Andreasen: Linking Mind and Brain in the Study of mental illnesses

Andreasen: Linking Mind and Brain in the Study of mental illnesses
Einleitung:
Langfristiges Ziel der heutigen Forschung zu psychischen Krankheiten ist es, ein
“wissenschaftliche Psychopathologie“ zu erstellen; die neuronalen Mechanismen von
normalen kognitiven Prozessen zu identifizieren und zu verstehen, in welcher Weise diese
bei psychischen Krankheiten verletzt sind.
Modelle zu Krankheitsmechanismen werden entwickelt aus klinischen Beobachtungen,
experimentellen Paradigmen, Tier- und menschlichen Läsionsstudien, anatomischen Studien
neuronaler Verknüpfungen, bildgebenden Verfahren, Neuropharmakologie und zugehöriger
Verhaltensforschung.
FUNDAMENTAL CONCEPTUAL ISSUES
Die Beziehung zwischen Mind und Brain.
Was ist eigentlich „Mind“ (der Verstand)? In diesem Text wird es so verstanden, dass der
Verstand der Ausdruck von Aktivitäten des Gehirns ist (also mentale Phänomene auf
Grundlage von Hirnaktivität). Die Abweichungen bei psychischen Krankheiten werden
verstanden als Abnormalitäten in der Interaktion von Mind/Brain mit der Umgebung. Es sind
also Krankheiten der Psyche (des Verstandes), die ihren Ursprung in der Region des Somas
(Körpers) haben, die als Gehirn bezeichnet wird.
Mind und Brain werden in der Wissenschaft oft als separate Entitäten verstanden. Der
„Verstand“ wird in der Kognitiven Psychologie untersucht („Verstand“ wird hier unterteilt in
Einzelphänomene, wie Wahrnehmung, Gedächtnis,... und es werden dann Theorien
entwickelt, um diese Einzelphänomene zu erklären). Das Gehirn wird erforscht in der
Neuropsychologie (Läsionsstudien), Neuroanatomie und Neurobiologie (Neuronale
Entwicklung und Verknüpfungen; Funktionsuntersuchungen in Tierversuchen). All diese
Disziplinen laufen zusammen in dem relativ neuen Gebiet der kognitiven
Neurowissenschaften.
Die Psychiatrie untersucht die psychischen Krankheiten, die im „Mind“ manifest sind und
deren Grundlage das Gehirn ist. Hier werden also alle vorher genannten Disziplinen
miteinander verbunden und integriert.
Using phenomenotype to find the biotype.
Heute gibt es keine biologischen Marker für irgendeine psychische Krankheit ausser bei den
Demenzen (Neurofibrillen). Die zu entdeckenden „Läsionen“ sind wahrscheinlich äußerst
komplex oder auf sehr niedrigem Level (also auf Ebene der Nervenzellen oder niedriger) zu
finden. Trotz dieses Mangels sind die psych. Krankheiten jedoch sehr real (hohe Morbiditätsund Mortalitätsraten), und auch die diagnostischen Kriterien sind mittlerweile sehr weit
fortgeschritten.
 Heute wird eine psych. Krankheit anhand der Phänotyps bestimmt (Anzeichen,
Symptome, familiäre Kumulation etc)
 Den neuronalen Mechanismus einer psych. Krankheit zu finden, muss ein
schrittweiser Prozess sein, ähnlich wie bei körperlichen Erkrankungen, nur, dass hier
ein objektives Grund-Kriterium fehlt (so was wie Glukose-Fehlfunktionen bei
Diabetes, die dann zur Erforschung der Krankheit führten)
Defining the boundary between normal and abnormal cognitive processes: continua vs
categories.
Es ist schwierig zu bestimmen, wo die Grenze zwischen “normal” und “abnormal” ist: Viele
Symptome einer psychischen Krankheit sind auf einem Kontinuum mit normalem Verhalten
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(Bsp. Dysphorische Stimmung bei Depression und Traurigkeit im normalen Leben;
eingeschränkte Aufmerksamkeitsspanne bei ADHD und Aufmerksamkeitsspanne bei
normalen Kindern). Meist werden Schwellen definiert anhand von Dauer (Depression) und
Schweregrad (ADHD), um dieses Kontinuum-Problem zu lösen.
