (WE: 3-4 h, WD: 20-40 h)
• Insulin glargin
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Bei der Therapie unterscheidet man die konventionelle von der Basis-Bolus-Therapie.
Die konventionelle Therapie ist indiziert bei Patienten, mit eingeschränkter
Medikations-Compliance. Dabei wird morgens und abends eine definierte Menge Insulin
gespritzt und ein genauer Ernährungsplan erstellt.
Bei der Basis-Bolus-Therapie kann der Patient individuell auf Anforderungen reagieren
(Sport, bestimmte Mahlzeiten). Man kombiniert hier langwirksames Insulin mit einem
kurzwirksamen Wirkstoff vor der Nahrungsaufnahme.
Der Bedarf kann anhand einer
Faustregeln abgeschätzt werden:
Basal: 0,7-1,0 IE/h
Prandial:1,0-1,5 IE/10g Kohlenhydrate
Zu einer Verstärkung des BZ-senkenden Effekts von Insulin kann es kommen bei:
𝛽-Blockern: Die Glykogenolyse ist gehemmt
𝞪-Blocker: Die Glykogenolyse ist ebenfalls gehemmt.
ACE-Hemmer: Mechanismus unklar
Zu einer Abschwächung des Insulineffektes kommt es bei Einnahme von:
Glucokortikoiden: Steigerung der Gluconeogenese
Schilddrüsenhomonen: Erhöhung der Insulinresistenz
𝛽-Sympathomimetika: Steigerung der Gykogenolyse
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Hypothalamus-und Hypophysenhormone
Aus dem Hypothalamus werden die
sogenannten Releasing- und
Inhibitinghormone freigesetzt. Bis auf
Dopamin handelt sich bei allen
Hormonen um Peptide, was eine orale
Einnahme unmöglich macht.
Die Hormone werden im Hypothalamus freigesetzt und gelangen über den Blutweg zum
Hypophsenvorderlappen (Adenohypophyse).
Hier werden dann die entsprechenden Hormone freigesetzt. Dabei handelt es sich um
Proteine oder Glykoproteine.
Aus dem Hypophysenhinterlappen, der Neurohypophyse, werden die Peptide ADH und
Oxytocin freigesetzt.
Die Hormone der Adenohypophyse sind sogenannte trope Hormone und wirken auf die
jeweiligen peripheren Drüsen ein.
Im Folgenden werden die einzelnen Regelkreise, Erkrankungen und Therapieansätze
besprochen.
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Allgemeiner Regelkreis
Nach Freisetzung der Hormone aus dem
Hypothalamus kommt es zu einer Freisetzung der
tropen Hormone aus dem Hypophysenvorderlappen.
Diese wirken dann auf das jeweilige Erfolgsorgang,
welches wiederum Hormone produziert.
Wichtig ist das negative Feedback.
Die Hormone aus den Erfolgsorganen „drosseln“ die
Hormonproduktion in Hypothalamus und Hypophyse,
es werden dort dann weniger Releasinghormone und
trope Hormone ausgeschüttet.
Bei Funktionsstörungen teilt man den Regelkreis in
Etagen ein.
Bei einer Erkrankung des Erfolgsorgans spricht man von einer primären Störung, auf Höhe
der Hypophyse von einer sekundären Erkrankung und bei Funktionsstörungen des
Hypothalamus von einer tertiären Erkrankung.
Schilddrüse und Schilddrüsenerkrankungen
Regelkreis
Aus dem Hypothalamus wird TRH freigesetzt. Dies stimuliert in
der Hypophyse die Freisetzung von TSH.
TSH wirkt direkt auf die Schilddrüse und stimuliert die Bildung
und Freisetzung der Schilddrüsenhormone T3 und T4.
TSH hat zudem eine trophische Funktion und bewirkt eine
Vergrößerung der einzelnen Schilddrüsenzellen.
T3 und T4 hemmen die Freisetzung von TRH und TSH.
Zu diagnostischen Zwecken kann man einen sogenannten
TRH-Stimulations-Test machen.
Nach TRH-Gabe misst man den TSH-Spiegel.
Bei einer massiven Freisetzung von TSH liegt dem vermutlich
eine primäre Hypothyreose zu Grunde, da das negative
Feedback der Schilddrüsenhormone fehlt.
