Prezista, INN-Darunavir
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PREZISTA 300 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir (als Ethanolat). Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 1,375 mg Gelborange S (E110). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette. Orangefarbene, ovale Tablette mit Prägung "300MG" auf der einen Seite und "TMC114" auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei mehrfach vorbehandelten Erwachsenen, bei denen es unter mehr als einem Behandlungsschema mit einem Proteaseinhibitor (PI) zu einem Therapieversagen gekommen ist. Diese Indikation beruht auf einer 24-Wochen-Analyse des virologischen und immunologischen Ansprechens von zwei Phase-II-Dosisfindungsstudien und weiteren Daten aus nicht kontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Medikamenten zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. PREZISTA ist stets oral zusammen mit 100 mg Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Ritonavir zu beachten. Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von PREZISTA ist 600 mg zweimal täglich, mit Ritonavir 100 mg 2x täglich mit Essen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). Kinder und Jugendliche: PREZISTA wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik fehlen. Ältere Patienten: Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). 2 Leberfunktionsstörungen: Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten deshalb zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden; bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung darf PREZISTA nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavir vergessen wurde, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der 15- stündigen Halbwertszeit von Darunavir in Gegenwart von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Rifampicin darf nicht zusammen mit PREZISTA eingenommen werden, da die gemeinsame Anwendung eine erhebliche Abnahme der Darunavir-Konzentration bewirken kann, was wiederum zu einer signifikanten Abnahme der therapeutischen Wirkung von Darunavir führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen während der Behandlung mit PREZISTA nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass die Plasmakonzentrationen sinken und die klinische Wirkung von Darunavir abnimmt (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und 100 mg Ritonavir zusammen mit aktiven Substanzen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Zu diesen aktiven Substanzen zählen z. B. Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridril, Chinidin, systemisches Lidocain), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Ergotaminderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), Substanzen zur Steigerung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Sedativa/Hypnotika (Triazolam, oral angewendetes Midazolam) und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Simvastatin und Lovastatin) (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie eine HIV-Erkrankung weder heilt noch dessen Übertragung auf andere Personen durch Blut oder sexuellen Kontakt nachweislich verhindert. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen sollten weiterhin ergriffen werden. PREZISTA ist immer in Kombination mit 100 mg Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration und wird nicht empfohlen. 3 Ältere Menschen: Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig und weist somit auf eine Bindungssättigung hin. Daher kann eine Verdrängung von Arzneimitteln, die stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung nicht ausgeschlossen werden. Darunavir enthält einen Sulphonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Während der klinischen Entwicklung wurde über Fälle schwerer Hautausschläge einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Entwickelt sich ein schwerer Ausschlag, sollte die Behandlung mit PREZISTA abgebrochen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Lebererkrankungen Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. PREZISTA sollte bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere und potentiell tödliche unerwünschte hepatische Ereignisse. Bitte beachten Sie bei einer antiviralen Begleittherapie für eine Hepatitis B oder C die relevanten Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln. Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer Hepatitis, kommt es während einer antiretroviralen Kombinationstherapie gehäuft zu Veränderungen der Leberfunktion; diese Patienten sollten daher gemäß den üblichen Standards überwacht werden. Treten bei solchen Patienten Anzeichen für eine Verschlechterung der Lebererkrankung auf, sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Nierenerkrankungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Diabetes mellitus/Hyperglykämie Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, die PIs einschließt, wurde ein neu aufgetretener Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie stark ausgeprägt; in einigen Fällen ging sie auch mit einer Ketoazidose einher. Bei vielen Patienten lagen zusätzlich Erkrankungen vor, die teilweise eine Behandlung mit Substanzen erforderten, die mit der Entstehung von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie in Verbindung gebracht wurden. 4 Umverteilung von Körperfett und Störungen des Stoffwechsels Eine antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeit-Auswirkungen dieser Erscheinung sind derzeit noch nicht bekannt. Der Mechanismus ist nicht vollständig bekannt. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und PIs bzw. Lipoathrophie und NRTIs wird angenommen. Ein erhöhtes Lipodystrophie-Risiko wurde mit individuellen Faktoren wie z. B. fortgeschrittenem Lebensalter sowie mit medikamentenbedingten Faktoren, wie z. B. einer länger andauernden antiretroviralen Behandlung und damit verbundenen Stoffwechselstörungen, in Verbindung gebracht. Bei einer klinischen Untersuchung sollte auch auf physische Anzeichen einer Körperfett-Umverteilung geachtet werden. Eine Messung des Serum-Lipidspiegels sowie der Blut-Glucosewerte im nüchternen Zustand sollte in Erwägung gezogen werden. Störungen des Fettstoffwechsels sollten in klinisch angemessener Weise behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen , Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jiroveci ( früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von PREZISTA und 100 mg Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden in einer niedrigeren Dosis Darunavir als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. PREZISTA-Tabletten enthalten Gelborange S (E110), welches allergieähnliche Reaktionen hervorrufen kann. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Darunavir und Ritonavir sind beide Inhibitoren der CYP3A4-Isoform. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A4 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite). Zu diesen Arzneimitteln zählen u. a. Amiodaron, Bepridil, Chinidin, systemisches Lidocain, Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Sertindol, Simvastatin, Lovastatin und die Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.3). 5 Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2x täglich. Deshalb darf PREZISTA nur in Kombination mit 100 mg Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Mehrere der Interaktionsstudien (siehe unten stehende Tabellen) sind mit einer niedrigeren Dosis Darunavir als der empfohlenen durchgeführt worden. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinfluss Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitge Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, systemische Azole wie Ketoconazol und Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in den unten stehenden Tabellen beschrieben. Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Substanzen als Proteaseinhibitoren und anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgenden Tabellen gelistet (Anstieg ist als "↑", Abnahme als"↓", keine Veränderungen als "↔", zweimal täglich als "2x tgl." und einmal täglich als "1x tgl." gekennzeichnet). Wechselwirkungen – Darunavir/Ritonavir mit Proteaseinhibitoren Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und anderen PIs (Beispiele sind (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Im Allgemeinen wird eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. Dosierung von Bewertetes AUC Cmin Gleichzeitig Dosierung des Darunavir/Ritonavir Arzneimittel angewendetes gleichzeitig (mg) Arzneimittel angewendeten Arzneimittels (mg) Lopinavir/Ritonavir 400/100 2x tgl. 300/100 2x tgl. Lopinavir ↑ 37% ↑ 72% Darunavir ↓ 53% ↓ 65% Eine kombinierte Anwendung von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Saquinavir 1000 2x tgl. 400/100 2x tgl. Darunavir ↓ 26% ↓ 42% In einer Studie mit geboostertem Saquinavir zeigten sich keine signifikanten Auswirkungen von Darunavir auf Saquinavir. Eine kombinierte Anwendung von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen. Indinavir 800 2x tgl. 400/100 2x tgl. Indinavir ↑ 23% ↑ 125% Darunavir ↑ 24% ↑ 44% Bei kombinierter Anwendung von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg 2x tgl. auf 600 mg 2x tgl. gerechtfertigt. Atazanavir 300 1x tgl. 400/100 2x tgl. Atazanavir ↔ ↔ Darunavir ↔ ↔ 6 Darunavir/Ritonavir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Verfügbarkeit von Atazanavir; allerdings lagen das 90%ige Konfidenzintervall für Cmin bei 99 – 234%. Atazanavir kann mit PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung von 100 mg Ritonavir angewendet werden. Wechselwirkungen – Darunavir/Ritonavir mit antiretroviralen Wirkstoffen, die keine Proteaseinhibitoren sind Dosierung von Bewertetes AUC Cmin Gleichzeitig Dosierung des Darunavir/Ritonavir Arzneimittel angewendetes gleichzeitig (mg) Arzneimittel angewendeten Arzneimittels (mg) Efavirenz 600 1x tgl. 300/100 2x tgl. Efavirenz ↑ 21% ↑ 17% Darunavir ↓ 13% ↓ 31% Efavirenz senkt durch CYP3A4-Induktion die Plasmakonzentration von Darunavir. Darunavir/Ritonavir lässt durch Hemmung von CYP3A4 die Efavirenz-Plasmakonzentration ansteigen. Bei einer Kombination von Efavirenz und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir ist ggf. eine klinische Überwachung im Hinblick auf eine mit der erhöhten Verfügbarkeit von Efavirenz einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt. Nevirapin 200 2x tgl. 400/100 2x tgl. Nevirapin ↑ 27% ↑ 47% Darunavir ↔ ↔ Darunavir/Ritonavir führt durch Hemmung von CYP3A4 zu einem Anstieg der Nevirapin-Plasmakonzentration. Da dieser Unterschied als klinisch nicht relevant betrachtet wird, ist eine Kombination aus der gleichzeitigen Anwendung von PREZISTA und 100 mg Ritonavir mit Nevirapin ohne Dosisanpassungen möglich. Tenofovir 300 1x tgl. 300/100 2x tgl. Tenofovir ↑ 22% ↑ 37% Darunavir ↔ ↔ Eine Beeinflussung des MDR-1-Transport in den Nierentubuli durch Ritonavir wird als Mechanismus für erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir vermutet. Wird Tenofovir mit PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung von 100 mg Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen, sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege der anderen NRTIs Zidovudin (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär Didanosin über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Didanosin und Abacavir, Zalcitabin deren Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Emtricitabin Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit PREZISTA bei gleichzeitiger Stavudin Anwendung von 100 mg Ritonavir zu erwarten. Lamivudin Abacavir Wechselwirkungen – Darunavir/Ritonavir mit gleichzeitig angewendeten nicht-antiretroviralen Arzneimitteln Gleichzeitig Dosierung des Dosierung von Bewertetes AUC Cmin angewendetes gleichzeitig Darunavir/Ritonavir Arzneimittel Arzneimittel angewendeten (mg) Arzneimittels (mg) Antiarrhythmika Digoxin 0,4 mg, 600/100 2x tgl. Digoxin ↑ 60% ND Einzeldosis 7 Darunavir/Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Digoxin. Dies lässt sich wahrscheinlich durch eine Pgp-Hemmung erklären. Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. Antibiotika Clarithromycin Antikoagulantien Warfarin Antikonvulsiva Phenobarbital Phenytoin Carbamazepin Antimykotika Voriconazol 500 2x tgl. 400/100 2x tgl. Clarithromycin ↑ 57% ↑ 174% Darunavir ↔ ↔ Darunavir/Ritonavir führt durch Hemmung von CYP3A4 und eine mögliche Pgp-Hemmung zu einem Anstieg der Clarithromycin-Plasmakonzentration. Konzentrationen des Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren nicht nachweisbar. Hierbei ist Vorsicht geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte eine Dosisreduktion von Clarithromycin erwogen werden. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit Ritonavir beeinflusst werden. Im Falle einer Kombination von Warfarin mit PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung von 100 mg Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin sind CYP450-Enzyminduktoren. PREZISTA mit gleichzeitiger Anwendung von 100 mg Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden, da dies zu einer signifikanten Verminderung der Darunavir-Plasmakonzentration führen kann. Zur Kombination von Voriconazol mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von 100 mg Ritonavir liegen keine Untersuchungen vor. Voriconazol wird durch die Cytochrome-P450-Isoenzyme, CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Da Ritonavir einige dieser Isoenzyme induzieren kann, kommt es unter Umständen zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Voriconazol. Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit PREZISTA und 100 mg Ritonavir angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Ketoconazol 200 2x tgl. 400/100 2x tgl. Ketoconazol ↑ 212% ↑ 868% Darunavir ↑ 42% ↑ 73% Ketoconazol ist ein potenter Inhibitor sowie ein Substrat von CYP3A4. Hier ist Vorsicht geboten und eine klinische Überwachung empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol nicht über 200 mg liegen. Itraconazol Itraconazol ist ebenso wie Ketoconazol ein potenter Inhibitor sowie ein Substrat von CYP3A4. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Itraconazol und Darunavir mit 100 mg Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir ansteigen. Gleichzeitig kann sich die Plasmakonzentration von Itraconazol durch Darunavir mit 100 mg Ritonavir erhöhen. Hierbei ist Vorsicht geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen. 8 Clotrimazol Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit 100 mg Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir ansteigen. Dies wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells bestätigt. Der Anstieg des medianen Darunavir-AUC24h-Werts bei den mit Clotrimazol behandelten Patienten gegenüber dem Gesamt-Median betrug 33%. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Clotrimazol erforderlich, so ist Vorsicht geboten; eine klinische Überwachung wird empfohlen. Calciumantagonisten Felodipin Darunavir und Ritonavir hemmen CYP3A4; daher ist mit einem Anstieg der Nifedipin Plasmakonzentrationen von Calciumantagonisten zu rechnen, welche CYP3A4-Substrate sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Nicardipin Arzneimitteln und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin Da die Metabolisierung von Lovastatin und Simvastatin in hohem Maße von CYP3A4 abhängt, ist zu erwarten, dass sich deren Plasmakonzentrationen bei Simvastatin gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir deutlich erhöhen. Dieses kann zu einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Pravastatin 10 1x tgl. 300/100 2x tgl. Atorvastatin 3-4 3-4 fach↑ fach↑ Darunavir ND ND Die Ergebnisse dieser Interaktionsstudie zeigen, dass die Kombination von Atorvastatin (10 mg 1x tgl.) mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg 2x tgl.) eine Atorvastatin-Verfügbarkeit ergibt, die nur 15% niedriger liegt als bei alleiniger Gabe von (40 mg 1x tgl.)Atorvastatin. Soll Atorvastatin gleichzeitig mit PREZISTA mit 100 mg Ritonavir angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg 1x tgl.. