Sektion DOG-Uveitis Anschreiben - Uveitis

DAS VERNARBENDE PEMPHIGOID UND ANDERE CHRONISCHE
BLASENBILDENDE ERKRANKUNGEN VON HAUT UND AUGE
Nach derzeitigem Kenntnisstand sind die chronischen blasenbildenden Erkrankungen der Haut
und Schleimhäute autoimmunologischer Genese. Einigen Formen, wie beispielweise der
Pemphigusgruppe, liegt eine Bildung von Autoantikörpern gegen interzelluläre Antigene
zugrunde. Bei anderen Erkrankungen dieses Formenkreises sind die Autoantikörper gegen die
dermo-epidermale Basalmembranzone gerichtet, wozu das vernarbende Pemphigoid, das
bullöse Pemphigoid, die Epidermolysis bullosa aquisita und die lineare IgA-Dermatose zählen.
Beim vernarbenden Pemphigoid ist eine okuläre Mitbeteiligung häufig. Die
Augenveränderungen schwanken von harmlosen Bindhautfibrosierungen bis zu schwersten
chronisch vernarbenden Konjunktivitiden. Bei den anderen chronischen blasenbildenden
Erkrankungen sind Augenbeteiligungen eher selten und zeigen in der Regel einen milden
Verlauf.
Vernarbendes Pemphigoid
Das vernarbende Pemphigoid ist eine seltene Erkrankung, die bei schwerer Augenbeteiligung
gelegentlich aber zur Erblindung führt. Die erste Beschreibung des okulären vernarbenden
Pemphigoides und seiner Komplikationen findet sich Mitte des letzten Jahrhunderts in den
Arbeiten von Cooper. Die Erkrankung weist okuläre und extraokuläre Manifestationen auf und
zeigt ein charakteristisches immunpathologisches Bild.
Die Prävalenz wird mit 1:20.000 bis 1:40.000 im augenärztlichen Patientengut angegeben. Das
weibliche Geschlecht wird etwa 1,5 bis 3 mal häufiger betroffen. Obschon insbesondere ältere
Menschen jenseits des sechzigsten Lebensjahres erkranken, wurde das vernarbende
Pemphigoid in einzelnen Fällen auch bei Kindern bereits beobachtet. Die Erkrankung tritt
weltweit auf und zeigt keine familiäre Häufung.
Typische Schleimhautulzerationen finden sich häufig im Mund (80%), dem Pharynx und dem
Larynx (30-40%). Die entzündlichen Veränderungen können aber auch den urogenitalen
Bereich und die Analregion betreffen. Da die Schleimhautläsionen narbig abheilen, wurden
gelegentlich lebensbedrohliche Komplikationen beobachtet, wie Stenosen des Oesophagus und
der Trachea. Die rezidivierenden vesikulobullösen Läsionen beim vernarbenden Pemphigoid
sind etwas kleiner als beim bullösen Pemphigoid. Die Blasen rupturieren später und heilen
dann unter Narbenbildung aus. Desweiteren können erythematöse Plaques entstehen, die
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oftmals den Kopf und Nacken betreffen. Aus diesen formieren sich juckende Bläßchen, die
später erodieren und atrophische Narben hinterlassen. Diese zweite Hautmanifestation ist
klinisch nicht sicher gegenüber dem bullösen Pemphigoid abgrenzbar.
Ähnlich anderen Autoimmmunerkrankungen wird vermutet, dass das vernarbende Pemphigoid
sich manifestiert, wenn ein genetisch Prädisponierter gegenüber bestimmten auslösenden
Faktoren ausgesetzt wird. Als Empfänglichkeitsmarker für orale und okuläre Formen des
vernarbenden Pemphigoides wird DQB1*0301 angesehen; als mögliche Trigger können
beispielsweise langjährige Ophthalmikagaben fungieren.
Das vernarbende okuläre Pemphigoid ist gekennzeichnet durch eine Bildung von
Autoantikörpern gegen Komponenten der Lamina lucida der epithelialen Basalmembran. Bei
etwa 75% der Patienten lassen sich in der Bindehaut mit immunhistochemischen Techniken die
typischen Ablagerungen der Autoantikörper vom IgG- oder IgA-Typ nachweisen. Nur bei 1025% der Patienten gelingt der Antikörpernachweis auch im Serum. Experimentelle Arbeiten
ließen vermuten, dass die Autoantigene in der Basalamembranzone bei idiopathischen bzw.