Eine seltenere Ursache wäre eine sekundäre Hyperthyreose, z.B. bei einem Tumor. Dabei
wird generell zuviel TSH produziert.
Wenn nach TRH-Gabe kaum ein Anstieg des TSH gemessen werden kann, handelt es sich
entweder um eine sekundäre Hypothyreose (Hypophyseninsuffizienz) oder eine primäre
Hyperthyreose, da das negative Feedback durch die erhöhten Schilddrüsenhormone für
eine Verminderung der TSH-Ausschüttung sorgt.
Diese sogenannte Etagen-Diagnostik ist auf alle Regelkreise anwendbar.
Der TRH-Test hat diagnostisch eigentlich keine Bedeutung mehr. Da sich die meisten
Erkrankungen auf die primäre Ebene, also die Schilddrüse, beziehen, misst man in der
Regel nur noch die TSH-Konzentration und bei Bedarf die freien Schilddrüsenhormone.
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Bildung von Schilddrüsenhormonen
Die Schilddrüse nimmt über den Natrium-Iodid-Transporter das benötigte Iod auf. Über den
sogenannten Pendrin-Transporter gelangt das Iod von der Follikelepithelzelle in das Kolliod.
Dort wird Thyreoglobulin iodiert und mittels Peroxidase kommt es innerhalb des großen
Moleküls zu Kopplung und die Schilddrüsenhormone entstehen. Noch sind sie gebunden
an Thyreoglobulin. Mittels Endozytose gelangt dieses zurück in die Zelle und durch
Proteolyse entstehen T3 (Liothyronin) und T4 (Levothyroxin).
TSH hat auf alle diese Vorgänge einen Einfluss, der wichtigste ist der Einbau des NISTransporters in die Zellen.
T3 und T4-Wirkung
Nach der Abgabe der Schilddrüsenhormone ins Blut, werden diese an TBG (Thyroxinbindenes-Globulin) gebunden. In der Peripherie muss T4 zunächst dejodiert werden. T4 ist
also die „Speicherform“, T3 die aktive Form.
T3 bindet an nukleäre Transkriptionsfaktoren und führt zu einer gesteigerten Genexpression.
Die Hauptwirkungen betreffen vor allem den Stoffwechsel und sind in folgender Tabelle
aufgeführt:
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Hypothyreose
Bei einer Unterfunktion der Schilddrüse herrscht ein Mangel an Hormonen vor. Dies äußert
sich in vielfältigen Symptomen, die sich durch die Wirkung der Schilddrüsenhormone
erklären lassen.
Gewichtszunahme, Kälteempfinden, Bradykardie, trockene Haut, Konzentrationsschwäche,
Müdigkeit und Antriebsarmut sind einige der Symptome.
Kommt es bereits beim Fetus zu einer Hypothyreose (Kretinismus), kann dies zu einer
geistigen Retadierung führen.
Die Ursache einer Hypothyreose ist meistens primär, betrifft also die Schilddrüse selbst.
Gründe können z.B. ein Jodmangel sein, oder die Autoimmunerkrankung Morbus
Hashimoto.
Bei einem Jodmangel kommt es meistens zunächst zu einer euthyreoten Struma. Das
Wachstum ist bedingt durch die vermehrte TSH-Freisetzung. Hält der Mangel länger an,
kann dies letztlich in einer Unterfunktion enden.
Bei einem Morbus Hashimoto kommt es durch Antikörper gegen die Schilddrüse zu einer
chronischen Entzündung, Gewebe wird zerstört und die Schilddrüse produziert
unzureichende Mengen an Hormonen.
Medikamentöse Behandlung:
Euthyreote Struma:
Kaliumiodid
Substitution des fehlenden Iods, senkt die Gefahr der Hypothyreose. Dosierung: 100-200ug/
d bei Kindern, 300-500 ug/d bei Erwachsenen. Kontraindiziert ist die Gabe bei
Hyperthyreose und funktioneller Autonomie („heiße Knoten“).
