Sektion DOG-Uveitis Anschreiben - Uveitis

Heiligenhaus et al.: Schleimhauttransplantation bei vernarbendem Pemphigoid
Indikationen
und
Kontraindikationen
autologer
1
bukkaler
Schleimhaut-transplantationen bei Patienten mit vernarbendem
Pemphigoid.
A. Heiligenhaus,1 C.S. Foster, 1 P.A.D. Rubin, 2 J.W. Shore2 (Massachusetts Eye and Ear
Infirmary, Harvard Medical School, Department of Ophthalmology, 1 Ocular Immunology and
Uveitis Service; 2 Eye Plastics and Orbit Service)
Zusammenfassung:
Hintergrund: Die Beseitigung von schwerer Trichiasis, Entropium und Keratinisierungen ist
ein essentieller Bestandteil der Behandlung bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid.
Unsere initialen Resultate bukkaler Schleimhauttransplantationen waren sehr positiv, doch
traten während der weiteren Nachbeobachtungszeit (17-42 Monate) bei bestimmten Patienten
schwere Komplikationen auf.
Methoden: Die Autoren analysierten retrospektiv die Krankenblätter und Photos von 20
operierten Patienten (26 Augen), um Kontraindikationen gegen Schleimhauttransplantationen
bei vernarbendem Pemphigoid zu identifizieren.
Ergebnisse: Nach der Operation waren neun Augen stabilisiert. 16 Augen entwickelten
schwere Komplikationen der okulären Oberfläche, insbesondere im Zusammenhang mit
reduzierter Basalsekretion (88%), Entzündungen oder Progression des vernarbenden
Pemphigoid (50%), schwerem Ankyloblepharon (44%), Lagophthalmus und inkomplettem
Lidschlag (38%), und rezidivierender Trichiasis (13%).
Schlußfolgerungen: Schleimhauttransplantationen sind bei Patienten mit vernarbendem
Pemphigoid indiziert bei schwerer Trichiasis, narbigem Entropium und Keratinisierungen,
welche die okuläre Oberfläche alterieren. Wesentliche Kontraindikationen gegen den Eingriff
sind Keratokonjunktivitis sicca, schweres Ankyloblepharon und schlechte Kontrollierbarkeit
der Entzündung durch Immunsuppression.
Heiligenhaus et al.: Schleimhauttransplantation bei vernarbendem Pemphigoid
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Heiligenhaus et al.: Schleimhauttransplantation bei vernarbendem Pemphigoid
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Einleitung
Das vernarbende Pemphigoid ist eine seltene Erkrankung, die auf Haut und
Schleimhäuten ein entzündliches blasenbildendes Exanthem ausbildet. Der entzündliche Prozeß
führt zu Narbenbildungen in der betroffenen Region, welche als lebensbedrohliche Ösophagusund Tracheastrikturen imponieren können. Das vernarbende Pemphigoid zählt zu den
Autoimmunerkrankungen (1, 9), wobei für diese Erkrankung die Ablagerung von
Immunglobulinen und Komplementfaktoren entlang der Basalmembran der involvierten
Schleimhaut kennzeichnend sind (5).
Etwa 70% der Patienten mit vernarbendem Pemphigoid erleiden eine Mitbeteiligung
der Augen. Der pathologische okuläre Prozeß besteht in einer chronischen vernarbenden
Konjunktivitis mit progredienter subepithelialer Fibrosierung. Unbehandelt resultiert eine
Verkürzung der Fornices und Symblepharonbildung. Das Endstadium des okulären
vernarbenden Pemphigoides ist gekennzeichnet durch Ankyloblepharonformation, schwere
Benetzungsstörungen und schwere Keratinisierungen von Konjunktiva und Kornea (1, 7).
Zur Behandlung des vernarbenden Pemphigoid werden erfolgreich systemische
Immunsuppressiva eingesetzt (1, 6, 7, 12). Ein großer Prozentsatz der Patienten entwickelt
schließlich eine Trichiasis, Distichiasis, Obstruktionen der Meibomschen Drüsen und der
Ausführungsgänge der Tränendrüsen, Störungen der kornealen und konjunktivalen Epithelien
und auch Trübungen und Neovaskularisationen der Hornhaut. Diese Faktoren können die
epitheliale
Oberfläche
ihrerseits
erheblich
in
Trichiasis
und
Mitleidenschaft
ziehen
und
den
Entzündungsprozeß anstoßen (1).