In der somatischen Medizin gibt es bisher eher Kategorien: entweder, man ist krank oder
nicht; aber auch dieses Kategorien-Denken wird immer mehr in Frage gestellt. Man geht
immer mehr von einem Vulnerabilitätskontinuum aus, und wenn verschiedene Kofaktoren
hinzukommen, entwickelt sich eine Krankheit (Bsp: genet. Prädisposition + Umweltfaktoren
ergeben Krebs).
Focus on diseases vs symptoms
Wissenschaftler müssen sich klar darüber werden, ob sie nicht eher Symptome als ganze
Krankheiten untersuchen müssen. Die meisten psych. Krankheiten sind eine Ansammlung
von Symptomen, deren Konstellation möglicherweise Rückschlüsse auf neuronale Systeme
zulässt (Depression: Stimmung, Schlafprobleme, Appetit → Hormonsystem).
Beispiel: Halluzinationen (siehe Seite 1587-1588)
Characteristics of heuristic models of mental illness
Um eine wissenschaftl. Psychopathologie zu erstellen, müssen testbare, heuristische Modelle
erstellt werden. Diese müssen (1) eine allgemeine Theorie zur Verfügung stellen, die
konsistent ist mit dem heutigen Wissensstand; (2) Diese Theorie muss experimentell testbar
sein am Menschen zwecks Bestätigung/ Verwerfung und sie sollte (3) auch im
Tierexperiment überprüfbar sein (hier können molekulare Mechanismen am besten überprüft
werden).
LINKING MIND AND BRAIN: THE EXAMPLES OF SCHIZOPHRENIA AND DEPRESSION
Schizophrenie
Finding the common thread in schizophrenia (den roten Faden bei der Schizo finden)
Bei der Schizo ist es wegen der extrem weiten Bandbreite und Diversität der Symptome sehr
schwierig, ein kognitives Modell zu entwickeln. Anhand der vielfältigen Symptome würde
man ein überall lädiertes Gehirn erwarten (dies wurde aber nie gefunden); die Forschung
konzentriert sich mittlerweile darauf, einen Mechanismus zu finden, der alle Symptome der
Krankheit erklären kann. Hier werden 4 verschiedene Modelle aus 4 Disziplinen besprochen,
die von unterschiedlichen Punkten ausgehen und schließlich an ähnlichen Punkten
ankommen.
Kognitive Psychologie.
Unterteilung der Symptome in drei Kategorien: Störungen der willentlichen Handlung
(inhaltl. Denkstörung, Antriebsstörung), Störungen des self-monitoring (Hallus,
Kontrollwahn) und Störungen im Wahrnehmen der Absichten anderer (formale Denkstörung,
Verfolgungswahn)
Hypothese (Frith et al):
diese Störungen sind Ausprägungen eines grundlegenden
gestörten Mechanismus, nämlich einer Störung des Bewußtseins (der
self-awareness), die die Fähigkeit zerstört, mit Metarepräsentationen zu
denken.
Befunde hierzu:
Bei verbal fluency tasks (also Bereich „willentliche Handlungen“) scheinen die
normalen Korrelationen zwischen blood flow in temporalen und frontalen Arealen
nicht mehr gegeben zu sein ( abnormale funktionelle Zusammenhänge zwischen
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diesen Regionen). Auch eine Gabe von Dopaminagonisten bei Gesunden bewirkt eine
ähnliche Erhöhung der temporalen Aktivität bei verbal fluency tasks.
Hallus werden hier verstanden als Defekt im self-monitoring: die eigene innere
Stimme wird einer anderen Person zugeschrieben. Normale sollten Sätze
vervollständigen und sich vorstellen, diese würden zu ihnen gesprochen also Hallus
wurden „vorgetäuscht“. Schizos ebenso. Bei Schizos zeigten sich bei dieser Aufgabe
weniger Aktivierung in solchen Regionen, die die Sprache regeln (temporaler Gyrus
und suppl. Motoareale). Außerdem zeigten sich bei Hallus Aktivierungen in
subkortikalen, limbischen und paralimbischen Regionen und im Cerebellum
Folgerung: subkortikale Regionen könnten Hallus erzeugen, Inhalt könnte durch
Neokortikale Regionen erzeugt werden.