Hypothyreose:
L-Thyroxin (T4)
Substitution der fehlenden Schilddrüsenhormone. Man gibt die Speicherform T4, damit es
nicht zu einem Peak von T3 kommt und damit zu Symptomen einer Überfunktion. Das
eingenommen L-Thyroxin wird im Körper dejodiert und steht dann zur Verfügung. Das
Medikament wird in der Regel eingeschlichen (Ausnahme ist das hypothyreote Koma, eine
seltene Komplikation der Unterfunktion). Die Dosis wird durch regelmäßige Kontrolle des
TSH-Spiegels festgelegt und erfordert nicht selten Fingerspitzengefühl. Je nach
Restfunktion der Schilddrüse sind unterschiedliche Dosen erforderlich und reichen von
25 bis 300ug/d. Das Medikament muss morgens nüchtern, 30-60 Minuten vor dem
Frühstück eingenommen werden.
Relative Kontraindikationen sind kardiale Erkrankungen.
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Hyperthyreose
Zu einer Überfunktion kann es bspw. durch sogenannte heiße Knoten kommen, oder durch
die Autoimmunerkrankung Morbus Basedow. Auch hier gibt es Antikörper gegen die
Schilddüse. Diese bewirken allerdings keine Entzündung, sondern aktivieren den TSHRezeptor und die Synthese der Hormone wird gesteigert. Da es keine negative
Rückkopplung gibt, leiden die Patienten an einer Überfunktion, die sich durch Tachykardie,
vermehrtes Schwitzen, Gewichtsabnahme, Nervosität und Schlafstörungen äußern kann.
Auch hier kommt es häufig zu einer Struma.
Medikamentöse Behandlung:
Thiamazol, Carbimazol
Die Wirkstoffe drosseln die Bildung der Schilddrüsenhormone, indem sie die Peroxidase
hemmen. Unerwünschte Wirkungen sind allergische Reaktionen, Hepatotoxizität und
Agranulozytose.
Bei einer thyreotoxischen Krise wird neben hochdosiertem Thiamazol auch Betablocker
verabreicht und ggf. Glucokortikoide.
Perchlorat:
Wenn die Überfunktion jodinduziert ist, kann man mit diesem Wirkstoff die Jodaufnahme in
die Schilddrüse einschränken und so die Produktion der Hormone hemmen.
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Sexualhormone
Regelkreis
Der Hypothalamus schüttet pulsatil GnRH
aus (etwa alle 2h), was die Freisetzung von
FSH und LH aus dem
Hypophysenvorderlappen stimuliert. Diese
wirken auf die Gonaden.
FSH: Follikelstimulierendes Hormon. Bewirkt
bei der Frau die Reifung des Graafschen
Follikes und damit die Synthese von
Estradiol.
Beim Mann wird die Gametogenese
geregelt.
LH: Luteinisierendes Hormon. Es bewirkt die Ovulation und Gelbkörpersynthse uund damit
die Progesteronfreisetzung.
Beim Mann wird die Synthese von Testosteron stimuliert.
Eine Besonderheit ist das HCG, welches von der Placenta gebildet und als LH der
Schwangerschaft bezeichnet wird.
Auch in diesem Regelkreis gibt es ein negatives Feedback.
Im Rahmen des weiblichen Zyklus kommt es hier allerdings
zu einer Besonderheit.
In der Mitte des Zyklus findet der Eisprung statt, der durch
LH stimuliert wird. Damit dies auch von statten gehen kann,
hat in der Mitte des Zyklus Estradiol einen positiven
Rückkopplungseffekt.
Dadurch wird die Hypophyse sensitiver für GnRH und setzt
mehr LH frei. Es kommt zu Ovulation und damit zu
Progesteronbildung.
Die Sexualhormone, die in den Gonaden entstehen sind
Estrogene, Gestagene und Androgene. Es handelt sich um
Steroidhormone, die ausgehend von Cholesterin synthetisiert werden. Die Wirkung der
Steroidhormone liegt in der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren.
Im Folgenden werden die unterschiedlichen therapeutischen Ansatzpunkte, die
Sexualhormone betreffend, erläutert.
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GnRH und Gonadotropine
GnRH:
Das Hormon des Hypothalamus hat verschiedene Einsatzgebiete.
Man verabreicht es zum Beispiel bei Fertilitätsstörungen, bei denen zuwenig dieses
Hormons gebildet wird, also hypothalamisch bedingt ist. Bei der exogenen Applikation
muss die Gabe auch pulsatil erfolgen. Dies gelingt mittels computergesteuerter Infusion.
