5. Zusammenfassung

ZUSAMMENFASSUNG
5.
42
Zusammenfassung
In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden bei Patienten mit sporadischem medullären
Schilddrüsenkarzinom die für Tyrosinkinasen kodierenden Gene NTRK1, NTRK2 und NTRK3
auf Mutationen untersucht. Für NTRK2 musste zunächst die genomische Struktur bestimmt
werden. Es wurde gezeigt, dass NTRK2 aus mindestens 17 Exons besteht, welche zwischen 36
und 306 Basenpaare groß sind. In allen 3 Genen konnten keine somatischen Mutationen
nachgewiesen werden. Es wurden jedoch eine Reihe polymorpher Sequenzvarianten gefunden.
NTRK1 hat mindestens 6, NTRK3 mindestens 3 exonische Polymorphismen. Die Häufigkeit
dieser Polymorphismen unterscheidet sich nicht signifkant zwischen Patienten mit sporadischem
medullären Schilddrüsenkarzinom im Vergleich mit einer Kontrollgruppe. Somatische Mutationen
in NTRK1, NTRK2 und NTRK3 scheinen somit keine große Rolle bezüglich der Pathogenese
sporadischer medullärer Schilddrüsenkarzinome zu spielen. Insbesondere scheinen exonische
Mutationen in NTRK2 und NTRK3 nicht für die reduzierte Expression von NTRK2 und die
gesteigerte Expression von NTRK3 in fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkarzinomen
ursächlich zu sein.
Mutationsanalysen des ebenfalls für eine Tyrosinkinase kodierenden Gens RET wiesen bei 50%
der sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinome die somatische Mutation M918T nach,
welche eine prognostische Bedeutung haben soll. Zudem wurde nachgewiesen, dass die
polymorphe Sequenzvariante in Exon 14, S836S, bei Patienten mit sporadischem medullären
Schilddrüsenkarzinom ca. 2,5-mal so häufig vorliegt wie bei Patienten der Kontrollgruppe
(p<0,05), S836S könnte eine „Low-Penetrance“-Mutation darstellen. Es konnte zudem eine
Korrelation zwischen der polymorphen Sequenzvariante S836S und der somatischen Mutation
M918T nachgewiesen werden (p=0,01).
Wir untersuchten ferner die für Co-Faktoren von RET kodierenden Gene GFRA1, GFRA2 und
GFRA3 auf das Vorliegen von Mutationen. Somatische Mutationen in diesen 3 Genen konnten
nicht nachgewiesen werden, es wurden jedoch polymorphe Sequenzvarianten gefunden. GFRA1
hat mindestens 2 und GFRA2 mindestens 1 exonischen Polymorphismus. Ein seltener
Polymorphismus an Position –193 von GFRA1 liegt überproportional häufig bei Patienten mit
sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom im Vergleich zu der Kontrollgruppe vor
(p<0,05). Bei Vorliegen dieses Polymorphismus war die Expression sowohl von GFRA1 (mRNAEbene) als auch GFRα-1 (Proteinebene) erhöht.