Neurobiologie.
Goldman-Rick vertritt die Hypothese, dass die fundamentale Störung bei der Schizo die
Unfähigkeit ist, Verhalten durch Repräsentationen zu steuern (also eine Art
Arbeitsgedächtnis-Defizit). Das Arbeitsgedächtnis erlaubt es uns (durch „online“ halten von
Informationen), flexibel auf die Umgebung zu reagieren, Pläne zu verfolgen (und sich nicht
dauernd von externalen Stimuli ablenken zu lassen).
Defizite in diesem Bereich könnten viele Symptome erklären: desorganisierte Sprache,
Denkstörungen (Pläne beim Sprechen / Denken können nicht aufrecht erhalten werden);
negative Symptomatik (Antriebsstörung, da die Pläne nicht verfolgt werden können); Hallus
und Wahn (Unfähigkeit, externale oder internale Erfahrungen auf die zugehörigen Reize zu
beziehen und sie mit assoziierten Gedächtnisinhalten zu verbinden).
Bestätigungen hierzu:
Schizos zeigen viele WCST-Perseverationen
Präfrontaler Kortex (hier werden Arbeitsgedächtnismechanismen vermutet) ist bei
Schizos anders durchblutet als bei Normalos
Läsionsstudien, tract tracing (?), Studien zum Metabolismus im Gehirn und SingleCell-Studies zeigen:
Präfrontaler Kortex und Verbindungen zwischen Kortex, Thalamus, Striatum sind bei
Verhaltensweisen wichtig, die vom Arbeitsgedächtnis gesteuert sind. Bei Läsionen
folgt Unfähigkeit, sich an eine veränderte Umgebung anzupassen, und eine zeitliche
und räumliche Kontinuität zwischen früheren, gegenwärtigen und zukünftigen
Handlungen herzustellen.
Neuropathologie:
Erhöhte Dichte von Zellen im präfrontalen Bereich bei Schizophrenen
D1 und D4 Rezeptoren werden blockiert durch wirksame Neuroleptika; atypische
Neuroleptika sind hier potenter als andere: sie scheinen der Hemmung exzitatorischer
Übertragung bei kortiko-striato-thalamischen Verknüpfungen entgegen zu wirken.
Psychobiologie und Neurophysiologie.
Braff et al: das grundlegende Defizit bei Schizophrenen liegt bei der Informationsverarbeitung
und Aufmerksamkeitsfunktionen:
Schizos erzählen oft, sie würden bombardiert mit mehr Reizen, als sie verarbeiten können.
Daraus resultieren Misinterpretationen (Wahn), Verwirrung zwischen externalen und
internalen Stimuli (Hallus), und sie ziehen sich zurück (Negativsymptomatik).
Modell: Patienten können Aufmerksamkeitsressourcen nicht mobilisieren und sie wichtigen
Aufgaben / wichtigen Reizen zuteilen.
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Befunde:
Prepulse-inhibition bei Schreckreaktion: Normale lernen, nicht zu erschrecken, wenn
regelmässig kurz (Millisekunden) vor der Präsentation des Schreckreizes (lauter Ton / heller
Blitz) eine kurze Vorwarnung gegeben wird. Diese Fähigkeit ist bei Schizos gestört, aber auch
bei ihren gesunden Verwandten.
Prepulse-inhibition bei Tieren: hier können Effekte von Medikamenten getestet werden:
Rattenversuche ergaben, dass ein Kortiko-striatales-pallidum-thalamisches Netzwerk bei
dieser prepulse-inhibition eine wichtige Rolle spielt. Dopaminagonisten bewirken einen
Verlust der prepulse-inhibition bei Tieren; antipsychotische Medikamente stellen die
prepulse-inhibition dann wieder her bei Ratten, die mit Dopamin-Agonisten behandelt
wurden!
Klinische Psychiatrie
Andreasen et al verteten ein integriertes Modell : Die Klinische Symptomatik ist die
Konsequenz von Störungen in anatomisch identifizierbaren Kreisläufen, die fundamentale
kognitive Prozesse beeinflussen; gestörte Verbindungen zwischen Frontalregionen, Thalamus,
Kleinhirnregionen treten als Konsequenz eines neuronalen Entwicklungsdefizits auf.