Eine weitere Indikation ist der Hodenhochstand. Der Hodenabgang ist in der zweiten Phase
androgenabhängig und deswegen unternimmt man einen Therapieversuch mit GnRH. Die
Erfolgsquote liegt etwa bei 20%.
Leuprorelin:
Bei permanenter Gabe von GnRH kommt es zu einer Rezeptordownregulation. Da das
Hormon nur eine kurze HWZ hat, nimmt man
ein Analogon, z.B. Leuprorelin, welches
200x potenter ist und eine längere
Halbwertszeit aufweist („Superagonist“).
Durch die Gabe kommt es zunächst zu
einem Anstieg der Sexualhormone, dann
wird der Rezeptor für GnRH durch den
Körper runter reguliert. Durch diese
Downregulation werden keine
Sexualhormone mehr gebildet, der Spiegel
sinkt gegen Null. Dies kommt einer
hormonellen Kastration gleich, die nach
Absetzen des Wirkstoffes reversibel ist.
Gewünscht ist dies bei der palliativen Therapie des Prostatakarzinoms. Das Karzinom
wächst zumindest teilweise unter dem Einfluss von Testosteron.
Bei der Frau ist z.B. die Endometriose eine Indikation.
Um dem Anstieg der Sexualhormone zu Beginn (Flair-Phänomen) entgegenzuwirken, wird
am Anfang der Therapie ein Antiantrogen parallel dazu gegeben.
Cetrorelix:
Den gleichen Effekt wie Leuprorelin erreicht man mit
einem GnRH-Antagonist. Hier kommt es zu Beginn
nicht zu einem Flair-Phänomen. Die Konsequenzen
sind die Gleichen, der Spiegel der Sexualhormone
sinkt.
Indikation ist die In-vitro-Fertilisation, um den
Eisprung zu kontrollieren.
Bei der IVF wird der weibliche Zyklus imitiert. In den
ersten beiden Wochen wird FSH gegeben, dann
wird mittels LH, bzw HCG die Ovulation ausgelöst.
Die Oozyten können dann entnommen und
befruchtet werden.
Damit dies funktioniert, wird die endogene Hormonproduktion ausgeschaltet. Dies erreicht
man mit Cetrorelix.
Gonadrotropine:
Indikation sind wie oben bereits beschrieben die IVF und bei hypophysärer Sterilität.
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Androgene
Die Wirkung der Androgene umfasst geschlechtsspezifische Wirkungen wie z.B.
Ausbildung der Geschlechtsorgane, Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata und
Samenblase) und die Reifung von Samenzellen. Geschlechtsunspezifische Wirkungen sind
unter anderem die Stimulation der Hämatopoese und eine anabole Wirkung.
Medikamentöse Einsatzgebiete:
Androgen-Rezeptor-Agonisten
Bei Hypogonadismus und aplastischer Anämie.
Cyproteronacetat/Flutamid
Androgen-Rezeptor-Antagonisten.
Indikation ist das fortgeschrittene Prostata-Ca, um das Wachstum einzuschränken.
Finasterid
Anti-Androgen, bzw. 5a-Reduktase-Inhibitor.
Wird eingesetzt bei der benignen Prostata-Hyperplasie. Diese tritt vermehrt auf, wenn zuviel
Dihydrotestosteron vorliegt. Dieses wiederum entsteht aus Testosteron durch die
5a-Reduktase.
Estradiol und Progesteron
Auch Estrogene und Gestagene haben geschlechtsspezifische und unspezifischen
Wirkungen. Zu den wichtigen geschlechtsspezifischen Wirkungen gehören die Regulation
des Menstruationszyklus, Proliferation des Endometriums und Änderung des
Zervikalsekrets.
Durch das Zusammenspiel der
Hormone wird der weibliche
Zyklus reguliert. So hat Estradiol
ein positives Feedback in der
Mitte des Zyklus und es kommt
zu einer vermehrten LHFreisetzung.
Dies bewirkt die Ovulation und
Gelbkörperreifung, welcher
Progesteron produziert.
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Medikamentöse Einsatzgebiete:
Kontrazeptiva
Bei den oralen Kontrazeptiva kommen in der Regel Ethinylestradiol und Levonorgestrel
zum Einsatz.
Die oral eingenommen Hormone hemmen die Freisetzung von LH und FSH und verhindern
damit die Ovulation. Zudem wird der Zervixschleim schlecht penetrierbar für Spermien.
