Aktueller Stand der internistischen Fibrosarkomtherapie bei der Katze

Ausgewählter Kongressbeitrag
© Schattauer 2010
Aktueller Stand der internistischen
Fibrosarkomtherapie bei der Katze
J. Hirschberger
Medizinische Kleintierklinik (Leitung: Prof. Dr. K. Hartmann) der Ludwig-Maximilians-Universität München
Einleitung
Biologisches Verhalten
Im Jahr 1991 wurde in den USA eine steigende Häufigkeit von Fibrosarkomen bei der Katze festgestellt (10, 19). Trotz aggressiver
Therapie haben feline injektionsstellenassoziierte Fibrosarkome
(FISS) eine hohe Rezidivrate und stellen somit ganz besondere
Ansprüche an die Therapeuten.
Das FISS weist ein hochgradig infiltratives Wachstum meist in der
Subkutis auf, breitet sich entlang von Faszien aus und kann diese
auch durchdringen (11, 18, 22). Initial ist die Metastasierungsrate
relativ gering und beträgt nur 5%, aber mit zunehmender Krankheitsdauer und Rezidivierungshäufigkeit steigt sie auf 28% (5, 21).
Die Metastasierung erfolgt meist in die Lunge (33, 43).
Pathogenese
Diagnose
Neben FeLV- und Tollwutvakzinen wurden auch andere Impfstoffe als Tumorauslöser identifiziert (3, 6, 34). Des Weiteren können
Depot-Medikationen von Kortikosteroiden oder Antibiotika als
auch die Gabe von Lufenuron oder das Einbringen von Mikrochips
eine maligne Transformation und Tumorgenese zur Folge haben
(2, 8, 9, 14, 15, 28). Manche Katzen scheinen eine größere Sensitivität zu besitzen als andere. Letztendlich bedeutet dies, dass bei diesen bestimmten Katzen eine chronische Entzündung zur Tumorbildung führen kann (12, 29–32).
Klinik
Die Prävalenz des FISS wird in Nordamerika auf 0,63 bis 3,6 je
10 000 vakzinierte Katzen geschätzt (6, 16, 27). Die meisten FISS
sind Fibrosarkome, aber auch andere Tumoren wie Osteosarkome,
Chondrosarkome, Rhabdomyosarkome, das maligne fibröse Histiozytom und das myofibroblastische Sarkom haben sich aus den
maligne transformierten mesenchymalen Stammzellen entwickelt
(11, 13, 18). Die Lokalisation des FISS liegt in den typischen Impfregionen, zu 39% interskapulär (씰Abb. 1) (44). Die Altersverteilung umfasst einen großen Bereich, meist erkranken ältere Katzen
(10, 20).
Tierärztl Prax 2010; 38 (Suppl 1): S37–S40
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Johannes Hirschberger
Medizinische Kleintierklinik
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Veterinärstraße 13
80539 München
E-Mail: [email protected]
Beim Auftreten eines jeden Hautknotens der Katze ist entsprechend der „1–2–3-Regel” weitere Diagnostik erforderlich, wenn
der Tumor 1 Monat nach der Injektion noch wächst, größer als
2 cm ist oder nach 3 Monaten noch besteht (49). Typische Knoten
in Impflokalisationen sollten aber immer sofort diagnostisch abgeklärt werden.
Nach der klinischen Untersuchung ist der erste Schritt zur differenzialdiagnostischen Abklärung eine Feinnadelaspiration (FNA).
Die FNA hilft, die Differenzialdiagnose einzuschränken und andere Tumoren, Abszesse, Hämatome etc. auszuschließen. Ein Fibrosarkom selbst lässt sich vielfach nicht eindeutig per FNA diagnostizieren, weil Sarkomzellen nicht immer leicht zu aspirieren sind
und atypische mesenchymale Zellen auch bei inflammatorischen
Prozessen auftreten können. Aber die FNA hilft, andere Ursachen
der Knotenbildung auszuschließen und ist damit doch ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel.