Bei
schweren
Entropien,
Keratisierungen
wurden
autologe
Schleimhauttransplantationen erfolgreich eingesetzt (3, 4, 8, 11). Allerdings kann aber jede
chirurgische Manipulation der Konjunktiva bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid die
Entzündung
entflammen
lassen
(6).
Unsere
initialen
Resultate
bukkaler
Schleimhauttransplantationen in dieser Patientengruppe implizierten, daß eine Aktivierung der
Entzündung durch den Eingriff im allgemeinen vermieden werden kann, wenn die Entzündung
präoperativ immunsuppressiv kontrolliert
wurde (11). Während des längerfristigen
Nachbeobachtungszeitraumes entwickelte aber eine bedeutende Anzahl dieser Patienten
schwere Komplikationen (2). Wir wollten nun die Risikofaktoren identifizieren, die über Erfolg
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und Nichterfolg von Schleimhauttransplantationen bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid
entscheiden.
Methode und Patienten
Eine
ausführliche
Darstellung
unserer
Operationstechnik
der
bukkalen
Schleimhauttransplantation findet sich an anderer Stelle (11). Es wurden 20 Patienten mit
bilateralem vernarbendem Pemphigoid operiert. Im Nachbeobachtungszeitraum (17-42
Monate)
erfolgten
regelmäßige
klinische
Untersuchungen
und
fotographische
Dokumentationen. Die Diagnose eines Pemphigoid resultierte aus dem klinischen Befund (1)
und wurde in allen Fällen immunpathologisch untermauert (9). Die Indikationen zur
Schleimhauttransplantation stellten Deformitäten der Lidkanten dar, welche die okuläre
Oberfläche mechanisch alterierten. Darunter befanden sich Keratinisierungen der Lidkante oder
Konjunktiva, Entropium und Trichiasis, oder Distichiasis. Bei Patienten mit schwersten
Ankyloblephara erfolgte die Operation zur Linderung der Schmerzen. Die Patienten wurden
immunsuppressiv therapiert (1, 12).
Es wurden die Beschwerden, immunsuppressive Behandlung, Operationen, der Visus
und die Basalsekretion bestimmt. Wir benutzten in dieser Studie die modifizierte Klassifikation
des Pemphigoid nach Tauber et al. (13). Gruppe A enthielt Patienten im Stadium IID
(Verkürzung der Fornices >75%) oder Stadium IIID (Symblepharon > 75% der horizontalen
Lidspalte), mit Ankyloblepharonbildung >50%; Symblephara oder Verkürzungen der Fornices
in Gruppe B waren geringer als in Gruppe A, aber dennoch verbunden mit Keratinisierung,
Entropium, Trichiasis. Wir beurteilten Ausdehnung und Lokalisation von Keratinisierungen,
Pathologien des kornealen Stromas, Trichiasis, Entropium und Lagophthalmus. Die
entzündliche Aktivität der Erkrankung wurde auf einer Skala zwischen 0 und 4+ eingestuft.
Als Kriterien für einen erfolgreichen postoperativen Verlauf werteten wir, wenn das
Sehvermögen stabilisiert und die mechanischen Störfaktoren beseitigt waren, epitheliale
Komplikationen oder ein Aufflammen der entzündlichen Aktivität ausblieben, oder die
Patienten beschwerdefrei blieben.