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. 40 mg Einzeldosis 600/100 2x tgl. Pravastatin 0-5 ND fach ↑ Bei einer Einzeldosis Pravastatin führte Darunavir/Ritonavir bei der Mehrzahl der Probanden nicht zu einer erhöhten Pravastatin-Verfügbarkeit; bei einer kleineren Untergruppe von Probanden nahm diese allerdings bis zu 5-fach zu. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Hormonelle Kontrazeptiva Ethinylestradiol 35 μg/1 mg 1x tgl. 600/100 2x tgl. Ethinylestradiol ↓ 44% ↓ 62% Norethisteron Norethisteron ↓ 14% ↓ 30% Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. Immunsuppressiva 9 Cyclosporin Tacrolimus Sirolimus Die Verfügbarkeit von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir. Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpen-Inhibitoren Ranitidin 150 2x tgl. 400/100 2x tgl. Darunavir ↔ ↔ Basierend auf diesen Ergebnissen kann PREZISTA mit 100 mg Ritonavir gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Omeprazol Opioide Methadon PDE-5-Hemmer Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamycin Rifabutin 20 1x tgl. 400/100 2x tgl. Darunavir ↔ ↔ Basierend auf diesen Ergebnissen kann PREZISTA mit 100 mg Ritonavir gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir sollten die Patienten auf ein Opiat-Entzugssyndrom hin überwacht werden, da Ritonavir bekanntermaßen die Metabolisierung von Methadon induziert, was zu einer Verringerung seiner Plasmakonzentration führt. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen kann eine Erhöhung der Methadon-Dosis erwogen werden. In einer Interaktionsstudie ergaben sich vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg 2x tgl.). Die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Hemmern und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP450-Enzymen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin und Darunavir mit Ritonavir sind ein Anstieg der Rifabutin-Verfügbarkeit und eine Abnahme der Darunavir-Verfügbarkeit zu erwarten; die gleichzeitige Anwendung einer Rifabutin-Standarddosis ist nicht zu empfehlen, da es dabei zu einer Rifabutin-Unverträglichkeit kommen kann. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und PREZISTA mit 100 mg Ritonavir indiziert, empfiehlt sich daher für Rifabutin eine Dosierung von 150 mg einmal alle zwei Tage. Ggf. sind offizielle Leitlinien zur angemessenen Behandlung einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten in Betracht zu ziehen. Rifampicin Rifampicin ist ein hoch wirksamer Induktor des CYP450-Metabolismus. PREZISTA mit 100 mg Ritonavir darf nicht mit Rifampicin kombiniert werden, da dies zu einer signifikanten Verminderung der Darunavir-Plasmakonzentration führen kann (siehe Abschnitt 4.3). Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) Paroxetin 20 1x tgl. 400/100 2x tgl. Paroxetin ↓ 39% ↓ 37% Darunavir ↔ ↔ Sertralin 50 1x tgl. 400/100 2x tgl. 10 Sertralin Darunavir ↓ 49% ↔ ↓ 49% ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und PREZISTA mit Ritonavir empfiehlt sich für den SSRI eine Dosistitration in Abhängigkeit von einer klinischen Bewertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Darüber hinaus sollten Patienten mit stabiler Sertralin- oder Paroxetin-Dosierung, die eine Behandlung mit PREZISTA und 100 mg Ritonavir beginnen, auf ein Ansprechen der Antidepressiva hin überwacht werden. Steroide Fluticasonpropionat Dexamethason Sonstige Johanniskraut 4.6 In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln (2x tgl.) gleichzeitig mit 50 µg Fluticasonpropionat intranasal (4x tgl.) über 7 Tage an gesunden Probanden angewendet wurde, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische kortikosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese Wirkungen könnten auch bei anderen Kortikosteroiden (z. B. Budesonid) auftreten, die über den P450-3A-Weg verstoffwechselt werden. Infolgedessen wird die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und diesen Glukokortikoiden nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen. Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z. B. Beclomethason), in Erwägung gezogen werden. Zudem muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide ggf. eine schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum erfolgen. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4, wodurch sich die Darunavir-Verfügbarkeit verringern kann. Diese Kombination sollte daher mit Vorsicht angewendet werden. PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir darf nicht mit Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da dies zu einer signifikanten Verminderung der Darunavir-Plasmakonzentration und auch der Ritonavirkonzentration führen kann. Dieses ist auf die Induktion der metabolisierenden Enzyme durch Johanniskraut zurückzuführen. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-)verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten (siehe Abschnitt 4.3). Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Zur Anwendung von Darunavir bei Schwangeren existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt schädlichen Effekte hinsichtlich Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, die Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). PREZISTA sollte in Kombination mit Ritonavir 100 mg bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. 11 Stillzeit HIV-infizierte Mütter sollen ihre Kinder keinesfalls stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Mütter sollten dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit PREZISTA nicht zu stillen. Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von PREZISTA in Kombination mit Ritonavir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg/ enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8). 4.8 Nebenwirkungen Daten zur Sicherheit basieren auf Studien, die für Studienzwecke bestimmte und handelsübliche Darunavir-Formulierungen verwendeten. Die Bioverfügbarkeit von Darunavir war bei der handelsüblichen Formulierung im Vergleich zu den für Studienzwecke bestimmten Formulierungen ungefähr 20 % höher. Die Verträglichkeit von Darunavir wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die während der klinischen Studien potentiell interagierende Arzneimittel einnahmen, untersucht. Die Sicherheit von Darunavir wurde nicht bei Patienten, die NNRTIs einnahmen, untersucht. Aus diesem Grund kann es sein, dass die vorhandenen Daten nicht vollständig auf einen mehr allgemeinen Gebrauch von Darunavir zutreffen. Die Daten zur Sicherheit von PREZISTA 600 mg zusammen mit Ritonavir 100 mg 2x täglich stammen aus zwei laufenden Studien der Phase IIb, ergänzt durch Daten zweier offener Studien, in denen insgesamt 458 Patienten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis (De-novo-Patienten) begannen. Bei vierzig Prozent dieser Patienten trat mindestens eine Arzneimittel-bedingte Nebenwirkung auf. Die am häufigsten (> 2%) bei den De-novo-Patienten berichteten Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von mindestens 2 und einem möglichen Zusammenhang mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg waren Durchfall (2,6%), Erbrechen (2,2%) und Hypertriglyceridämie (2,0%). Die Mehrzahl der während der Behandlung mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg 2x täglich berichteten Nebenwirkungen hatte einen Schweregrad von 1 bis 2. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unabhängig von ihrem Schweregrad waren Übelkeit (7.2%), Diarrhoe (6.6%) und Kopfschmerz (3.3 %). Alle anderen Nebenwirkungen wurden bei weniger als 3% der Patienten berichtet. Ein Prozent der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeiten aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind definiert als häufig (> 1/100, < 1/10), und gelegentlich (> 1/1000 bis< 1/100). Die bei den De novo Patienten berichteten Nebenwirkungen (Schweregrad 1-4) sind nachfolgend zusammengefasst. 