Staging und Grading
Zum Staging sollte die Lunge in drei Ebenen geröntgt und das Abdomen mittels Ultraschall untersucht werden. Computertomographie und Kernspintomographie helfen, die Ausdehnung des
Tumors exakter zu bestimmen, als es die klinische Untersuchung
vermag. Die Tumorausbreitung ist meist doppelt so groß wie klinischerseits vermutet (37). Des Weiteren sind vor der Therapie eine
hämatologische und klinisch-chemische Blutanalyse vorzunehmen.
Die prognostische Bedeutung des histologischen Gradings
eines FISS ist umstritten. Unter Berücksichtigung der Parameter
Mitose-Index, Nekrose und Infiltration kann ein Grading die
Prognose jedoch stützen (26).
Tierärztliche Praxis Supplement 1/2010
Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
S37
S38
J. Hirschberger: Aktueller Stand der internistischen Fibrosarkomtherapie bei der Katze
Chemotherapie
Abb. 1 Typisches Rezidiv eines interskapulären Fibrosarkoms bei einer
Katze.
Therapieoptionen
Chirurgie
Die chirurgische Tumorentfernung hat als alleinige Therapie eine
Rezidivrate von ca. 70% zur Folge. Ein aggressives chirurgisches
Vorgehen mit einer Umschneidung des Tumors im Abstand von
3 cm und der Einbeziehung einer kompletten Faszienlage ist erforderlich und verlängert die rezidivfreie Zeit sowie die Überlebenszeit. Die rezidivfreie Zeit beträgt bei weiter Tumorexzision in Gegensatz zur engen Tumorexzision 425 Tage statt nur 66 Tage (20,
21). Die Schnittränder des Tumormaterials sollten mit Tusche
farblich markiert werden. Der Histopathologe kann dann mikroskopisch beurteilen, wie weit Tumorzellen bis zum markierten
Schnittrand reichen. „Unsaubere“ Schnittränder ziehen im Vergleich mit „sauberen“ eine kurze rezidivfreie Zeit (112 Tage bzw.
700 Tage) nach sich (7). Aber auch bei „sauberen“ Schnitträndern
liegt die Rezidivrate bei ca. 50% (36).
Strahlentherapie
Sowohl eine prä- als auch eine postoperative Strahlentherapie
kann die rezidivfreie Zeit verlängern. Die präoperative Strahlentherapie resultiert in einer Rezidivrate von 41–54% und einer medianen rezidivfreien Zeit von 398–584 Tagen (4, 7, 33). Eine postoperative Strahlentherapie erzielt eine Rezidivrate von 44% und
eine rezidivfreie Zeit von 422 Tagen (47). Wenn eine postoperative
Strahlentherapie geplant ist, sollten Clipps in den äußeren Ecken
des Operationsfelds eingebracht werden, um hernach den Strahlentherapiebereich besser eingrenzen zu können (36). Nach postoperativer Brachytherapie mit Iridium ergab sich in zwei Studien
eine Rezidivrate von 11/16 Katzen bzw. 11/18 Katzen und eine
rezidivfreie Zeit von 16 Monaten (40) bzw. 18 Monaten (25).
Der therapeutische Effekt einer zytostatischen Chemotherapie ist
umstritten, weil prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien
fehlen. In einer Studie mit allerdings nur „historischen“ Kontrollen
erzielte die nach chirurgischer Tumorexstirpation erfolgte adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin oder Liposome-encapsulated Doxorubin (LED-Doxorubicin, Doxil) im Vergleich mit der
alleinigen chirurgischen Behandlung einen günstigen und statistisch signifikanten therapeutischen Effekt. Die rezidivfreie Zeit betrug 388 bzw. 93 Tage (39). In einer anderen Patientengruppe derselben Studie, in der die Katzen ohne Operation blieben und nur
chemotherapeutisch behandelt wurden, ließ sich eine komplette
Remission in 5 von 33 und eine partielle Remission in 8 von 33 Fällen erreichen. In einer anderen, auch nicht randomisierten Studie
war kein therapeutischer Effekt einer adjuvanten zytostatischen
Thearpie nachweisbar (35).