Medikamenten-induzierten vernarbenden Pemphigoiden differieren. Nach Ablagerung von
Autoantikörpern am Zielgewebe wird das Komplementsystem aktiviert und immunkompetente
Zellen rekrutiert und aktiviert. Aus den Entzündungszellen wird eine Vielzahl von Zytokinen
(TGFß, IL-2, u.a.) freigesetzt und die Expression von MHC-Klasse II gesteigert. Die
Aktivierung der Fibroblasten leitet den progressiven Vernarbungsprozess ein. Die
fortschreitende Entzündung und Fibrosierung hat eine Minderung der Tränendrüsenproduktion
und Dysfunktion der Meibomdrüsen und der Muzinphase zur Folge. Daraus resultieren
korneale Epitheliopathien und Störungen der Infektabwehr.
Sechzig bis 75% der Patienten mit vernarbendem Pemphigoid weisen beidseitige chronische
Konjunktivitiden auf. Eine Verlaufsform mit isolierter Erkrankung nur der Bindehaut wird von
einigen Autoren als eigene Entität angesehen. Unbehandelt schreitet der vernarbende
Bindehautprozeß bei zwei Dritteln aller Betroffenen fort, gelegentlich sogar bis zur
Erblindung. Die Erkrankung beginnt meistens als uncharakteristische chronische
Konjunktivitis. Die ersten Symptome können in Irritationen, Brennen, Rötung und
Tränenträufeln bestehen. Später folgen Verkürzungen des Fornix und subepitheliale
Fibrosierungen. Typisch ist die Ausbildung von Symblephara. Schließlich kann ein komplettes
Ankyloblepharon mit Keratinisierung der gesamten Augenoberfläche entstehen. Das
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Fortschreiten der Bindehauterkrankung kann durch Immunsuppressiva gestoppt werden.
Insofern ist von herausragender Bedeutung, eine Progression frühzeitig feststellen zu können.
Zu diesem Zweck wurden zwei Stadieneinteilungen vorgeschlagen (Tabelle 1). Die
Stadieneinteilung nach Foster orientiert sich an den Veränderungen der Bindehaut. Ihr Nachteil
ist, dass sie gegenüber einer fortschreitenden Fornixverkürzungen oder Symblepheronbildung
nicht sensitiv genug ist. Die Klassifikation nach Mondino und Brown erfolgt entsprechend der
Minderung des inferioren Fornix und der Bindehautverkürzung. Diese Stadieneinteilung ist
wiederum fehlerhaft, wenn sich bei unveränderter Verkürzung des Fornix Symblephara
ausbilden. Insofern scheint eine ausführliche Fotodokumentation des Vorderabschnittes
gegenüber beiden Stadieneinteilungen absolut überlegen. Der spaltlampenmikroskopische
Befund sollte bei Blick in vier Hauptblickrichtungen dokumentiert werden, ebenfalls mit
Ektropionieren des oberen und unteren Lides.
Bei Fortschreiten des konjunktivalen Vernarbungsprozesses können schwerwiegende
Komplikationen entstehen. Gleichzeitige Obstruktionen der Meibomdrüsen und
Tränendrüsenausführungsgänge sowie Verluste der Becherzellen resultieren in schwersten
Benetzungsstörungen. Während der aktiven Entzündungsphase wird ein pathologischer, zäher
Schleim abgesondert. Die fortschreitende Vernarbung der tarsalen Bindehaut läßt die
Lidkanten einwärts kippen, so dass nicht selten eine massive Trichiasis der Ober- und
Unterlider folgt. Es entwickeln sich nicht selten ausgedehnte Keratinisierungen der Likante,
der tarsalen sowie bulbären Konjunktiva, die im finalen Stadium auch die Hornhaut einnehmen.
