Pressemitteilung - Merck

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Pressemitteilung
22. Mai 2015
Merck Serono gibt positive Stellungnahme des CHMP für eine
Anwendungserweiterung von Kuvan auf Kinder mit PKU unter
4 Jahren bekannt

Empfehlung des CHMP stützt sich auf Ergebnisse der Phase-IIIb-Studie
SPARK
Darmstadt, 22. Mai 2015 – Merck Serono, das biopharmazeutische Geschäft von
Merck, hat heute bekannt gegeben, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel
(CHMP, Committee of Medicinal Products for Human Use) der Europäischen
Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) eine positive Stellungnahme
zur
Änderung
der
Produktinformation
von
Kuvan®
(Sapropterindihydrochlorid)
abgegeben hat. Nach Prüfung der Daten von SPARK*, einer klinischen Phase-IIIbStudie, empfahl der CHMP eine Indikationserweiterung für Kuvan, die den Einsatz bei
Kindern unter 4 Jahren mit Phenylketonurie (PKU) mit nachweislichem Ansprechen auf
eine derartige Behandlung vorsieht.
Luciano Rossetti, Leiter der globalen Forschung und Entwicklung bei Merck Serono,
sagte: „PKU ist eine seltene Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen. Bei
angemessener Behandlung muss sie sich aber nicht nachteilig auf die Entwicklung des
Kindes oder die Lebensqualität der betroffenen Kinder und Erwachsenen auswirken.
Wir setzen uns für Patienten mit PKU ein, ob im Kindes- oder Erwachsenenalter. Die
positive Stellungnahme des CHMP ist ein wichtiger Schritt in Richtung der
zugelassenen Verwendung von Kuvan bei Kindern direkt nach Diagnosestellung und
vorliegendem Nachweis des Ansprechens bei Geburt.”
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Detaillierte Ergebnisse der SPARK-Studie zum Zeitpunkt nach 26 Wochen wurden im
September 2014 auf dem Jahressymposium der Society for the Study of Inborn Errors
of Metabolism (SSIEM) vorgestellt. Die SPARK-Studie zeigte, dass die Verabreichung
von Kuvan® zusätzlich zu einer Diät mit eingeschränkter Phenylalaninaufnahme die
Toleranz
gegenüber
Phenylalanin
bei
Kindern
unter
4
Jahren,
die
unter
Phenylketonurie (PKU) leiden und auf Kuvan® ansprechen, im Vergleich zu Kindern
unter alleiniger Diät signifikant um 30,5 mg/kg/Tag erhöht (p<0,001).
PKU ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, die zu einer toxischen Ansammlung
von Phenylalanin, einer essenziellen Aminosäure, die in allen proteinreichen
Lebensmitteln enthalten ist, im Gehirn und im Blut führt.1,2 Unbehandelt kann PKU zu
geistiger Behinderung, Krampfanfällen und anderen schwerwiegenden medizinischen
Problemen führen.1,2 In vielen Ländern hat die Einführung von systematischen
Neugeborenenscreenings dazu geführt, dass Kinder mit PKU bereits bei Geburt
identifiziert werden können und die Behandlung möglichst früh begonnen werden kann,
um potenzielle schwere neurologische Schäden zu verhindern.3 In Europa gibt es
aktuell jedoch kein zugelassenes Arzneimittel für die Behandlung von PKU bei Kindern
im Alter von unter 4 Jahren.
Bei
Zulassung
durch
die
Europäische
Kommission
wird
die
Produktverschreibungsinformation, die sogenannte Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels (SmPC), entsprechend aktualisiert, um Einzelheiten über die
erweiterte
Anwendung
von
Kuvan
in
dieser
jüngeren
Patientenpopulation
einzuschließen.
Die ursprüngliche Marktzulassung von Kuvan in Europa erfolgte 2008. In Europa war
Kuvan das erste und ist bisher nach wie vor das einzige Arzneimittel, das in
Kombination mit eine Phenylalanin-restriktiven Diät die Phenylalaninkonzentration im
Blut und Gehirn von Patienten, die auf Kuvan ansprechen, senken soll, um so die
schweren Auswirkungen von PKU zu verhindern.4 Kuvan ist gegenwärtig für die
Behandlung von Patienten mit Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) jedes Alters und
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Patienten mit PKU (infolge eines Mangels des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase) ab 4
Jahren, die auf Kuvan ansprechen, zugelassen.
Kuvan wird von Merck Serono außerhalb der USA, Kanadas und Japans, von BioMarin
in den USA und in Kanada sowie unter dem Namen Biopten® von Asubio Pharma in
Japan vermarktet. In den USA und in Europa wurde Kuvan als „Orphan Drug“, d. h. als
Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen, ausgewiesen.