12 Die Häufigkeit berechnet sich jeweils aus Nebenwirkungen, die nach Angaben der Prüfärzte auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg zurückzuführen waren (zumindest ein möglicher Kausalzusammenhang). Systemorganklasse Untersuchungen Herzerkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gefässerkrankungen Nebenwirkung erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Blut-Amylase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Lipase, erhöhter Blutzuckerwert, erhöhte alkalische Phosphatase Harnstoff im Blut erhöht Myokardinfarkt, EKG-Veränderung, Tachykardie, Vorhofdilatation Neutropenie, Thrombozytopenie Häufigkeit Gelegentlich Gelegentlich Kopfschmerz, Schwindel, Häufig periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie, Gedächtnisstörung, Schläfrigkeit, transitorische ischämische Attacke, Aufmerksamkeitsstörung, Koordinationsstörung, Synkope Keratoconjunktivitis sicca Vertigo Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Schluckauf Gelegentlich Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Flatulenz, Spannungsgefühl im Bauch, Dyspepsie Häufig Mundtrockenheit, Speichelhypersekretion, Ulzeration der Zunge akutes Nierenversagen, Polyurie, Niereninsuffizienz, Nephrolithiasis, Dysurie, Nykturie, Proteinurie Lipoatrophie, Erythema multiforme*, Dermatitis medicamentosa, Hautentzündung, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Alopezie, makulopapulöser Ausschlag, allergische Dermatitis, Ekzem, toxischer Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Gesichtsödem, Urtikaria Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Myalgie, Osteopenie, Osteoporose, Muskelkrampf Hypothyreose Hypertriglyceridämie, Anorexie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Polydipsie, Hyperlipidämie, Fettumverteilung, verminderter Appetit, Gewichtszunahme, Hyponatriämie, Fettsucht Follikulitis Gelegentlich Hypertonie, plötzliches Erröten (Flushing) Gelegentlich 13 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Psychiatrische Erkrankungen * Asthenie, Erschöpfung Häufig Pyrexie, Hyperthermie, peripheres Ödem, Schüttelfrost Gynäkomastie, erektile Dysfunktion Gelegentlich Gelegentlich Schlaflosigkeit Häufig Angstzustände, Verwirrtheitszustände, Desorientiertheit, Reizbarkeit, Stimmungsveränderung, Albträume Gelegentlich In einer anderen Dosierung berichtet. Abweichungen von Labor-Normalwerten Folgende während der Behandlung auftretende klinische Abweichungen von Labor-Normalwerten (Grad 3 oder 4) wurden bei mindestens 2% der De-novo-Patienten beobachtet: und zwar Erhöhungen der Triglycerid-Werte (8,6%), der Pankreas-Amylase (6,6%), des Gesamtcholesterin (4,9%), der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) (3,8%), der partielle Thromboplastinzeit (PTT) (3,6%), der Pankreas-Lipase (3,5%), der Alanin-Aminotransferase (ALT) (2,4%), der Aspartat-Aminotransferase (AST) (2,2%) sowie Verminderung der Leukozytenzahl (6,4%), der neutrophilen Granulozyten (4,7%), der absoluten Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten (4,2%) und der Lymphozyten (3,8%). Alle sonstigen Abweichungen von Labor-Normalwerten wurden bei weniger als 2% der Probanden beobachtet. Über schwere Fälle von Hautausschlägen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (selten) wurde in laufenden Studien von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg berichtet. Eine antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht; diese äußerte sich u. a. in einer Verringerung des subkutanen Fettgewebes in peripheren Körperpartien und im Gesicht, vermehrter intraabdominaler und viszeraler Fetteinlagerung, Brustvergrößerung und Bildung eines dorsozervikalen Fettpolsters („Büffelhöcker“) (siehe Abschnitt 4.4). Des weiteren wurde eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Stoffwechselstörungen in Verbindung gebracht, wie z. B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4). Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie eine schwerwiegende Immunschwäche aufweisen, kann es zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische Infektionen oder Infektionen verursacht von residualen opportunistischen Erregern kommen (siehe Abschnitt 4.4). Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 458 Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 59 Patienten eine Koinfektion mit chronischer Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der 14 Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). 4.9 Überdosierung Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunde Freiwillige verabreicht, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit PREZISTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Bei entsprechender Indikation kann eine Elimination des nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Des weiteren kann auch Aktivkohle gegeben werden, um die Entfernung des nicht resorbierten Wirkstoffs zu unterstützen. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05AE10. Wirkmechanismus Darunavir ist ein Hemmer der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität. In Anwesenheit von menschlichem Serum erhöht sich der EC50-Wert von Darunavir um einen medianen Faktor von 5,4. Darunavir zeigte eine synergistische antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteasehemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Amprenavir und eine additive antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteasehemmern Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Atazanavir oder Tipranavir sowie den N(t)RTIs Zidovudin, Zamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir, Emtricitabin oder Tenofovir und den NNRTIs Nevirapin, Delavirdin oder Efavirenz sowie dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Ein Antagonismus zwischen Darunavir und diesen antiretroviralen Mitteln wurde nicht beobachtet. Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (bis zu 2 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 220 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 6- bis 21-fach), hatten 3-6 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht. 15 Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten HIV-1-Viren (Bereich: 53- bis 641-fache Veränderungen der EC50-Werte) aus 9 HIV-1-Stämmen mit multiplen PI-Resistenz-assoziierten Mutationen zeigte, dass in vitro mindestens 8 unter Darunavir selektierte Mutationen der HIV-1 Protease erforderlich waren, um das Virus gegen Darunavir resistent zu machen („Fold Change“-Wert [FC] > 10). In POWER 1, 2 und 3 (siehe Abschnitt Klinische Erfahrung) handelte es sich bei den Aminosäure-Substitutionen, die sich unter PREZISTA mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) bei mehr als 20% der Isolate bildeten, um V32I und I54L. Die Aminosäure-Substitutionen L33F, I47V und L89V traten bei 10 bis 20% der Isolate auf. Kreuzresistenz Darunavir besitzt eine < 10-fach verminderte Empfindlichkeit in Bezug auf 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegen Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs dennoch auf Darunavir empfindlich sind. Klinische Erfahrung Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir bei nicht-vorbehandelten Patienten Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir bei nicht-vorbehandelten HIV-1 infizierten Patienten vor. Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir bei vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg bei vorbehandelten Patienten basieren auf Folgendem: POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, die jeweils aus einem ersten Teil zur Dosisfindung und einem zweiten Langzeit-Teil bestehen, in dem alle für PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg randomisierten Patienten die empfohlene Dosierung von 600/100 mg 2x täglich erhielten. Bei den HIV-1-infizierten Patienten, die in diese Studien aufgenommen werden konnten, war zuvor ein Therapieversagen bei mehr als einem PI enthaltenden Therapieregime aufgetreten. PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir plus einer optimierten Basisbehandlung (optimised background regimen, OBR) wurde verglichen mit einer Kontrollgruppe, die mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Therapieschema bestehend aus PI(s) plus OBR behandelt wurde. Die OBR bestand aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF). POWER 3: Zusätzliche Daten zur Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg 2x täglich mit einer optimierten Basisbehandlung (OBR) wurden bei vergleichbar vorbehandelten Patienten gewonnen, die an den nicht randomisierten Studien TMC114-C215 und TMC114-C208 teilnahmen. Es galten die gleichen Einschlusskriterien wie für POWER 1 and POWER 2 und die Baseline-Charakteristika waren vergleichbar. Ergebnisse der 24 Wochen Analyse Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 24-Wochen-Auswertungen für die empfohlene 600-mg-Dosierung von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 100 mg 2x täglich aus den kombinierten POWER 1 und POWER 2-Studien sowie aus der 24-Wochen-Auswertung der POWER 3. Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Baseline-Merkmale Medianer Plasma HIV-1 RNA Wert Mediane CD4+-Zellzahl Behandlungserfolg 4,52 log10 Kopien/ml 153 x 106 Zellen/l PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich n=131 Kontrolle n=124 16 Behandlungsunterschied POWER 3 4,60 log10 Kopien/ml 115 x 106 Zellen/l PREZISTA/ Ritonavir 600/100 mg 2x täglich n=327 a b c d e f HIV-1 RNA log10 Veränderung gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml)a CD4+-Zellzahl Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c HIV RNA > 1 log10 unter Baselined HIV RNA < 400 Kopien/mld HIV RNA < 50 Kopien/mld -1,89 (-2,11; -1,68)f -0,48 (-0,65; -0,31)f -1,41 (LSMb) (-1,67; -1,14)f - 1,73 (-1,87; -1,58)f 92 (73; 112)f 17 (0; 35)f 75 (LSMb) (49; 101)f 80 (69; 90)f 92 (70%) (62%; 78%)f 82 (63%) (54%; 71%)f 59 (45%) (37%; 54%)f 26 (21%) (14%, 28%)f 23 (19%) (12%; 25%)f 15 (12%) (7%; 18%)f 49% (39%; 60%)e,f 44% (33%; 55%)e,f 33% (23%; 43%)e,f 217 (66%) 61%; 71%)f 193 (59%) (54%; 64%)f 141 (43%) (38%; 48%)f Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt. Behandlungsunterschiede basieren auf Mittelwerten (LSM) der kleinsten Quadrate aus einem ANOVA-Modell unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. P-Werte < 0,001. „Last Observation Carried Forward“-Bewertung Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus. Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen den Responseraten; P-Werte < 0,001. 95% Konfidenzintervall. Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg In den Studien POWER 1, 2 und 3 wurde bei Baseline das Vorliegen von 3 oder mehr der Mutationen V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, G73S, L76V, I84V oder L89V mit einer verminderten virologischen Ansprechrate auf PREZISTA zusammen mit 100 mg Ritonavir assoziiert. Das Vorhandensein dieser individuellen Mutationen war mit durchschnittlich 10 PI Resistenz-assoziierten Mutationen aus der IAS-USA Liste von Mutationen vergesellschaftet. Ansprechrate auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) nach Baseline-Genotyp*: “As treated”--Analyse aus POWER 1, 2 und 3. Anzahl der Mutationen Veränderung der log10 Anteil der Patienten Anteil der Patienten bei Baseline* Viruslast in Woche 24 mit einer Abnahme von mit < 50 Kopien/ml in ≥ 1 log10 in Woche 24 Woche 24 0–2 -2,1 78% 50% 213/274 138/274 3 -1,12 45% 22% 26/58 13/58 ≥4 -0,46 27% 10% 11/41 4/41 * Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, G73S, L76V, I84V oder L89V) Der Darunavir-Phänotyp bei Baseline (Veränderung der Empfindlichkeit in Relation zur Referenz) erwies sich als ein prädiktiver Faktor für den virologischen Behandlungserfolg. Ansprechrate auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) nach dem Darunavir-Phänotyp bei Baseline: “As treated”--Analyse aus POWER 1, 2 und 3. Darunavir-Phänotyp bei Anteil der Patienten mit einer Anteil der Patienten mit < 50 Baseline Abnahme von ≥ 1 log10 in Kopien/ml in Woche 24 n=349 Woche 24 82% 53% < 10 201/244 129/244 10 – 40 44% 26% 27/62 16/62 40% 14% > 40 17/43 6/43 Langzeit-Ergebnisse 17 Darüber hinaus stehen aus der Gesamtauswertung von POWER 1 und POWER 2 unterstützende Daten zur Langzeitwirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg 2x täglich bei vorbehandelten Patienten über eine Dauer von bis zu 48 Wochen zur Verfügung. Bei den Patienten, die die Woche 48 erreichten oder bereits früher ausschieden, zeigt die 48-Wochen-Auswertung, dass der Anteil der Patienten, die eine Reduktion der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe hatten, im Lauf der Zeit abnimmt (von 69% auf 61%); hingegen war beim gleichen Prozentsatz (45%) von Patienten in Woche 24 und Woche 48 die Viruslast nicht nachweisbar (< 50 HIV-RNA-Kopien/ml). Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von alpha-1-saurem Glycoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen. Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt. Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 4,0 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir 2x täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2x täglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten PREZISTA-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit. Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das Alpha-1-saure Glycoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Metabolisierung In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. 18 Ausscheidung Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Besondere Populationen Pädiatrische Patienten Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen verfügbar. Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor. Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant. Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die pharmakokinetischen Steady-state-Parameter von Darunavir bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=3) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu gesunden Probanden waren. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung. Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet. Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet. 19 Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC– 0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die an ihrem 12. - 25. Lebenstag eine direkte Dosis erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität beobachtet und bei einigen Tieren traten Krampfanfälle auf. Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Darunavir bei Nagern sind derzeit noch nicht abgeschlossen. Darunavir wurde jedoch im In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) und im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten negativ getestet; beide Tests wurden sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit eines metabolischen Aktivierungssystems durchgeführt. Im In-vivo-Mikronukleus-Test an Mäusen führte Darunavir bei Verfügbarkeitsspiegeln, die höchstens ähnlich den therapeutischen Werten beim Menschen waren, nicht zu Chromosomenschäden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Kolloidales, wasserfreies Siliciumdioxid Crospovidon Magnesiumstearat Tablettenüberzug Polyvinylalkohol – teilhydrolysiert Macrogol 3350 Titandioxid (E171) Talkum Gelborange S (E110) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 20 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Plastikflasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) zu je 120 Tabletten mit kindersicherem Verschluss aus Polypropylen (PP). 1 Flasche 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. 