Zusätzlich können aufgrund der Entzündung, der Benetzungsstörung, der Trichiasis, der
Keratinisierungen und der schweren Regenerationsstörungen des okulären Oberflächenepithels
persistierende Epitheldefekte und Ulzerationen entstehen. Wegen der gleichzeitigen Störung
der Infektabwehr der Schleimhaut ist das Risiko bakterieller und viraler Superinfektionen
erheblich gesteigert. Die Erblindung der betroffenen Augen resultiert häufig aufgrund der
kompletten Trübung und Neovaskularisation der Hornhaut, ist gelegentlich aber auch eine
Folge von Hornhauteinschmelzungen.
Eine chronisch progressive vernarbende Konjunktivitis ist nicht automatisch mit der Diagnose
eines okulären Pemphigoides gleichzusetzen, da sich hinter dem klinischen Bild eine große
Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen verbergen kann (Tabelle 2). Zu den charakteristischen
histologischen Merkmalen des vernarbenden Pemphigoides zählen squamöse Metaplasien,
subepitheliale Fibrosierungen, Perivaskulitiden und subepitheliale entzündliche Infiltrationen,
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insbesondere mit Neutrophilen, Lymphozyten, Mastzellen und Plasmazellen.
Immunhistochemisch weisen etwa 50% der Pemphigoidpatienten typische Immunablagerungen
(IgG, IgA, C1q, C3, C4) entlang der epithelialen Basalmembran auf. In den aktiven
Bindehautläsionen findet sich eine erhöhte CD4/CD8 Ratio, eine deutliche Expression von
MHC-Klasse II Antigenen, aktivierte T-Lymphozyten (Interleukin-2 Rezeptor positiv) und
eine erhöhte Zahl von antigenpräsentierenden Langerhans´ Zellen.
Wegen der autoimmunologischen Genese des vernarbenden Pemphigoid, der fehlenden
Effektivität lokal applizierter Medikamente und der deletären Verläufe bis zur Erblindung ist
eine immunsuppressive Therapie indiziert. Während die Erkrankung unbehandelt zur
beidseitigen Erblindung führen kann und der Verlauf durch die lokale Anwendung von
Kortikosteroiden nicht verbessert werden kann, ist die Wirksamkeit der systemischen
Immunsuppression in unterschiedlichen kontrollierten Studien gut belegt worden. Allerdings
wird vor langfristigen systemischen Kortikosteroidanwendungen in mittlerer und höherer
Dosierung gewarnt, da sie häufig von Langzeitkomplikationen begleitet werden. Die
Entscheidung über den Beginn einer Immunsuppression und das adäquate Medikament darf
nicht nur die Progression und den Aktivitätsgrad der chronischen Konjunktivitis
berücksichtigen, sondern muß zweifelsohne auch die Compliance und mögliche
Allgemeinleiden der Patienten einbeziehen. Die Betreuung während der Immunsuppression
sollte insofern generell in Zusammenarbeit mit einem Internisten erfolgen. Für milde bis
mittelgradig schwere Bindehautentzündungen stellt Dapson das Mittel der ersten Wahl dar.
Bei unzureichendem Ansprechen oder bei Dapsonunverträglichkeit wurden Azathioprin, MMF
oder Methotrexat empfohlen. Starke Reizzustände der Bindehaut stellen eine Indikation für
Cyclophosphamid dar, welches initial mit Kortikosteroiden kombiniert werden kann. In einer
Studie wurden die Langzeitresultate von immunsuppressiven Behandlungen bei okulärem
Pemphigoid beschrieben. Ein Drittel der untersuchten Patienten reagierte gut auf eine
Immunsuppression und blieb auch nach Therapiebeendigung reizfrei. Bei einem weiteren
Drittel der Behandelten ließ sich die Immunsuppression nicht absetzen ohne dass die
Entzündung reaktivierte. Bei den verbleibenden Patienten ließ sich mit der Immunsuppression
keine komplette Entzündungsfreiheit erzielen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich bei
etwa zehn Prozent aller Patienten mit vernarbendem Pemphigoid der Verlauf der Erkrankung
nicht beeinflussen läßt. Es ist leider immer wieder beobachtet worden, dass die Erkrankung
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auch bei Beendigung oder Ausschleichen der Immunsuppression jederzeit rezidivieren kann, so
dass in jedem Fall dauerhafte Nachuntersuchungen erfolgen sollten.