In der Regel handelt es sich um Kombinationspräparate. Diese können als
Einphasenpräparate eingenommen werden, die Dosis beider Hormone ist immer gleich. Bei
den Zwei- und Dreistufenpräparaten ist die Dosis jeweils unterschiedlich und dem Zyklus
angepasst.
Die Wahl der Kontrazeptiva hängt von
den individuellen Bedürfnissen der
Patientinnen ab. Bei Wasserretention,
Endometriose, Übelkeit und
Mastopathie ist ein Gestagen-betontes
Präparat zu bevorzugen. Bei
Durchbruchsblutungen, Depressivität
und mangelnder Lipido ein
Estrogen-betontes.
Weitere Kontrazeptiva sind der Nuva-Ring oder transdermale Systeme. Auch hier handelt es
sich um Kombinationspräparate.
Eine unerwünschte Wirkung der Kontrazeptiva ist ein gesteigertes Thromboserisiko. Dieses
kommt vor allem zu Stande, weil es unter Östrogenen zu einer gesteigerten Synthese von
Gerinnungsfaktoren kommt.
Weitere Nebenwirkungen sind eine geringe Zunahme von Brust- und Zervixkarzinomen,
eine herabgesetzte Glucosetoleranz, Hypertonie, Amenorrhoe und subjektive Beschwerden
wie z.B. ein Lipidoverlust.
Kontraindiziert sind sie z.B. bei kardialen Erkrankungen, Raucherinnen >30 Jahren, bei
Lebererkrankungen und Gerinnungsstörungen.
Niedrig dosierte Gestagen-Präparate („Mini-Pille“) funktionieren nicht über den FeedbackMechanismus, sondern ändern den Zervixschleim so, dass eine Befruchtung verhindert
wird. Bei diesen Präparaten ist die Gefahr für Thrombosen sehr gering, allerdings ist ein
genaues Einnahmeschema zu befolgen und die Sicherheit liegt unter dem von
Kombinationspräparaten.
Die „Pille danach“ ist ein hochdosiertes Levonogestrel-Präparat, die Wirkung ist letztendlich
unklar. Man geht davon aus, dass die Ovulation und Nidation verhindert wird. Der Wirkstoff
sollte innerhalb von 12h nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen werden, spätestens
jedoch nach 72h.
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Progesteron-Rezeptor-Antagonisten
Mifepriston
Es kommt zu einer Kontraktion des Myometriums und einer Dilatation der Zervix. Indikation
ist der Schwangerschaftsabbruch in den ersten sieben Wochen.
Estrogen-Rezeptor-Antagonisten
Fulvestrant
Der Wirkstoff ist ein kompetitiver Antagonist am Estrogen-Rezeptor. Es kommt zu einer
Hemmung der Estrogen-sensitiven Genexpression.
Indikation ist das Östrogen-sensitive Mamma-Ca bei Frauen in der Postmenopause.
Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren
Diese Wirkstoffe wirken teils als Agonist, teils als Antagonist am Rezeptor.
Tamoxifen:
Ist im Brustgewebe ein Antagonist und im Knochen ein Agonist am Estrogen-Rezeptor. Es
wird eingesetzt beim Mamma-Ca und senkt das Risiko für ein Rezidiv und gleichzeitig die
Gefahr einer Osteoporose.
Clomifen:
Ist überwiegend ein Antagonist und wird zur Ovulationsauslösung eingesetzt.
Aromatase-Inhibitoren
Exemestan und Anastrozol. Blockieren die körpereigene Östrogen-Synthese. Indikation ist
das estrogenabhängige Mamma-Ca.
Weitere Regelkreise
Nebennierenrinde
Aus dem Hypothalamus wird CHR ausgeschüttet, dadurch wird die Freisetzung von ACTH
stimuliert. Dieses wiederum bewirkt eine Synthese
und Sekretionssteigerung von Glucocortikoiden in
der Nebennierenrinde.
Auch hier kann man mittels eines Tests
Funktionsstörungen aufdecken. Der sogenannte
CHR-Test ist klinisch zur Diagnostik eines Morbus
Cushing durchaus relevant.
Er dient dazu, die Ursache des Cushing zu finden.
