negative feed back - Medizinische Biochemie

9.6 Regulation der Cholesterin-Synthese
Endprodukt-Hemmung durch Cholesterin
negative feed back
durch Enzym-Repression
(weniger Enzym-Protein)
durch Enzym-Hemmung
(weniger Enzym-Aktivität)
Ein wichtiger Punkt,
den die Ärzte bei der Behandlung
einer Hypercholesterinämie
mit Statinen oft nicht bedenken!
Es ist ein generelles Prinzip der Stoffwechsel-Regulation, dass
Schrittmacher-Enzyme40 von Synthesewegen durch das Endprodukt gehemmt werden (negative feed back).41 Dadurch wird
eine Überproduktion vermieden.
Bei der Cholesterin-Synthese ist die Reaktion der HMG-CoAReduktase der langsamste Schritt. Das Enzym limitiert die Geschwindigkeit des Prozesses. Es ist der Hauptangriffspunkt für
die Regulation, an dem das Endprodukt ansetzt.42 Cholesterin
verlangsamt die Transkription des Reduktase-Gens und verringert somit die Kapazität zur Cholesterin-Synthese
Die HMG-CoA-Reduktase wird jedoch nicht nur indirekt durch
das Endprodukt Cholesterin, sondern direkt auch durch das
Zwischenprodukt Mevalonsäure im Sinne eines negative feed
back gehemmt. Das ermöglicht eine Anpassung an den Bedarf
an linearen Isoprenoiden, die sich von Farnesyl ableiten.
Merke:
Die Zellen der extrahepatischen Gewebe sind nicht auf die
Eigensynthese von Cholesterin angewiesen. Sie werden von
der Leber über LDL versorgt. Bei ihnen ist das Endprodukt
des vom HMG-CoA ausgehenden Weges nicht Cholesterin,
sondern Farnesyl.
Farnesyl ist lebenswichtig für die Bereitstellung von Komponenten des energieliefernden und des anabolen Stoffwechsel (Ubichinon, Dolichol etc.).
Zusätzlich kontrolliert Cholesterin seine Aufnahme in die Zellen über den LDL-Rezeptor. Dadurch wird eine Überflutung
der extrahepatischen Gewebe mit Cholesterin verhindert.
Kurzzeit-Regulation der HMG-CoA-Reduktase durch
Insulin (↑) und Glucagon (↓) vermittelt über cAMP
siehe Seite 32-33
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