Blickpunkt_Harnstoffzyklusdefekt.p

Aminosäuren
Ammoniak
CPS
ASS
NAGS
OTC
ASL
Arginase
Harnstoff
Blickpunkt
Harnstoffzyklusdefekte
Jedes Jahr werden in Deutschland etwa 80 Kinder
mit einem Harnstoffzyklusdefekt geboren. Nur die
rechtzeitige Diagnose und Therapie eröffnet ihnen
die Chance auf ein möglichst normales Leben.
n Harnstoffzyklusdefekt –
Was ist das?
Harnstoffzyklusdefekte sind
angeborene, potenziell le­
bensbedrohliche Stoffwechsel­
erkrankungen der Leber, die
mit einem gestörten Eiweißab­
bau einhergehen. Durch den
Mangel bestimmter Enzyme
wird das toxische Zwischen­
produkt Ammoniak nicht
mehr ausreichend zu Harn­
stoff umgewandelt und rei­
chert sich in Blut und anderen
Geweben an. Hirn- und Ner­
venschäden, die bis zum Tod
führen können, sind die Folge.
Sechs verschiedene Enzym­
defekte im Harnstoffzyklus
sind bisher bekannt, die alle
zu einer lebensbedrohlichen
Hyperammonämie führen
können.
Die unterschiedlichen
n
Verlaufsformen
Schwere Erkrankungsver­
läufe resultieren vor allem
aus Defekten der ersten drei
Enzyme im Harnstoffzyklus.
Grundsätzlich bestimmt das
Ausmaß des Enzymmangels
den Krankheitsverlauf. Hö­
here Restaktivitäten haben
chronische Verlaufsformen
zur Folge, die sich meist erst
jenseit der Neonatalphase be­
merkbar machen.
Abhängig vom Alter bei
Erstmanifestation fallen die
Symptome der Harnstoffzy­
klusdefekte unterschiedlich
aus:
Symptome im
n
Säuglingsalter
• Lethargie • Trinkschwäche • Erbrechen • Tachypnoe
• Krampfanfälle • Enzephalo­
pathie • Koma • Exitus inner­
halb weniger Stunden.
Es besteht die Gefahr, das
klinische Bild fälschlicher­
weise als Sepsis zu werten.
Bei 79 % der Patienten, die
die Neonatalzeit überleben,
werden US-Daten zufolge
schwere geistige Behinde­
rungen und bei 46 % mul­
tiple Defizite im Lauf des
Lebens beobachtet.
Symptome im
n
Kleinkindalter
• gestörte Entwicklung • Nah­
rungsverweigerung • Ataxie •
Irritabilität • auffälliges Ver­
halten • Krampfanfälle • (po­
tenziell tödliches) Koma.
Die Symptomatik entwickelt
sich weniger akut als im Säug­
lingsalter und ist oft nicht
ganz so schwerwiegend.
Symptome bei
n
Jugendlichen und
Erwachsenen
meist progredient verlaufen­
de psychiatrische oder neuro­
logische Symptome • rezidi­
vierende Akutsymptomatik
mit Inappetenz • Lethargie •
Reizbarkeit • Agitiertheit •
Verwirrtheit • Ataxie • Er­
brechen • Kopfschmerzen •
episodisch auftretende he­
patische Enzephalopathie
möglich • in schweren Fällen
Exitus.
Akuttherapie
n
Bei neonataler Krankheits­
manifestation ist das Kind
vital gefährdet und muss
sofort intensivmedizinisch
Wichtige Enzymdefekte des Harnstoffzyklus
Bis heute sind sechs genetisch bedingte Enzymdefekte des Harnstoffzyklus bekannt, die alle zu einer Hyperammonämie führen:
nCarbamylphosphat-Synthetase(CPS)-1-Mangel
nOrnithin-Transcarbamylase(OTC)-Mangel
nArgininosuccinat-Synthetase(ASS)-Mangel (Citrullinämie Typ 1)
nArgininosuccinat-Lyase(ASL)-Mangel
(Argininbernsteinsäure-Krankheit)
nArginase-1-Mangel (Hyperargininämie)
nN-Acetylglutamat-Synthetase(NAGS)-Mangel
Schwere Erkrankungsverläufe sind besonders bei CPS-1-, OTC- und
ASS-Mangel zu erwarten, da die ersten drei Schritte im Harnstoffzyklus
betroffen sind.
behandelt werden. Dies
sollte möglichst in einem
Stoffwechselzentrum erfol­
gen. Ziel ist, die toxischen
Ammoniakspiegel rasch zu
senken. Dies gelingt durch
nDialyse bei Ammoniak­
konzentrationen über
400 µmol/l
nKeine Proteinzufuhr
nMedikamentöse Redukti­
on des Ammoniak-Blut­
spiegels
Langzeittherapie
n
Langfristig kommen zur Be­
handlung eines Harnstoff­
zyklusdefektes diätetische
plus medikamentöse Maß­
nahmen in Betracht. Diese
müssen lebenslang durchge­
führt werden, was von den
Patienten bzw. ihren Eltern
ein hohes Maß an Disziplin
erfordert. Die einzige kura­
tive Therapie ist die Leber­
transplantation.