Kommt es nach CHR-Gabe zu einem massiven
Anstieg des ACTH, liegt die Ursache zentral und
ist z.B. die Folge eines ACTH-produzierenden
Adenoms.
Liegt die Ursache peripher, also im Bereich der
Nebennierenrinde, kommt es durch das negative
Feedback zu keiner erhöhten ACTH-Freisetzung.
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Wachstumshormone
Die Freisetzung des Growth Hormon
aus dem Hypophysenvorderlappen
unterliegt der Kontrolle von GHRH und
Somatostatin aus dem Hypothalamus.
GH wirkt direkt in der Peripherie und
auf die Leber, wo IGF freigesetzt wird.
Beide Hormone (GH und IGF) führen
zu Wachstum von peripherem
Gewebe.
Die Sekretion von GH ist in den ersten
vier Lebensjahren am größten, sowie während der Pubertät.
Unter Hormoneinfluss wird Fett mobilisiert, Glucose bereit gestellt (nicht direkt verwertet)
und die Proteinsynthese gesteigert. Es kommt zu Knochenwachstum , Knorpelaufbau und
Muskelwachstum. Tiefer Schlaf bei Kindern fördert die Sekretion von GH.
Ein Mangel an GH bewirkt einen hypophysären Minderwuchs, ein Überschuss im
Kindesalter führt zu Riesenwuchs, bei Erwachsenen zu Akromegalie (z.b. durch ein GHproduzierendes Adenom).
Therapiemöglichkeiten:
GH (Somatotropin):
Wird subkutan bei hypophysärem Minderwuchs verabreicht.
Pegvisomant:
Ein GH-Rezeptor-Antagonist. Indikation ist die Akromegalie. Der Wirkstoff wird subkutan
verabreicht.
Octreotid:
Ein Somatostatin-Analogon. Indikation ist ebenfalls die Akromegalie. Es kann zudem bei
endokrin aktiven Tumoren im GIT eingesetzt werden und das Tumorwachstum hemmen. Es
bewirkt außerdem eine Vasokonstriktion von Gefäßen im Splanchnikusgebiet und kann zur
Blutungsstillung eingesetzt werden.
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Dopamin und Prolaktin
Der Hypothalamus produziert PRH, welches wiederum die Prolaktinfreisetzung in der
Adenohypophyse steigert, Dopamin hemmt die Freisetzung.
Prolactin wird auf die Milchdrüsen, die Milchsekretion wird gesteigert.
Durch das Saugen des Babys an der Brustwarze wird dieser Effekt verstärkt.
Man ist sich nicht sicher, ob PRH eventuell Oxytocin oder TRH entspricht.
Prolactin hemmt die pulsative Freisetzung von GnRH, was während der Stillzeit zu einem
nicht 100%igem Schutz vor einer erneuten Schwangerschaft führt.
Therapeutischer Ansatz:
Bromocriptin:
Es handelt sich um einen D2-Agonisten (Ergolin), die Prolactin-Freisetzung wird gehemmt.
Indikationen ist zum Beispiel das Abstillen. Das Medikament wird allerdings nur in
Ausnahmefällen eingesetzt, die Nebenwirkungen sind vielfältig.
Neurohypophyse
Oxytocin:
Bewirkt Wehen und Milchfluss während der Stillzeit.Indikation zum therapeutischen Einsatz
ist die Geburtseinleitung, Wehenschwäche und eine postpartale Uterusatonie mit der
Gefahr von starken Blutungen.
Atosiban:
Oxytocin-Rezeptor-Antagonist. Wird eingesetzt zur Wehenhemmung bei drohender
Frühgeburt.
Vasopressin (ADH):
Wird durch die Neurohypophyse bei sinkendem Volumen und steigender Osmolarität
freigesetzt. Wirkt über die Rezeptoren V1 (Vasokonstriktion) und V2 (Wasserrückresorption).
Desmopressin:
Ein V2-Rezeptor-Agonist. Wird bei Diabetes insipidus centralis eingesetzt, bei welchem zu
wenig Vasopressin produziert wird.
Felypressin:
Ein V1-Rezeptor-Agonist.
Ist ein Vasokontriktorzusatz in Lokalanästhetika und kann bei Kontraindikation für
Katecholamine gegeben werden. Eine fixe Kombination ist z.B. Prilocain mit Felypressin.
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