Bei inoperablen oder schon metastasierten FISS konnte die Behandlung mit Ifosfamid bei 1 von 27 Katzen eine komplette und
bei 10 von 27 Katzen eine partielle Remission bewirken (41). Die
Kombination von Cyclophosphamnid und Doxorubicin resultierte in einer kompletten Remission bei 1 von 12 Katzen und einer
partiellen Remission bei 4 von 12 Katzen (1). Die Behandlung mit
Carboplatin erzielte eine partielle Remission bei 7 von 10 Katzen
(42). Zytostatika, die bei makroskopischen Tumoren einen gewissen therapeutischen Effekt zeigen, sollten auch bei mikroskopischen Tumorresten nach einer aggressiven Tumorexstirpation therapeutisch wirksam sein und eventuell zu einer längeren rezidivfreien Zeit und Überlebenszeit beitragen.
Elektrochemotherapie
Das Penetrieren von Zytostatika in Tumorzellen kann mittels elektrischer Ströme gesteigert werden. Diese so genannte Elektrochemotherapie unter Verwendung von Bleomycin wurde bei inoperablen Tumoren und auch zur adjuvanten postoperativen Therapie des FISS eingesetzt (38, 46). Die rezidivfreie Zeit betrug in der
Kontrollgruppe 4 Monate, in der Elektrochemotherapie-Gruppe
mit intraoperativer Elektrochemotherapie 12 Monate und in der
postoperativen Elektrochemotherapie-Gruppe 19 Monate (46).
Immuntherapie
In den vergangenen Jahren wurden einzelne prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien zur immunologischen Gentherapie
des FISS durchgeführt und erbrachten überaus erfolgversprechende Ergebnisse (25, 40). Das Zytokin Interleukin-2 (IL-2) wurde
gentechnisch mittels histoinkompatibler Verozellen oder mittels
viralem Vektor postoperativ in das Tumorbett eingebracht. Zudem
erfolgte bei allen Katzen eine Behandlung des Operationsbereichs
mit Iridium-Brachyradiotherapie. Bei den zusätzlich mit IL-2 therapierten Katzen war im Vergleich zu den nur operierten und radiotherapierten Katzen nach 16 Monaten nur bei 5 von 16 (31%)
Tierärztliche Praxis Supplement 1/2010
© Schattauer 2010
Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
J. Hirschberger: Aktueller Stand der internistischen Fibrosarkomtherapie bei der Katze
Katzen bzw. bei 11 von 16 (69%) Katzen ein Rezidiv aufgetreten
(40). In einer zweiten Studie mit IL-2-Gentransfer durch einen viralen Vektor lag die Rezidivrate nach 18 Monaten in der Kontrollgruppe bei 61%, in der Gruppe mit humanem IL-2 bei 39% und in
der Gruppe mit felinem IL-2 bei 28%. Der Therapievorteil mit IL-2
war statistisch signifikant (25).
Des Weiteren gibt es erfolgversprechende Studien zur Behandlung des FISS mit Interleukin-12-Gentherapie plus Hyperthermie
(45). Der Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) und die Kombination aus GM-CSF, IL-2 und Interferon-γ (IFN-γ) ergab sehr aussichtsreiche Ergebnisse (23, 24).
Typ-I-Interferone haben Antitumor-Eigenschaften. Der Einsatz eines rekombinanten Interferon-ω, ein Typ-I-Interferon, wird
nachweislich gut vom Patienten in der Behandlung des FISS toleriert. Die therapeutische Effektivität gegen das FISS ist allerdings
noch nicht wissenschaftlich nachgewiesen. Zudem ist die Applikationshäufigkeit zu ermitteln (17). In der Humanonkologie werden
Typ-I-Interferone, z. B. Interferon-α, über 6 Monate täglich appliziert.
Multimodalitätstherapie
Eine Multimodalitätstherapie bestehend aus Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie erscheint hoffnungsvoll, weil die Chemotherapie Tumorzellen sensitiv für eine
nachfolgende Strahlentherapie macht. Die durch Chemotherapie
und Strahlentherapie zerstörten Tumorzellen können ihrerseits
den Effekt einer Immuntherapie durch Freisetzen von Tumorantigenen aus den zerstörten Tumorzellen, die phagozytiert werden,
intensivieren (48).