*SPARK: Safety Pediatric EfficAcy PhaRmacokinetic with Kuvan (Sapropterindihydrochlorid)
Literatur:
1. Blau N: Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen: Uni-Med; 2010
2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL: Phenylketonuria. Lancet 2010,376:1417–1427
3. Loeber JG. Neonatal screening in Europe: the situation in 2004. J Inherit Metab Dis 2007;30:30–38
4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000943/human_me
d_000880.jsp&mid=WC0b01ac058001d124, Letzter Abruf am 09.04.2015
Phenylketonurie (PKU)
PKU ist eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Störung, die durch einen Defekt oder einen Mangel
des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) verursacht wird. PAH wird für die Verstoffwechslung der
essenziellen Aminosäure Phenylalanin benötigt, die in allen proteinhaltigen Lebensmitteln vorkommt. Etwa
1 von 10.000 Neugeborenen in Europa ist von PKU betroffen. Wenn diese Patienten nicht mit einer
Phenylalanin-restriktiven Diät behandelt werden, steigt Phenylalanin im Blut und im Gehirn auf abnorm
hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie schwerer geistiger
Entwicklungsverzögerung und Hirnschädigungen, psychischer Erkrankung, Krämpfen und Muskelzittern
sowie Wahrnehmungsstörungen. Aufgrund der seit den 1960er und frühen 1970er Jahren weltweit
durchgeführten systematischen Untersuchungen zur Früherkennung bei Neugeborenen können praktisch
alle Patienten direkt nach der Geburt diagnostiziert werden.
Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4)
BH4-Mangel ist ein äußerst seltener angeborener Stoffwechselfehler, der als Ursache für schätzungsweise
1 bis 2 Prozent aller Hyperphenylalaninämie(HPA)-Fälle angenommen wird. BH4-Mangel ist eine
autosomal-rezessive genetische Erkrankung und kann entstehen, wenn Mangel an einem der fünf
verschiedenen an der Synthese und Regenerierung von BH4 beteiligten Enzyme besteht. BH4 ist
notwendiger Kofaktor für PAH. Aus diesem Grund beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität.
Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften
Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin resultiert. Da BH4 zudem ein notwendiger Kofaktor sowohl für
die Tyrosin-Hydroxylase als auch für die Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht der BH4-Mangel
außerdem einen Mangel an den nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin
und Tryptophan, darunter Katecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von
Proteinen oder von Phenylalanin mit der Nahrung ist bei Behandlung mit BH4 oft nicht erforderlich. Da
BH4 jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit
Neurotransmitter-Vorläufern, d. h. Levodopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein, um die
Substratkonzentrationen für die Katecholamin- bzw. Serotonin-Synthese im Zentralnervensystem zu
erhöhen.
Kuvan
Kuvan® (Sapropterindihydrochlorid) ist ein orales Therapeutikum und europaweit das erste Medikament,
das für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) infolge Phenylketonurie (PKU) bei Patienten ab
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einem Alter von vier Jahren, die nachweislich auf Kuvan ansprechen, oder HPA infolge eines Mangels an
Tetrahydrobiopterin (BH4) angezeigt ist. Kuvan wurde gemeinsam von BioMarin Pharmaceutical Inc. und
Merck Serono entwickelt. In den USA wird Kuvan von BioMarin vermarktet und ist dort für die Behandlung
von HPA infolge von PKU ohne Altersbeschränkung angezeigt. Gemäß der aktuellen, in der EU gültigen
Zulassung wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten unter 4 Jahren nicht in
klinischen Studien ermittelt. Kuvan ist in Verbindung mit einer Phenylalanin-restriktiven Diät anzuwenden.
Kuvan ist die synthetische Form von 6R-BH4, einem natürlich vorkommenden Kofaktor, der zusammen mit
dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) an der Verstoffwechslung von Phenylalanin zu Tyrosin
beteiligt ist. Klinische Daten zeigen, dass Kuvan in einer großen Untergruppe von Patienten die
Phenylalanin-Konzentration im Blut signifikant verringert.
Zu den am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Kuvan berichteten Nebenwirkungen
gehören Kopfschmerzen, laufende Nase, Durchfall, Erbrechen, Halsschmerzen, Husten,
Bauchschmerzen, verstopfte Nase und niedrige Phenylalaninwerte im Blut.
Kuvan ist in 51 Ländern weltweit zugelassen, darunter die Mitgliedstaaten der Europäischen Union und die
USA. Gemäß den vertraglichen Vereinbarungen mit BioMarin besitzt Merck Serono die weltweiten
Exklusivrechte zur Vermarktung von Kuvan außerhalb der USA, Kanadas und Japans.
SPARK-Studie
Bei SPARK handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie der Phase
IIIb zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und populationsspezifischen Pharmakokinetik von Kuvan
bei Kindern unter vier Jahren, die an PKU leiden und in einem Response-Test gezeigt haben, dass sie auf
Kuvan ansprechen. Die Studie wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als Auflage bei der
Zulassung eingefordert und im Rahmen eines pädiatrischen Prüfkonzepts (PIP) durchgeführt. Patienten
wurden randomisiert entweder der Behandlung mit Kuvan (10 mg/kg/Tag) in Ergänzung zu Phenylalaninrestriktiver Diät oder einer alleinigen Phenylalanin-restriktiven Diät über 26 Wochen zugeteilt. In
Abhängikeit von der Phenylalanin-Toleranz, die nach rund vier Wochen beim Patienten erreicht wurde,
konnte die Kuvan-Dosis ein einem einzelnen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht werden.