21 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND 22 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italien B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Pharmakovigilanzsystem Der Zulassungsinhaber hat vor Markteinführung und während der gesamten Vermarktungsperiode des Produktes die Funktionsbereitschaft eines Pharmakovigilanzsystems sicher zu stellen. Risk Management Plan Der Zulassungsinhaber verpflichtet sich zu zusätzlichen, im Pharmakovigilanzplan näher beschriebenen Maßnahmen zur Pharmakovigilanz. C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden. Aspekt Klinische Aspekte Beschreibung 1 Der Studienabschlussbericht der Interaktionsstudie TMC114-C163 (Eine offene, randomisierte, crossover Phase I-Studie bei gesunden Probanden zur Untersuchung der pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Rifabutin und TMC114 zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet im SteadyState) soll vorgelegt werden 23 Stichtag 31. Oktober 2007 Klinische Aspekte 2 Klinische Aspekte 3 Klinische Aspekte Klinische Aspekte Klinische Aspekte Klinische Aspekte 4 5 6 7 Der Studienabschlussbericht der Interaktionsstudie TMC114-C123 (Eine offene, randomisierte, crossover Phase I-Studie bei gesunden Probanden zur Untersuchung der pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Didanosin und TMC114 zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet im SteadyState) soll vorgelegt werden. Der abschließende 48-Wochen Studienbericht (erste Analyse) der Studie TMC114-C214 (Eine randomisierte, kontrollierte, offene Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von TMC114/RTV versus LPV/RTV bei HIV-1 infizierten Patienten mit Therapieerfahrung) soll vorgelegt werden und eine Analyse beinhalten, welche den Effekt von gleichzeitig angewendetem Nevirapin und Efavirenz auf Darunavir bewertet und zusätzlich die intraindividuelle Variabilität abschätzt. Der finale 96-Wochen Studienbericht der Studie TMC114-C214 soll vorgelegt werden. Der abschließende 96-Wochen Studienbericht der Studie TMC114-C202 (Eine randomisierte, kontrollierte, teilweise verblindete Phase II-Studie zur Untersuchung der Dosis-Response von TMC114/RTV bei HIV-1 infizierten Patienten, die mit 3 Substanzklassen vorbehandelt sind, gefolgt von einem offenen Studienabschnitt mit der empfohlenen Dosis von TMC114/RTV) soll vorgelegt werden. Der finale 144-Wochen Studienbericht der Studie TMC114-C202 soll vorgelegt werden. Der 96-Wochen Studienabschlussbericht der Studie TMC114-C213 (Eine randomisierte, kontrollierte, teilweise verblindete Phase II-Studie zur Untersuchung der Dosis-Response von TMC114/RTV bei HIV-1 infizierten Patienten, die mit 3 Substanzklassen vorbehandelt sind, gefolgt von einem offenen Studienabschnitt mit der empfohlenen Dosis von TMC114/RTV) soll vorgelegt werden Der finale 144-Wochen Studienbericht der Studie TMC114-C213 soll vorgelegt werden. Der 96-Wochen Studienabschlussbericht der Studie TMC114-C215 (Eine offene Studie mit TMC114/RTV bei HIV-1-infizierten Patienten mit Therapieerfahrung) soll vorgelegt werden. Der finale 144-Wochen Studienbericht der Studie TMC114-C215 soll vorgelegt werden. Der cut-off Studienbericht (2. Quartal 2007) der Studie TMC114-C208 (Eine offene Studie mit TMC114/RTV bei HIV-1 infizierten Patienten, die in den Studien TMC114-C201, TMC114-C207 oder in Sponsor selektierten Phase I Studien randomisiert waren) soll vorgelegt werden. 24 30. April 2007 31. Juli 2007 3. Q. 2008 31. Juli 2007 3. Q. 2008 30. April 2007 1. Q. 2008 31. Dezember 2007 3. Q. 2008 31. Dezember 2007 Klinische Aspekte 8 Klinische Aspekte 9 Der cut-off Studienbericht (2. Quartal 2007) der Studie TMC114-C209 (Eine offene Sicherheitsstudie von TMC114 in Kombination mit niedrig dosiertem RTV und anderen ARVs bei mehrfach vortherapierten HIV-1 infizierten Patienten mit limitierten oder keinen Therapieoptionen) soll vorgelegt werden. Die Daten des Darunavir-Behandlungsarms, der innerhalb der beiden folgenden Studien das NNRTIPrüfpräparat (TMC125) nicht erhält, sollen vorgelegt werden: - der 24-Wochen Studienabschlussbericht (Erstanalyse) der Studie TMC125-C206 (Eine randomisierte, doppelt verblindete, Plazebo kontrollierte Phase III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von TMC114/RTV und einer Prüfarzt-selektierten OBR bei HIV-1 infizierten Patienten mit limitierten oder keinen Behandlungsoptionen) - der abschließende 24-Wochen Studienbericht (Erstanalyse) der Studie TMC125-C216 (Eine randomisierte, doppelt verblindete, Plazebo kontrollierte Phase III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von TMC114/RTV und einer Prüfarzt-selektierten OBR bei HIV-1 infizierten Patienten mit limitierten oder keinen Behandlungsoptionen) 25 31. Dezember 2007 31. Oktober 2007 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 26 A. ETIKETTIERUNG 27 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS UMKARTON/FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PREZISTA 300 mg Filmtabletten Darunavir 2. WIRKSTOFF(E) Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir (als Ethanolat). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Gelborange S (E110). 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 120 Filmtabletten 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 28 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT (nur auf der äußeren Umhüllung) prezista 300 mg 29 B. PACKUNGSBEILAGE 30 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER PREZISTA 300 mg Filmtabletten Darunavir Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist PREZISTA und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von PREZISTA beachten? 3. Wie ist PREZISTA einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist PREZISTA aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST PREZISTA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist PREZISTA? PREZISTA ist ein antiretrovirales Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es gehört zur Arzneimittelgruppe der so genannten Proteasehemmer. Die Wirkung von PREZISTA beruht auf einer Verringerung der Anzahl der HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr Immunsystem und vermindert das Risiko von Erkrankungen, die mit einer HIV-Infektion zusammenhängen. Wofür wird es angewendet? PREZISTA wird zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die mit HIV infiziert sind und die nicht (ausreichend) auf andere antiretrovirale Arzneimittel angesprochen haben. PREZISTA muss in Kombination mit einer geringen Dosis von Ritonavir und anderen Anti-HIV-Medikamenten eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche Medikamenten-Kombination für Sie am besten geeignet ist. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON PREZISTA BEACHTEN? PREZISTA muss in Kombination mit einer geringen Dosis Ritonavir und anderen antiretroviralen Medikamenten eingenommen. Es ist daher wichtig, dass Sie die Packungsbeilagen, die diesen Medikamenten beigefügt sind, aufmerksam lesen. Wenn Sie weitere Fragen zu den verschriebenen Medikamenten haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. PREZISTA darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Darunavir oder einen der sonstigen Bestandteile von PREZISTA oder gegen Ritonavir sind. wenn Sie schwere Leberprobleme haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, wie schwer Ihre Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein. Nehmen Sie PREZISTA nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein: 31 - Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung allergischer Symptome) Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung von Schlaf- und/oder Angststörungen) Cisaprid (zur Behandlung einiger Magenerkrankungen) Pimozid oder Sertindol (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen) Mutterkornalkaloide (wie z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin zur Behandlung von Migräne und Kopfschmerzen) Amiodaron, Bepridil, Chinidin und systemisches Lidocain (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen z. B. Herzrhythmusstörungen) Lovastatin und Simvastatin (Medikamente zur Senkung der Cholesterinwerte) Rifampicin (Arzneimittel zur Behandlung einiger Infektionen wie z. B. Tuberkulose) Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von PREZISTA ist erforderlich PREZISTA ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. PREZISTA verringert nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder durch Blut. Deshalb müssen Sie weiterhin entsprechende Vorsichtsmaßnahmen anwenden. Bei Personen, die PREZISTA einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere mit einer HIV-Infektion zusammenhängende Erkrankungen auftreten. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu Ihrem Arzt halten. PREZISTA ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten von 65 Jahren oder älter angewendet worden. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie PREZISTA anwenden können, wenn Sie dieser Altersgruppe angehören. Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation Achten Sie darauf, folgende sieben Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon auf Sie zutreffen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher schon einmal Probleme mit Ihrer Leber einschließlich Hepatitis B oder C hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst die Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie PREZISTA einnehmen können. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an Diabetes leiden. PREZISTA kann den Zuckerspiegel im Blut erhöhen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Symptome einer Infektion bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung auftreten, die von solchen früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass diese Symptome auf einer verbesserten Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt, Infektionen zu bekämpfen, die ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Veränderungen Ihres Körperfettanteils feststellen. Bei Patienten, die mit einer Kombination aus antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Umverteilung, einer Ansammlung oder einem Abbau von Körperfett kommen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Bluter sind. PREZISTA kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie allergisch sind gegen Sulfonamide (die z. B. zur Behandlung von bestimmten Infektionen angewendet werden). Infomieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Beschwerden des Bewegungsapparates bemerken. Einige Patienten, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einnehmen, können die Knochenkrankheit Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens) entwickeln. Die Dauer der kombinierten antiretroviralen Therapie, die Einnahme von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere Immunsuppression, ein hoher Body-Mass-Index (Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) u.a. können einige von vielen Risikofaktoren für die Entstehung 32 dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteifigkeit, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und Schwierigkeiten bei Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken. Bei Einnahme von PREZISTA mit anderen Arzneimitteln Zwischen PREZISTA und anderen Arzneimitteln können Wechselwirkungen auftreten. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Es gibt einige Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit PREZISTA einnehmen dürfen. Diese sind vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie PREZISTA nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein“ aufgeführt. In den meisten Fällen kann PREZISTA mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die zu anderen Wirkstoffklassen gehören (z. B. NRTIs (Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), NNRTIs (Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), FIs (Fusionshemmer)), angewendet werden. PREZISTA in Kombination mit Ritonavir ist nicht mit allen PIs (Proteasehemmern) getestet worden. Informieren Sie deshalb immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel einnehmen und befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert werden können. Die Wirkung von PREZISTA kann sich vermindern, wenn Sie eines der folgenden Präparate einnehmen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen: Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin (Arzneimittel zur Vermeidung von Krampfanfällen) Dexamethason (Steroide). Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch die Einnahme von PREZISTA eventuell beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen: Felodipin, Nifedipin, Nicardipin (Arzneimittel gegen Herzerkrankungen), da die therapeutische Wirkung oder unerwünschte Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können. Warfarin (Arzneimittel zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre therapeutische Wirkung oder unerwünschte Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt Ihr Blut untersuchen muss. Hormonelle Verhütungsmittel und Hormonersatztherapie. PREZISTA könnte deren Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung müssen Sie hormonelle Verhütungsmittel mit anderen Methoden zur Empfängnisverhütung wie z. B. Kondome kombinieren. Pravastatin, Atorvastatin (Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für Muskelgewebserkrankungen könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus (Arzneimittel für Ihr Immunsystem), da die therapeutische Wirkung oder unerwünschte Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr Arzt möchte vielleicht einige zusätzliche Untersuchungen durchführen. Fluticasonpropionat (Arzneimittel zur Asthmakontrolle). Seine Anwendung sollte nur nach medizinischer Bewertung und unter engmaschiger Kontrolle von Kortikosteroid-Nebenwirkungen durch den Arzt erfolgen. Die Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden, wenn die therapeutische Wirkung von diesen Arzneimitteln oder von PREZISTA beziehungsweise Nebenwirkungen durch die Kombination beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen: Digoxin (Arzneimittel gegen bestimmte Herzerkrankungen) Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol (Arzneimittel gegen Pilzinfektionen). Voriconazol sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden. Rifabutin (Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen) Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (Arzneimittel gegen Erektionsstörungen) Clarithromycin (Antibiotika) Paroxetin, Sertralin (Arzneimittel zur Behandlung von Depression und Angst) 33 - Methadon Bei Einnahme von PREZISTA zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Siehe Abschnitt 3 „Wie ist PREZISTA einzunehmen“ (zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken). Schwangerschaft und Stillzeit Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Schwangere und stillende Mütter sollten PREZISTA nicht einnehmen, es sei denn, der Arzt hat es ausdrücklich verordnet. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, weil die Möglichkeit besteht, dass das Kind sich über die Muttermilch mit HIV infiziert. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich nach der Einnahme von PREZISTA schwindlig oder benommen fühlen. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von PREZISTA PREZISTA-Tabletten enthalten Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann. 3. WIE IST PREZISTA EINZUNEHMEN? Nehmen Sie PREZISTA immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von PREZISTA nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen. PREZISTA ist bei Kindern und Jugendlichen nicht anzuwenden , da es bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden ist. Hinweise Die übliche Dosis von PREZISTA sind zwei Tabletten zweimal täglich. Nehmen Sie PREZISTA immer zusammen mit Ritonavir ein. PREZISTA kann ohne Ritonavir nicht richtig wirken. Nehmen Sie morgens zwei 300 mg PREZISTA-Tabletten zusammen mit 100 mg Ritonavir ein. Nehmen Sie abends zwei 300 mg PREZISTA-Tabletten zusammen mit 100 mg Ritonavir ein. Nehmen Sie PREZISTA zusammen mit Essen ein. PREZISTA kann nicht richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird. Die Art der Nahrungsmittel ist dabei unwichtig. Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch. Öffnen des kindersicheren Verschlusses Die Plastikflasche hat einen kindersicheren Verschluss, der wie folgt zu öffnen ist: Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie ihn dabei entgegen dem Uhrzeigersinn. Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab. Wenn Sie eine größere Menge von PREZISTA eingenommen haben, als Sie sollten Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie die Einnahme von PREZISTA vergessen haben 34 Wenn Sie dies innerhalb von 6 Stunden bemerken, müssen Sie die Tabletten sofort einnehmen. Nehmen Sie die Tabletten immer zusammen mit Ritonavir und Nahrungsmitteln ein. Wenn Sie dies erst nach 6 Stunden bemerken, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die nächste Dosis wie gewöhnlich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Beenden Sie die Einnahme von PREZISTA nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen. Durch die HIV-Therapie kann sich Ihr allgemeines Befinden verbessern. Brechen Sie die Behandlung mit PREZISTA nicht ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann PREZISTA Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich oft nur schwer erkennen, welche Nebenwirkungen von PREZISTA verursacht werden, welche von anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen und welche von der HIV-Infektion an sich. Häufige Nebenwirkungen (Das bedeutet, dass diese bei weniger als 1 von 10 Patienten, aber bei mehr als 1 von 100 Patienten vorkommen können.) Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Spannungsgefühl im Bauch, Verdauungsstörung, Appetitlosigkeit Kopfschmerzen, Schwindel, Verlust oder Nachlassen der Körperkraft, Erschöpfung, Schlaflosigkeit Erhöhung der Blutfettwerte Hautausschlag. Der Ausschlag ist gewöhnlich schwach bis mäßig. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen schweren Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie Ihren Arzt aufsuchen, wenn sich ein Ausschlag entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie Ihre Symptome zu behandeln sind oder ob PREZISTA abgesetzt werden muss. Gelegentliche Nebenwirkungen (Das bedeutet, dass diese bei weniger als 1 von 100 Patienten, aber bei mehr als 1 von 1000 Patienten vorkommen können.) Herzinfarkt, anormales EKG, Herzrasen, Vergrößerung der Herzkammer Taubheit, Kribbeln oder Schmerzen in Händen und Füßen, Verlust der Hautempfindlichkeit, Gedächtnisstörung, Ameisenlaufen, Benommenheit, leichter Schlaganfall, Aufmerksamkeitstörung, Ohnmacht Gleichgewichtsprobleme Atembeschwerden, Husten, Schluckauf trockener Mund, verstärker Speichelfluss, Geschwüre auf der Zunge Nierenversagen, schmerzhaftes, häufiges oder übermäßiges Wasserlassen, manchmal mit Überschuß an Proteinen (Eiweißen), Nierensteine, eingeschränkte Nierenfunktion Verlust des Unterhautfettgewebes, Hautentzündung, Nachtschweiss, Haarausfall, Ekzem, übermäßiges Schwitzen, Entzündung der Haarfollikel, trockene Haut, Juckreiz, trockene Augen, Gesichtsschwellung, Nesselsucht Gelenkschmerz, Schmerz in den Extremitäten, Muskelschmerz oder Krämpfe, Osteoporose Diabetes, Verminderung des Appetits, anormaler Durst, Körperveränderungen im Zusammenhang mit einer Fettumverteilung, Gewichtszunahme, Fettsucht, verminderte Schilddrüsenfunktion Bluthochdruck, Erröten Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Schüttelfrost übermäßige Entwicklung der Brustdrüsen bei Männern, Erektionsstörung Angstzustände, Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Reizbarkeit, veränderte Stimmungslage, Albträume 35 - Veränderung der Anzahl der Blutzellen oder der Blutwerte. Dies kann in Blutuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen diese erklären. Beispiele hierfür sind: niedrige Anzahl weißer Blutzellen, niedrige Anzahl der Blutplättchen, hohe Cholesterinwerte, hohe Blutfettwerte, niedrige Natrium-Werte. Manche Nebenwirkungen sind typisch für HIV-Arzneimittel, die der selben Familie angehören wie PREZISTA. Dies sind: erhöhte Blutzuckerwerte und Verschlimmerung eines Diabetes. Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen waren diese Muskelbeschwerden schwerwiegend. Veränderungen der Körperform durch Umverteilung von Körperfett – z. B. Abbau von Fett an Armen, Beinen und im Gesicht, verstärkte Fetteinlagerung in der Körpermitte (Bauchgegend) und den inneren Organen, Brustvergrößerung und Fettansammlungen am Nacken („Büffelhöcker“). Die Ursache dieser Erscheinungen sowie deren langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit sind noch nicht bekannt. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST PREZISTA AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen PREZISTA nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Für PREZISTA sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was PREZISTA enthält Der Wirkstoff ist: Darunavir. Jede Tablette enthält 300 mg Darunavir als Ethanolat. Die sonstigen Bestandteile sind: mikrokristalline Cellulose, kolloidales, wasserfreies Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat. Die Filmbeschichtung enthält Polyvinylalkohol - teilhydrolysiert, Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talk, Gelborange S (E110). Wie PREZISTA aussieht und Inhalt der Packung Filmbeschichtete, orangefarbene, ovale Tablette, mit Angabe TMC114 auf der einen Seite und 300MG auf der anderen Seite. 120 Tabletten in einer Plastikflasche. Pharmazeutischer Unternehmer Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgien Hersteller Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italien 36 Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11 Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11 България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 976 94 00 Magyarország TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800 Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222 Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, New Street off Valetta Road MT-Luqa LQA 06 Tel: +356 25402600 -10 Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82 Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73 Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-0 Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00 Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o. Eesti filiaal Weizenbergi 20b EE-10150 Tallinn Tel: +372 626 6500 Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300 Ελλάδα TIBOTEC, τμήμα της JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061 Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. ul. Szyszkowa 20 PL-02-285 Warszawa Tel: +48 22 668 01 50 37 España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00 Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835 France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44 România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Sipotul Fantanilor no. 8, Sect. 1 010 157 Bucureşti Tel: +40 21 312 1169 Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1 494 567 444 Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30 Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000 Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600 Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1 Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214 Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00 Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010 Tel: +371 7039805 United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1494 567 444 38 Lietuva UAB “Johnson & Johnson” Šeimyniškių g. 1A LT-09312 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im: XX 2006. Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. 39