Die Therapie des FISS sollte daher nie nur aus einer aggressiven
Tumorexstirpation, sondern immer auch aus einer Kombination
mehrerer adjuvanter Therapieverfahren bestehen.
Monitoring
Postoperativ sind die Patienten über ein halbes Jahr hinweg monatlich und dann alle 3 Monate klinisch zu kontrollieren.
Prophylaxe
Die ohne aufwendige Therapie ungünstige Prognose eines FISS
zwingt zur bestmöglichen Prophylaxe der Tumorkrankheit. Bei
Katzen sollten Impfstoffe und andere Depotpräparate subkutan
und nicht intramuskulär appliziert werden, weil sich die resultierende Umfangsvermehrung subkutan besser palpieren lassen. An
der seitlichen Bauchwand sind Neoplasien leicht zu palpieren und
relativ gut zu operieren. Daher sollten diese Injektionen subkutan
an der seitlichen Bauchwand erfolgen und niemals im Interskapularbereich! Bei Katzen, die ein FISS hatten, sollte nach Möglichkeit
auf alle Injektionen verzichtet werden.
Literatur
1. Barber LG, Sorenmo KU, Cronin KL, et al. Combined doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for nonresectable feline fibrosarcoma. J Am
Anim Hosp Assoc 2000; 36: 416–421.
2. Buracco P, Martano M, Morello E, et al. Vaccine-associated-like fibrosarcoma
at the site of a deep nonabsorbable suture in a cat. Vet J 2002; 163: 105–107.
3. Burton G, Mason KV. Do postvaccinal sarcomas occur in Australian cats?
Aust Vet J 1997; 75: 102–106.
4. Cohen M, Wright JC, Brawner WR, et al. Use of surgery and electron beam irradiation, with or without chemotherapy, for treatment of vaccine-associated sarcomas in cats: 78 cases (1996–2000). J Am Vet Med Assoc 2001; 219:
1582–1589.
5. Couto CG, Macy DW. Review of treatment options for vaccine-associated
feline sarcoma. J Am Vet Med Assoc 1998; 213: 1426–1427.
6. Coyne MJ, Reeves NC, Rosen DK. Estimated prevalence of injection-site sarcomas in cats during 1992. J Am Vet Med Assoc 1997; 210: 249–251.
7. Cronin K, Page RL, Spodnick G, et al. Radiation therapy and surgery for fibrosarcoma in 33 cats. Vet Radiol Ultrasound 1998; 39: 51–56.
8. Daly MK, Saba CF, Crochik SS, et al. Fibrosarcoma adjacent to the site of
microchip implantation in a cat. J Feline Med Surg 2008; 10: 202–205.
9. Day MJ, Schoon HA, Magnol JP, et al. A kinetic study of histopathological
changes in the subcutis of cats injected with non-adjuvanted and adjuvanted
multi-component vaccines. Vaccine 2007; 25: 4073–4084.
10. Doddy FD, Glickman LT, Glickman NW, et al. Feline fibrosarcomas at vaccination sites and non-vaccination sites. J Comp Pathol 1996; 114: 165–174.
11. Dubielzig RR, Hawkins KL, Miller PE. Myofibroblastic sarcoma originating
at the site of rabies vaccination in a cat. J Vet Diagn Invest 1993; 5: 637–638.
12. Ellis JA, Jackson ML, Bartsch RC, et al. Use of immunohistochemistry and
polymerase chain reaction for detection of oncornaviruses in formalin-fixed,
paraffin-embedded fibrosarcomas from cats. J Am Vet Med Assoc 1996; 209:
767–771.
13. Esplin DG, McGill LD, Meininger AC, et al. Postvaccination sarcomas in cats.
J Am Vet Med Assoc 1993; 202: 1245–1247.