Gleichbedeutend mit der imunsuppressiven Therapie ist aber eine konsequente Behandlung
aller die Oberflächenepithelien irritierenden Faktoren (Benetzungsstörungen,
Keratinisierungen, Trichiasis). Bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid sollten generell
unkonservierte Tränenersatzmittel verwandt werden. Bei schweren Verläufen kann autologes
Serum verwendet werden. Die chirurgische Therapie von Trichiasis, Entropium oder
Keratinisierung sollte nur bei Gefährdung der Augenoberfläche und möglichst mit minimaler
Irritation der Bindehaut erfolgen. Da die Konjunktivitis nach chirurgischen Eingriffen im
akuten Stadium entgleisen kann, sollten Operationen nur nach ausreichender
entzündungshemmender Vorbehandlung durchgeführt werden. Dieses bezieht beispielsweise
auch die Planung von Kataraktoperationen ein. Kryoepilationen oder Elektroepilationen sind
nur bei umschriebener Trichiasis oder Distichiasis zu empfehlen. Bei mildem Entropium sind
Kauterisations, Resektions- oder Lidrotationsverfahren indiziert. Bei einigen Patienten mit
schwerem Entropium und Trichiasis, oder ausgedehnter Keratinisierung der Lidkanten waren
autologe Transplantationen von Schleimhaut aus der Nase oder dem Mund erfolgreich. Nicht
selten war dieses Operationsverfahren aber von Komplikationen bis hin zum Verlust des
Sehvermögens begleitet. In diesen Fällen sollte nun eine Amnionmembran-Transplantation in
Erwägung gezogen werden. Die Resultate nach Keratoplastiken waren ausgesprochen
unbefriedigend, insbesondere bei mangelnder Hornhautbefeuchtung durch ein Sicca-Syndrom
oder bei narbenbedingt schlechter Lidbeweglichkeit und bei ausgedehntem Limbus"Stammzell" Defizit. Die Langzeitprognose von "Stammzell" Transplantaten ist trotz
Verwendung einer gleichzeitigen Immunsuppression derzeit noch recht schlecht. Die Prognose
von Keratoprothese-Operationen ist im allgemeinen unsicher. In verzweifelten Fällen ist eine
zentrale Tarsorrhaphie gelegentlich der einzige Weg, um Schmerzfreiheit zu erzielen.
Medikamenten-induzierte Narbenbildung der Bindehaut
Nach langfristiger lokaler Medikamentenanwendung können toxische Bindehautreizungen,
epitheliale Metaplasien oder Narbenbildungen entstehen. In diesem Zusammenhang werden
Guanethidin, Timolol, Pilocarpin, Dipivefrin, Demecarium und Idoxuridin genannt. In den
meisten Fällen ist der Bindehautprozeß vorrangig toxischer Natur. So können relativ häufig
nach langjähriger Anwendung von Glaukommedikamenten geringfügige Fibrosierungen und
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Fornixverkürzungen beobachtet werden. In Einzelfällen entsprachen die klinischen Befunde
aber denen einer progressiven vernarbenden Konjunktivitis. Wegen der Ähnlichkeiten mit dem
okulären Pemphigoid, einschließlich der immunhistochemischen Merkmale, wurde der Begriff
„
Pseudopemphigoid“
geprägt. Eine Differenzierung gegenüber dem idiopathischen
vernarbenden Pemphigoid ist nur klinisch möglich, beispielweise durch das Fehlen
extraokulärer Schleimhautveränderungen, eine positive Medikamentenanamnese und
gegebenenfalls auch die Einseitigkeit der Konjunktivitis. Der Vernarbungsprozeß schreitet
unter Umständen auch nach dem Absetzen der Medikamente weiter fort.
Lineare IgA Dermatose
Die lineare IgA Dermatose betrifft vorwiegend die Haut. Es treten juckende Exantheme mit
anschließender Blasenbildung auf, die klinisch der Dermatitis herpetiformis Duhring oder dem
bullösen Pemphigoid ähnlich sind. Im immunhistochemischen Bild zeigt sich eine lineare IgA
Ablagerung an der subepithelialen Basalmembran. In der Regel heilen die Läsionen ohne
kutane Narbenbildung ab. Eine Mitbeteiligung der Schleimhäute ist typisch. Obwohl die
begleitende Bindehauterkrankung oftmals asymptomatisch ist und blande verläuft, gibt es
schwere Verläufe wie beim vernarbenden Pemphigoid.