Ergebnisse
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Das Alter bei Operation betrug im Mittel 67.3±13.4 Jahre. 75% der Patienten waren
weiblichen Geschlechtes. Der Zeitraum zwischen Erkrankungsbeginn und Operation
schwankte sehr (67.1±57.4 Monate). Es wurden 26 Augen bei 20 Patienten operiert. Die
postoperative
Nachbeobachtung betrug 25.9±8.3 Monate. Neun Augen (35%) waren in
Gruppe A und 17 Augen (65%) in Gruppe B. Die Sehkraft vor Operation betrug bei 9 Augen
(35%) 0.5 und besser, bei 9 Augen (35%) zwischen 0.4 und 0.1, und bei 8 Augen 0.1 oder
schlechter. 24 Augen wiesen Keratinisierungen auf, welche bei 13 Augen (50%) die Lidkante
und Konjunktiva betrafen und sich bei 11 Augen (42%) auf die Kornea ausdehnten. Achtzehn
Augen (69%) zeigten pathologische Veränderungen des kornealen Stromas: 7 Augen
periphere Narben, 11 Augen zentrale Narben und Neovaskularisationen. 6 Augen hatten
zudem in der Vergangenheit ein korneales Ulkus entwickelt, welches in einem Fall perforiert
war. 69% (18 Augen) wiesen eine Keratokonjunktivitis sicca auf, 22 Augen (85%) eine
ausgedehnte Trichiasis und 54% (14 Augen) ein schweres Entropium. Die Intensität der
entzündlichen Schübe des vernarbenden Pemphigoid während der gesamten prä- und
postoperativen Beobachtungszeit, sowie bei Operation zeigt Tab.1. Alle Augen mit
entzündlicher Aktivität von 1+ oder mehr bei Operation hatten zuvor Schübe mit einer
Aktivität von 3+ bis 4+ aufgewiesen.
Die entzündliche Aktivität war postoperativ bei fünf Augen verstärkt, oftmals aber
unverändert (9 Augen) oder geringer (12 Augen) als präoperativ. Es bestand keine einheitliche
Beziehung zwischen dem Grad der Entzündung bei Operation und der postoperativen
entzündlichen Aktivität. Die Entzündung persistierte nach Operation bei 12 Augen einen
Monat lang, bei 7 Augen zwei Monate, bei 4 Augen drei Monate lang und bei 3 Augen noch
länger. Die Immunsuppression konnte in wenigen Fällen (3 Augen) postoperativ dauerhaft
reduziert werden, blieb hingegen meistens unverändert (15 Augen). Sechs Augen mit
verstärkter postoperativer Entzündung erforderten eine aggressivere Immunsuppression
(Tab.2).
Störungen des kornealen und konjunktivalen Epithels waren postoperativ häufiger bei
den Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca (KCS) oder verlängertem Persistieren der
postoperativen Entzündung (p<0.05). Von den 18 Augen mit
KCS entwickelten 78%
postoperative Komplikationen. Umgekehrt wiesen vierzehn von den 16 Augen mit
postoperativen Komplikationen eine KCS auf. Keratinisierungen entstanden in allen Fällen, in
denen die Entzündung nach Operation länger als 2 Monate persistierte. Stromale
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Keratopathien wiesen postoperativ nur bei 3 Augen eine gewisse Besserung auf. Sieben Augen
besaßen limbusnahe Narben, während 15 Augen zentrale Narben und Neovaskularisation
zeigten. Verschlechterungen der stromalen Pathologie (10 Augen) traten bevorzugt im
fortgeschritteneren Stadium des
Pemphigoid
(p<0.02),
bei stärkerer
präoperativer
entzündlicher Aktivität (p<0.0001) oder langdauernder Entzündung nach Operation auf
(p<0.0001). Der Visus verbesserte sich (=2 Stufen) postoperativ bei 5 Augen, verschlechterte
sich aber bei 8 Augen. Weder das Alter, noch das Geschlecht, die Dauer der Erkrankung oder
die Koexistenz extraokulärer Mitbeteiligungen war von prognostischer Bedeutung.
Innerhalb der ersten drei postoperativen Monate waren bei 15 Augen die subjektiven
Beschwerden reduziert, bei 7 Augen unverändert und bei 4 Augen verstärkt. Der
Gesamtbefund besserte sich bei 9 Augen. Bei 16 Augen resultierten schwere Komplikationen
(Tab.3 und 4).
Diskussion
Unsere
Ergebnisse
unterstreichen
den
positiven
Effekt
von
Schleinhauttransplantationen bei okulärem Pemphigoid, doch scheint eine sorgfältige
Patientenauswahl kritisch zu sein. In einem Drittel der von uns operierten Fälle verbesserte
sich der Befund infolge der Operation und blieb stabilisiert. Hingegen zeigten sich erhebliche
Komplikationen bei bestimmten anderen Patienten, deren Risikofaktoren wir nun aufzeigen
wollen.