14. Esplin DG. Fibrosarcoma at the site of a lufenuron injection in a cat. Vet
Cancer Soc Newsletter 1999; 23: 8–9.
15. Gagnon A. Drug injection-associated fibrosarcoma in a cat. Feline Pract
2000; 28: 18–21.
16. Gobar GM, Kass PH. World Wide Web-based survey of vaccination practices,
postvaccinal reactions, and vaccine site-associated sarcomas in cats. J Am Vet
Med Assoc 2002; 220: 1477–1482.
17. Hampel V, Schwarz B, Kempf C, et al. Adjuvant immunotherapy of feline fibrosarcoma with recombinant feline interferon-omega. J Vet Intern Med
2007; 21: 1340–1346.
18. Hendrick MJ, Brooks JJ. Postvaccinal sarcomas in the cat: histology and immunohistochemistry. Vet Pathol 1994; 31: 126–129.
19. Hendrick MJ, Goldschmidt MH. Do injection site reactions induce fibrosarcomas in cats? J Am Vet Med Assoc 1991; 199: 968.
20. Hendrick MJ, Shofer FS, Goldschmidt MH, et al. Comparison of fibrosarcomas that developed at vaccination sites and at nonvaccination sites in cats:
239 cases (1991–1992). J Am Vet Med Assoc 1994; 205: 1425–1429.
21. Hershey AE, Sorenmo KU, Hendrick MJ, et al. Prognosis for presumed feline
vaccine-associated sarcoma after excision: 61 cases (1986–1996). J Am Vet
Med Assoc 2000; 216: 58–61.
22. Hirschberger J, Kessler M. Das feline Fibrosarkom. Tierärztl Prax 2001; 29
(K): 66–71.
23. Hüttinger C, Hirschberger J, Jahnke A, et al. Neoadjuvant gene delivery of
feline granulocyte-macrophage colony-stimulating factor using magnetofection for the treatment of feline fibrosarcomas: a phase I trial. J Gene Med
2008; 10: 655–667.
24. Jahnke A, Hirschberger J, Fischer C, et al. Intra-tumoral Gene Delivery of
feIL-2, feIFN-gamma and feGM-CSF using Magnetofection as a Neoadjuvant Treatment Option for Feline Fibrosarcomas: A Phase-I Study. J Vet Med
A Physiol Pathol Clin Med 2007; 54: 599–606.
© Schattauer 2010
Tierärztliche Praxis Supplement 1/2010
Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
S39
S40
J. Hirschberger: Aktueller Stand der internistischen Fibrosarkomtherapie bei der Katze
25. Jourdier TM, Moste C, Bonnet MC, et al. Local immunotherapy of spontaneous feline fibrosarcomas using recombinant poxviruses expressing interleukin 2 (IL2). Gene Ther 2003; 10: 2126–2132.
26. Kamenica K, Brill T, Hirschberger J, Köstlin R, Hermanns W. Vakzineassoziierte feline Fibrosarkome: histopathologische Befunde und Pognose. Tierärztl Prax 2008; 36 (K): 135–141.
27. Kass PH, Barnes WG, Jr., Spangler WL, et al. Epidemiologic evidence for a
causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats.
J Am Vet Med Assoc 1993; 203: 396–405.
28. Kass PH, Spangler WL, Hendrick MJ, et al. Multicenter case-control study of
risk factors associated with development of vaccine-associated sarcomas in
cats. J Am Vet Med Assoc 2003; 223: 1283–1292.
29. Kidney BA, Ellis JA, Haines DM, et al. Evaluation of formalin-fixed paraffinembedded tissues obtained from vaccine site-associated sarcomas of cats for
DNA of feline immunodeficiency virus. Am J Vet Res 2000; 61: 1037–1041.
30. Kidney BA, Haines DM, Ellis JA, et al. Evaluation of formalin-fixed paraffinembedded tissues from vaccine site-associated sarcomas of cats for polyomavirus DNA and antigen. Am J Vet Res 2001; 62: 828–832.