Pemphigus vulgaris
Pemphigus vulgaris ist eine generalisierte blasenbildende Erkrankung. In absteigender
Häufigkeit werden die Haut und die Schleimhäute des Mundes, des Pharynx, des Larynx, der
Genitalien und des Auges befallen. Im klassischen Fall entstehen auf normaler oder
erythematöser Haut schlaffe Blasen. Nach Öffnung der Blasen entstehen Erosionen, die
typischerweise konfluieren. Die Hauteffloreszenzen lassen sich durch Verschieben der
oberflächlichen Hautschichten nahe der betroffenen Hautareale provozieren (Nikolsky
Phänomen). Der Pemphigus vulgaris wird im allgemeinen zwischen der fünften und siebten
Dekade manifest. Die Erkrankung wird weltweit beobachtet, zeigt keine familiäre Häufung
und tritt in der jüdischen Bevölkerung gehäuft in Assoziation mit HLA-DRw4 auf. Die
Autoantikörper sind beim Pemphigus vulgaris gegen die epidermale Interzellularsubstanz
gerichtet, lassen sich immunhistochemisch nachweisen und sind bei 80-90% der Patienten auch
im Serum aufzufinden. Zu den typischen histologischen Merkmalen des Pemphigus vulgaris
zählen die Akantholyse und intraepitheliale Blasenbildungen. Im Blaseninhalt finden sich
abgerundete Tzanck´sche Zellen. Subepithelial läßt sich ein mäßiges entzündliches Infiltrat
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nachweisen. Die Basalmembran bleibt intakt, so dass es bei Abheilung im Regelfall nicht zur
Narbenbildung kommt. Eine langfristige immunsuppressive Behandlung ist wegen der geringen
Tendenz der Entzündung zur Spontanremission und der lebensgefährlichen Superinfektionen
oftmals erforderlich.
Nur bei 15% der Patienten mit Pemphigus vulgaris wird eine okuläre Mitbeteiligung
beobachtet. Charakteristisch sind Erosionen und Keratinisierungen der Lidkante sowie
Erosionen und Keratinisierungen der palpebralen Konjunktiva. In den allermeisten Fällen weist
die Konjunktivitis einen selbstlimitierenden, blanden Verlauf auf. Nur in Ausnahmefällen heilt
die Bindehauterkrankung narbig ab, so dass Entropium und Trichiasis selten sind. Weiterhin
können Benetzungstörungen und punktförmige Keratopathien entstehen. Der Verlauf des
okulären Pemphigus vulgaris ist normalerweise sehr günstig und läßt sich im allgemeinen mit
lokalen Kortikosteroiden und Tränenersatzmitteln stabilisieren.
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Tabelle 1.
Stadium I
Stadieneinteilung der vernarbenden Konjunktivitis
nach Mondino und Brown
nach Foster
Verlust des inferioren Fornix
subkonjunktivale Fibrosierung
0-25%
Stadium 2
Verlust des inferioren Fornix
und Narbenbildung
Fornixverkürzung
25-50%
Stadium 3
Verlust des inferioren Fornix
Symblepharon
50-75%
Stadium 4
Verlust des inferioren Fornix
Ankyloblepharon
75-100%
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Tabelle2.
Differentialdiagnostik bei vernarbender Konjunktivitis
chemische Verätzungen
Hitze und ionisierende Bestrahlung
Corynebacterium diphtheriae Konjunktivitis
Adenovirus Konjunktivitis
Trachom
Erythema multiforme
Stevens Johnson Syndrom
toxische epidermale Nekrolyse
vernarbendes Pemphigoid
bullöses Pemphigoid
Epidermolysis bullosa
lineare IgA Dermatose
Dermatitis herpetiformis
Pemphigus Gruppe
Lichen planus
Neurodermitis
Rosazea
systemischer Lupus erythematodes
systemische progressive Sklerose
Sjögren Syndrom
entzündliche Darmerkrankungen
Graft-versus-Host Erkrankung
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