Primärer Endpunkt der Studie war der Vergleich der Toleranz gegenüber Phenylalanin, die nach 26
Wochen in beiden Studienarmen erreicht wurde. Die Gruppe der mit Kuvan behandelten Patienten wies
nach 26-wöchiger Behandlung eine bereinigte mittlere Phenylalanin-Toleranz von 80,6 mg/kg/Tag im
Vergleich zu 50,1 mg/kg/Tag bei der nur diätetisch behandelten Gruppe (∆ 30,5 mg/kg/Tag) auf. Die
mittlere Phenylalanin-Toleranz in der Gruppe, die Kuvan zusätzlich zu einer Phenylalanin-restriktiven Diät
erhielt (n = 27), stieg innerhalb von 26 Wochen von ausgangs 37,1 mg/kg/Tag (Standardabweichung [SD]
17,3 mg/kg/Tag) auf 80,6 mg/kg/Tag (SD 4,2 mg/kg/Tag). In der Gruppe, die nur eine Phenylalanin-arme
Diät einhielt (n = 29), stieg die Toleranz von 35,8 mg/kg/Tag (SD 20,9 mg/kg/Tag) auf 50,1 mg/kg/Tag (SD
4,3 mg/kg/Tag).
Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen der Phenylalaninkonzentrationen im Blut
während der Studienphase, Veränderung der Verträglichkeit des über die Nahrung zugeführten
Phenylalanins im Verlauf der Zeit (von Studienbeginn bis nach 26 Wochen) in beiden Gruppen sowie die
Beurteilung von neurologischer Entwicklung, Wachstumsparametern und Sicherheit.
Das Sicherheitsprofil von Kuvan stimmte in dieser Population mit dem in der europaweit gültigen
Fachinformation (SmPC) beschriebenen Sicherheitsprofil von Kuvan überein. Diese führt als häufigste
Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Kuvan Kopfschwerzen, laufende Nase,
Durchfall, Erbrechen, Halsschmerzen, Husten, Bauchschmerzen, verstopfte Nase und niedrige
Phenylalaninwerte im Blut auf. Zu den häufigsten Kuvan-bedingten Nebenwirkungen, die in der SPARKStudie berichtet wurden, zählten verminderte Aminosäurenkonzentrationen (Hypophenylalaninämie),
Schnupfen und Erbrechen. Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Kuvan wird in der 3-jährigen
Verlängerungsphase der Studie untersucht, in der allen Patienten eine Behandlung mit Kuvan zusätzlich
zur Phenylalanin-restriktiven Diät angeboten wird.
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Merck Serono
Merck Serono ist das biopharmazeutische Geschäft von Merck. Mit Hauptsitz in Darmstadt bietet Merck
Serono führende Marken in 150 Ländern an, um Patienten mit Krebserkrankungen, Multipler Sklerose,
Kinderwunsch, endokrinologischen Störungen, Stoffwechselerkrankungen sowie Herz-KreislaufErkrankungen zu helfen. In den Vereinigten Staaten und in Kanada handelt EMD Serono als rechtlich
selbständige Tochtergesellschaft von Merck Serono.
Merck Serono erforscht, entwickelt, produziert und vermarktet verschreibungspflichtige Arzneimittel sowohl
synthetischen als auch biologischen Ursprungs für Facharzt-Therapiegebiete. Wir engagieren uns
unermüdlich für die Bereitstellung neuartiger Therapien in unseren Schwerpunktgebieten Neurologie,
Onkologie, Immunonkologie und Immunologie.
Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.merckserono.com
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per E-Mail versendet: Nutzen Sie die Web-Adresse www.merckgroup.com/newsabo, um sich online
zu registrieren, die getroffene Auswahl zu ändern oder den Service wieder zu kündigen.
Merck ist ein führendes Unternehmen für innovative und hochwertige Hightech-Produkte in den Bereichen
Healthcare, Life Science und Performance Materials. Das Unternehmen hat sechs Geschäfte – Merck
Serono, Consumer Health, Allergopharma, Biosimilars, Merck Millipore und Performance Materials – und
erwirtschaftete im Jahr 2014 Umsatzerlöse von rund 11,3 Mrd €. Rund 39.000 Mitarbeiter arbeiten für
Merck in 66 Ländern daran, die Lebensqualität von Patienten zu verbessern, den Erfolg seiner Kunden zu
steigern und einen Beitrag zur Lösung globaler Herausforderungen zu leisten. Merck ist das älteste
pharmazeutisch-chemische Unternehmen der Welt – seit 1668 steht das Unternehmen für Innovation,
wirtschaftlichen Erfolg und unternehmerische Verantwortung. Die Gründerfamilie ist bis heute zu rund
70 % Mehrheitseigentümerin des Unternehmens. Merck mit Sitz in Darmstadt besitzt die globalen Rechte
am Namen und der Marke Merck. Ausnahmen sind Kanada und die USA, wo das Unternehmen unter den
Marken EMD Serono, EMD Millipore und EMD Performance Materials bekannt ist.
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