31. Kidney BA, Haines DM, Ellis JA, et al. Evaluation of formalin-fixed paraffinembedded tissues from feline vaccine site-associated sarcomas for feline
foamy virus DNA. Am J Vet Res 2002; 63: 60–63.
32. Kidney BA, Haines DM, Ellis JA, et al. Evaluation of formalin-fixed paraffinembedded tissues from vaccine site-associated sarcomas of cats for papillomavirus DNA and antigen. Am J Vet Res 2001; 62: 833–839.
33. Kobayashi T, Hauck ML, Dodge R, et al. Preoperative radiotherapy for vaccine associated sarcoma in 92 cats. Vet Radiol Ultrasound 2002; 43: 473–479.
34. Lester S, Clemett T, Burt A. Vaccine site-associated sarcomas in cats: clinical
experience and a laboratory review (1982–1993). J Am Anim Hosp Assoc
1996; 32: 91–95.
35. Martano M, Morello E, Ughetto M, et al. Surgery alone versus surgery and
doxorubicin for the treatment of feline injection-site sarcomas: a report on
69 cases. Vet J 2005; 170: 84–90.
36. McEntee MC, Page RL. Feline vaccine-associated sarcomas. J Vet Intern Med
2001; 15: 176–182.
37. McEntee MC. The utility of contrast enhanced computed tomography in feline
vaccine associated sarcomas: 35 cases. Vet Radiol Ultrasound 2000; 41: 575.
38. Mir LM, Devauchelle P, Quintin-Colonna F, et al. First clinical trial of cat
soft-tissue sarcomas treatment by electrochemotherapy. Br J Cancer 1997;
76: 1617–1622.
39. Poirier VJ, Thamm DH, Kurzman ID, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin (Doxil) and doxorubicin in the treatment of vaccine-associated sarcoma in cats. J Vet Intern Med 2002; 16: 726–731.
40. Quintin-Colonna F, Devauchelle P, Fradelizi D, et al. Gene therapy of spontaneous canine melanoma and feline fibrosarcoma by intratumoral administration of histoincompatible cells expressing human interleukin-2. Gene
Ther 1996; 3: 1104–1112.
41. Rassnick KM, Rodriguez CO, Khanna C, et al. Results of a phase II clinical
trial on the use of ifosfamide for treatment of cats with vaccine-associated
sarcomas. Am J Vet Res 2006; 67: 517–523.
42. Rassnick KM. Feline Vaccine-Associated Sarcomas: The Problem is not over
yet. ACVIM Forum 2006, Louisville, KY, 395–397
43. Sandler I, Teeger M, Best S. Metastatic vaccine associated fibrosarcoma in a
10-year-old cat. Can Vet J 1997; 38: 374.
44. Shaw S, Kent M, Gordon I, Greasby I, Collins C, Hammond G, Skorupski K.
Changes in injection site sarcomas in cats from 1990–2006. Proc Vet Cancer
Soc, Conference, Fort Lauderdale, Fla, 2007.
45. Siddiqui F, Li CY, Larue SM, et al. A phase I trial of hyperthermia-induced interleukin-12 gene therapy in spontaneously arising feline soft tissue sarcomas. Mol Cancer 2007; Ther 6: 380–389.
46. Spugnini EP, Baldi A, Vincenzi B, et al. Intraoperative versus postoperative
electrochemotherapy in high grade soft tissue sarcomas: a preliminary study
in a spontaneous feline model. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:
375–381.
47. Steger-Lieb A, Kostorz A, Hauser B, et al. Einsatz der Strahlentherapie beim
vakzineassoziierten Sarkom der Katze, Erfahrungen aus 18 Fällen. Tierärztl
Prax 2002; 30 (K): 35–40.
48. Thamm DH. Interactions between radiation therapy and immunotherapy:
the best of two worlds? Veterinary and Comparative Oncology 2006; 4:
189–197.
49. VAFSTF. Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force guidelines. Diagnosis and treatment of suspected sarcomas. J Am Vet Med Assoc 1999; 214:
1745.
Tierärztliche Praxis Supplement 1/2010
© Schattauer 2010
Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-06-03 | IP: 88.99.70.242
For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.