Andreasen et al bezeichnen die klinischen Defizite als eine Art kognitiver „Dysmetrien“.
Dysmetrien: motorisch → schlechte Koordination von Bewegungen
Kognitiv → „schlechte Koordination“ von mentalen Aktivitäten; es treten
fundamentale Defizite in der Fähigkeit auf, Zeit und Raum zu schätzen,
Folgerungen über die Relationen zwischen „Selbst“ und „Anderen“ zu treffen,
oder Relation zwischen Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft zu erstellen.
Es treten also Probleme auf dabei, Input und Output zeitlich festzulegen → keine
Koordination bei Wahrnehmung, Prioritisierung, Erinnerung und Ausdruck von Erlebnissen
und Ideen.
Unterstützt wird dieses Modell von PET-Studien: Abnormitäten bei Schizos in frontothalamo-cerebellären Verknüpfungen.
Roter Faden (was allen Theorien gemeinsam ist)
Schizophrenie als Störung eines fundamentalen kognitiven Prozesses, die bestimmte
Verknüpfungen im Gehirn beeinflusst und die durch bestimmte Medikamente, die diese
Verknüpfungen beeinflussen, verbessert wird.
Zwar haben die 4 Theorien unterschiedliche Konzepte (Metarepräsentationen,
Arbeitsgedächtnis-gesteuertes Verhalten, Infoverarbeitungs-/ Aufmerksamkeitsdefizit,
kognitive Dysmetrien), die Inhalte sind jedoch ähnlich!
S.1590: „The cognitive dysfunction in schizophrenia is an inefficient temporal and
spacial referencing of information and experience as the person attempts to determine
boundaries between self and not-self and to formulate effective decisions or plans that
will guide him or her through the small-scale (speaking a sentence) or large-scale
(Finding a job) maneuvers of daily living. This capacity is sometimes referred to as
consciousness.”
Verschiedene Techniken haben neuroanatomische Grundlagen der kognitiven Dysfunktion
ermittelt: es handelt sich um weit verstreute Kreisläufe (es gibt also nicht eine einzige
„Lokalisierung“); Verbindungen und Verknüpfungen zwischen Kortex und anderen kortikalen
Regionen, subkortikalen Regionen (Thalamus und Striatum).
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Depression
Bisher gibt es eher endokrine Ansätze zur Depression, weniger kognitive Modelle. Alle
Modelle zur Depression stimmen im psychopathologischen Kernmerkmal der Krankheit
überein: schwere Veränderung der emotionalen Tönung → negative Verfärbung in allen
Aspekten des Denkens und Handelns der Person.
The lesion method and neuroimaging
Es wurden die Auswirkungen von Schlaganfällen auf die Stimmung untersucht und die
Auswirkungen ähnlicher Läsionen bei Ratten.
Affektive Störungen treten auf bei 30-50% der Schlaganfallpatienten, die Läsionsstelle ist ein
entscheidender Faktor dafür, ob und welche Art von affektiven Störungen sich entwickelt
(nicht die Anzahl und Art anderer durch den Schlaganfall entstandener Defizite ist
entscheidend):
Links anteriore frontale Regionen (mehr posterior: keine affekt. Störung)
Rechte Hemisphäre betroffen → eher manisches als depressives Syndrom
Bei sekundärer Manie wurde auch häufig festgestellt, dass die Amygdala oft
mitbetroffen ist.
Hypothese: Die Änderungen in der Emotionsregulation sind „frontale Syndrome“, je nach
Hemisphäre entwickelt sich eher Manie oder Depression.
Rattenversuche:
Infarkte wurden erzeugt durch Blockade der Arteria Cerebri. Diese Infarkte erzeugen eine
generelle Reduktion in Noradrenalin und Serotonin-Levels; außerdem auch fokale
Reduktionen in frontalen Regionen. Diese neurochemische Imbalance kann durch
Antidepressiva aufgehoben werden (Effekte auf Noradrenalin- und Serotoninsysteme).