Die postoperativen Komplikationen betrafen Patienten, bei denen auch nach der
Operation der vernarbende Prozeß des Pemphigoid progredient war. Die entzündliche
Erkrankung wird durch eine Schleimhauttransplantation weder geheilt, noch deren
Vernarbungsprozeß gestoppt. Wir bemerkten eine hohe Komplikationsrate in jenen Fällen, die
präoperativ bereits erhebliche entzündliche Aktivität aufwiesen.
Beim vernarbenden Pemphigoid kann die Verletzungsreaktion nach chirurgischen
Eingriffen in Einzelfällen sehr heftig sein (6, 10). Diese Reaktion war auch bei einigen
Patienten in dieser Studie nachweisbar. Insofern sollte die immunsuppressive Therapie
perioperativ unbedingt fortgesetzt werden und um eine "Reserve" einer adjuvanten
Prednisongabe aufgestockt werden. Das schwere "trockene Auge" verschlechtert die
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Ergebnisse der Schleimhauttransplantationen erheblich und sollte als Kontraindikation gegen
diesen Eingriff gelten.
Ebenso zeigten Schleimhauttransplantationen in unseren Händen in Fällen mit weit
fortgeschrittener Ankyloblepharonbildung eine sehr schlechte Prognose. In dieser fatalen
Konstellation aus finaler Narbenbildung, schwersten Benetzungsstörungen und aggressiven
entzündlichen Schüben ist jegliches operatives Bemühen zum Scheitern verurteilt und riskiert
das Entstehen kornealer Ulzera und Perforationen. In diesen hoffnungslosen Endzuständen hat
die Schmerzbeseitigung oberste Priorität. Wegen der schlechten Operationsergebnisse der
Schleimhauttransplantationen erscheinen uns aber Maßnahmen mit einem geringeren
operativen Umfang und Risiko, wie beispielsweise komplette Tarsorrhaphien, angemessener zu
sein.
Entsprechend der anatomischen Situation sollte im Einzelfall die bestmögliche
chirurgische Methode ausgewählt werden. Eine Operation ist überhaupt nur dann angezeigt,
wenn der pathologische Zustand der Lider und der Bindehaut die Integrität des Auges bedroht.
Die Manipulation der Konjunktiva sollte prinzipiell minimiert werden. Eine umschriebene
Trichiasis sollte bevorzugt mittels Kryoepilation oder Elektroepilation behandelt werden.
Entsprechend einem stufenweisen Vorgehen kann danach ein externer lidrotierender Eingriff
empfohlen werden. Schleimhauttransplantationen sind nur bei ausbleibendem Erfolg oder
primär bei sehr ausgedehnten Lidveränderungen von Vorteil. Umschriebene Keratinisierungen
der Lidkante bedürfen keiner operativen Behandlung. Sollte zusätzlich ein Entropium
vorhanden sein,
sind Lidrotationen eine erfolgversprechende Option. Ausgedehnte
Keratinisierungen oder narbige Entropien indizieren aber eine Schleimhauttransplantation. Das
Transplantat sollte einem nicht erkrankten Areal entnommen werden. Ob aber bukkale- oder
Lippenschleimhaut besser geeignet ist, bleibt unklar. Möglicherweise ist in den meisten Fällen
ein auf das Unterlid beschränktes Transplantat ausreichend, welches nur bei komplizierten
Vernarbungen der Lidkante und des Fornix des Oberlides auf das Oberlid ausgedehnt werden
sollte. Die Indikation zu Tarsorrhaphien sollte sehr großzügig gestellt werden.
Die schlechte Prognose jeglicher bekannter Behandlungsstrategien bei schweren
Lidveränderungen beim aggressiv fortschreitenden vernarbenden Pemphigoid läßt uns nach
therapeutischen Alternativen ausblicken. Neue Strategien mit kultivierten epithelialen Zellen,
welche ein differentiertes Epithel ausbilden, mögen in diesen Fällen zukünftig vielleicht
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Anwendung finden, um die erkrankten Lidareale zu bedecken oder eine Rekonstruktion des
Fornix zu ermöglichen.
Literatur
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