Leberzelltherapie
n
Schwer kranken Säuglingen
Primäre
Labordiagnostik
Besteht nach Ausschluss einer
Infektion der Verdacht auf eine
Stoffwechselstörung, sollten zunächst folgende Laborparameter
bestimmt werden:
nim Blut: Glukose, Säure-Ba-
sen-Status, Elektrolyte, Kreatinin,
Harnstoff, Transaminasen, Kreatinkinase, Laktat, Ammoniak
nim Urin: Ketonkörper (Stix)
Hilfreich ist die Berechnung der
Anionenlücke aus der Summe
der Konzentrationen von Natrium und Kalium (Kationen) minus
der Summe der Konzentrationen
von Chlorid und Bikarbonat (Anionen).
([Na+] + [K+]) – ([Cl-] + [HCO3-])
Eine Anionenlücke > 20 mmol/l
bei normalem Blutzucker weckt
den hochgradigen Verdacht auf
eine angeborene Stoffwechselstörung.
drohen auch zwischen den
einzelnen Dialysen weiterhin
lebensbedrohliche Ammoni­
akspitzen. Die Lebertrans­
Foto: thinkstock
Intensivtherapie ist nötig, wenn der Ammoniakspiegel in toxische Höhen steigt.
Das SELICA-Studienprogramm
Die klinischen Zwischenergebnisse des SELICA*-Studienprogramms
belegen die Sicherheit der Leberzelltherapie. In der deutschen Teilstudie
SELICA V will man nun nachweisen, dass das neue Verfahren die mangelnde Enzymaktivität bzw. die gestörte Harnstoffproduktion in der Le­ber
tatsächlich kompensieren kann. Aufgenommen werden sowohl schwer
kranke Neugeborene (0–3 Monate) mit CPS-1-, OTC-Defizienz oder Citrullinämie Typ 1 als auch Kinder im Alter von 15 Monaten bis 5 Jahren,
bei denen es trotz Standardtherapie zu Hyperammonämien kommt.
*Safety and Efficacy of Liver Cell Application
Foto: Cytonet
plantation wäre zwar eine
effektive Behandlungsform,
doch für die noch sehr klei­
nen Körper ist selbst ein ein­
zelnes Lebersegment zu groß.
Als therapeutische Alternati­
ve könnte sich für diese Pa­
tienten die Leberzelltherapie
anbieten: Adulte Hepatozyten
werden aus Spenderlebern
gewonnen und frei von bak­
teriellen Kontaminationen
in einer Suspension kryo­
konserviert.
Erst wenn sich die Zellen in
umfangreichen Tests als si­
cher erwiesen haben, werden
sie via Katheter in die Pfort­
ader des Patienten infundiert.
Nach Ansiedelung in der Le­
ber soll die Funktion der en­
zymdefizienten Hepatozyten
übernommen werden. Derzeit
wird die Leberzelltherapie in
Deutschland und den USA im
Rahmen der SELICA-Studien
bei Harnstoffzyklusdefekten
bei Neugeborenen oder Kin­
dern bis 5 Jahren eingesetzt,
Die Applikation der Leberzellen darf
nur langsam und portionsweise erfolgen, damit der Druck in der Pfortader
nicht zu hoch wird und die Zellen
tatsächlich in der Leber verbleiben.
mit dem Ziel, die Effizienz so­
wie Sicherheit der Leberzell­
substitutionstherapie weiter
zu untersuchen.
Die Leberzellsuspensionen
sind als Arzneimittel reguliert,
was einen hohen Sicherheits­
standard gewährleist.
Folgende Stoffwechsel­
zentren nehmen in
Deutschland an den
klinischen Prüfungen teil:
n
Heidelberg n
Düsseldorf
n
Hannover
n
Berlin
Impressum | Idee und Konzeption: Inter Medical Sonderpublikationen
Redaktion: Birgit Maronde · Chef vom Dienst: Hannelore Schell, Alice Schmelz
In Kooperation mit Cytonet GmbH & Co. KG, Weinheim · MTD 35/2011 – 7172