Bildgebende Verfahren
Bestätigung obiger Beobachtungen: bei Depression zeigt sich eine verminderte Durchblutung
in der linken dorsolateralen und bilateral in der medialen Präfrontalregion; außerdem in der
linken posterioren parietalen Region.
Nach Behandlung und Genesung entsteht hier eine „Normalisierung“.
Dieselben frontalen Areale werden auch mit den Minussymptomen der Schizophrenie in
Verbindung gebracht (psychomotorische Einschränkungen bei Schizos und bei Depressiven
wichtige Symptome). Diese ähnlichen Symptome könnten auch ähnliche Ursachen haben;
z.B. bei Morbus Parkinson (Psychomotorik ↓) wurden ebensfalls frontale Auffälligkeiten
beobachtet!
Classical conditioning in animals and cognitive models of mood
LeDoux und Davis: Modell, das Konditionierung benutzt, um Zusammenhänge zwischen
Emotion, Gedächtnis und Gehirn zu erforschen. So können Einsichten in die neuronalen
Mechanismen von affektiven Störungen gewonnen werden.
Aversive Stimuli / Erlebnisse erzeugen Gedächtnisspuren, die schwer zu löschen sind, in
einem Kreislauf, in dem die Amygdala eine besondere Rolle spielt (auch: Thalamus, Kortex,
Hippocmpus-Komponenten).
Es gibt 2 nach diesem Modell Wege paralleler emotionaler Verarbeitung:
Schnelle Verarbeitung in subkortikalen Regionen (Thalamus, Amygdala). Hieraus
ergeben sich schnelle, aber unverarbeitete Reaktionen auf Stimuli.
Langsamere Verarbeitung findet in präfrontalem Kortex statt: genauere Identifizierung
von Einzelheiten, Pläne ausarbeiten. Vom Hippocampus kommen Kontextinfos.
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Molekulare Mechanismen bei der Formierung emotionaler Gedächtnisinhalte sind
glutamaterge Aktivierungen von NMDA-Rezeptoren.
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Kognitive Theorien postulieren, dass die depressive Verstimmung von aversiven
Gedächtnisinhalten kommt, die von Hinweisreizen reaktiviert werden → gelernte
Hilflosigkeit: wiederholte Exposition mit physischen / mentalen Traumen, denen man
nicht entkommen kann.
Die Einflüsse der aversiven Gedächtnisinhalte können dem Patienten bewusst sein
oder nicht (wenn nicht, ist die Depression „endogen“).
Amygdala und Hypothalamus sind eng verknüpft, d.h. auch die neuroendokrinologischen Aspekte der Depression können durch das obige Modell erklärt
werden:
→ Amygdala↑ → adrenokortikotrophe Hormonausschüttung↑ → Kortikosteroide↑
Bildgebungsstudien sprechen für ein Modell, das eine Thalamus-AmygdalaFrontallappenschleife enthält. Es scheint bei Depressiven ein Trait für ein negatives
emotionales Gedächtnis präsent zu sein, dieser Trait wird während der depressiven
Phase aktiviert (und somit zum State).
Bei akut und remittiert Depressiven zeigt sich eine erhöhte Aktivität in der linken
Amygdala im Vergleich zu Gesunden (deutet auf trait hin). Nur bei aktiv-Depressiven
zeigt sich eine erhöhte Aktivität im Frontallappen (Präfrontalregion-AmygdalaVerknüpfung während der Depression aktiv!)
Insgesamt zu Depression:
Wichtige anatomische Strukturen bei Emotionsverarbeitung sind der präfrontale Kortex, die
Amygdala; auch Parietallappen und andere Regionen könnten ebenfalls eine wichtige Rolle
spielen.
Hypothese, die gerade untersucht wird:
Erinnerungen an vergangene aversive Ereignisse werden in Regionen wie Amygdala und
Parietallappen gespeichert („Trait“) und „schlummern“ dort, sie prädisponieren eine Person,
eine klinische Depression zu entwickeln („State“), wenn weitere Faktoren aufkommen.
Auf Depressionen wirken sowohl Medikamente, die die Gehirnsysteme beeinflussen, als auch
kognitive Therapien, die die negativen aversiven Erinnerungen in Angriff nehmen.
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