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24. April 2014
Merck gibt positives Ergebnis der Phase-IIIb-Studie zu Kuvan bekannt
•
SPARK-Studie erreicht primären Endpunkt: Kombination aus Diät mit
eingeschränkter Phenylalaninaufnahme und Kuvan erhöht im Vergleich zu
alleiniger Diät signifikant die Toleranz gegenüber Phenylalanin bei
Kindern unter 4 Jahren, die unter Phenylketonurie leiden und auf Kuvan
ansprechen (zum Zeitpunkt nach 26 Wochen)
•
Ergebnisse der SPARK-Studie als Folgemaßnahme nach der Zulassung
werden im Verlauf des Jahres bei der EMA eingereicht
Darmstadt, 24. April – Merck, ein führendes Unternehmen für hochwertige
pharmazeutische und chemische Hightech-Produkte, hat heute bekannt gegeben, dass
die Phase-IIIb-Studie SPARK* ihren primären Endpunkt erreicht hat. Die Ergebnisse
der ersten 26 Wochen dieser Studie zeigten, dass die Verabreichung von Kuvan®
(Sapropterindihydrochlorid)
zusätzlich
zu
einer
Diät
mit
eingeschränkter
Phenylalaninaufnahme bei Kindern unter 4 Jahren, die unter Phenylketonurie (PKU)
leiden und auf Kuvan ansprechen, die Toleranz gegenüber Phenylalanin im Vergleich
zu alleiniger Phenylalanin-restriktiver Diät signifikant erhöht. Das Sicherheitsprofil von
Kuvan
stimmte
in
dieser
Population
mit
dem
in
der
europaweit
gültigen
Fachinformation beschriebenen Sicherheitsprofil von Kuvan überein. Diese Ergebnisse
zum Zeitpunkt nach 26 Wochen werden zur Präsentation auf den nächsten
internationalen wissenschaftlichen Kongressen und zur Veröffentlichung in einer
unabhängigen, wissenschaftlich geprüften Fachzeitschrift eingereicht. Die SPARKStudie wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zum Zeitpunkt der
Zulassung als Folgemaßnahme verlangt und unterstreicht das Engagement von Merck
für Therapiegebiete mit dringendem medizinischem Bedarf. Das positive Ergebnis der
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Merck KGaA
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Studie wird die Einreichung eines Antrags auf Erweiterung der Zulassung bei der
Zulassungsbehörde im Lauf des Jahres ermöglichen.
Dr. John Orloff, globaler Leiter der klinischen Entwicklung bei Merck Serono, der
biopharmazeutischen
Sparte
von
Merck,
unterstrich
das
Engagement
des
Unternehmens für eine bessere Behandlung aller Betroffenen mit PKU: „PKU ist eine
schwere seltene Krankheit, die das Leben der Patienten und ihrer Familien erheblich
beeinträchtigt. Wir freuen uns über das positive Ergebnis dieser Studie und werden uns
auch weiterhin unermüdlich für ein besseres Verständnis von PKU bei Säuglingen und
Kleinkindern einsetzen.“
PKU ist eine angeborene Stoffwechselstörung, die zu einer toxischen Ansammlung von
Phenylalanin
–
einer
essenziellen
Aminosäure,
die
Lebensmitteln vorkommt – im Gehirn und im Blut führt.
1,2
in
allen
proteinhaltigen
Unbehandelt kann PKU zu
geistiger Behinderung, Krämpfen und anderen schwerwiegenden medizinischen
Problemen führen.1,2 In vielen Ländern werden im Rahmen von NeugeborenenScreenings Kinder mit PKU bereits bei der Geburt identifiziert, wodurch die Krankheit
so früh wie möglich behandelt werden kann, um potenziell schwere neurologische
Schäden zu verhindern.3
„Dies ist die erste kontrollierte Studie dieser Art bei Kindern mit PKU im Alter von unter
4 Jahren“, sagte Ania Muntau vom Klinikum der Universität München und leitende
Prüfärztin der SPARK-Studie. „Die Erkenntnisse aus dieser Studie mit Kuvan in
Ergänzung zu einer Phenylalanin-restriktiven Diät könnten zu einem neuen
Behandlungsansatz bei dieser Krankheit führen, um Phenylalaninspiegel im Blut direkt
von Geburt an zu kontrollieren.“
Bei SPARK handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte
Studie
der
Phase
IIIb
zur
Bewertung
der
Wirksamkeit,
Sicherheit
und
populationsspezifischen Pharmakokinetik von Kuvan bei Kindern unter vier Jahren, die
an PKU leiden und in einem Response-Test gezeigt haben, dass sie auf Kuvan
ansprechen. Die Studie wurde im Rahmen eines pädiatrischen Prüfkonzepts (PIP)
durchgeführt. Patienten wurden randomisiert entweder der Behandlung mit Kuvan
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(10 mg/kg/Tag) in Ergänzung zu Phenylalanin-restriktiver Diät oder einer alleinigen
Phenylalanin-restriktiven Diät über 26 Wochen zugeteilt. Primärer Endpunkt der Studie
war der Vergleich der Toleranz gegenüber Phenylalanin, die nach 26 Wochen in
beiden Studienarmen erreicht wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehörten
Veränderungen der Phenylalaninkonzentrationen im Blut während der Studienphase,
Veränderung der Verträglichkeit des über die Nahrung zugeführten Phenylalanins im
Verlauf der Zeit (von Studienbeginn bis nach 26 Wochen) in beiden Gruppen sowie die
Beurteilung von neurologischer Entwicklung, Wachstumsparametern und Sicherheit.
Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Kuvan wird in der 3-jährigen
Verlängerungsphase der Studie untersucht, in der allen Patienten eine Behandlung mit
Kuvan zusätzlich zur Phenylalanin-restriktiven Diät angeboten wird.
2008 wurde die Marktzulassung für Kuvan in Europa erteilt. Kuvan war das erste und
ist europaweit nach wie vor das einzige Arzneimittel, das in Kombination mit
Ernährungsumstellungen die Phenylalaninkonzentration im Blut und Gehirn von
Patienten, die auf Kuvan ansprechen, senken soll, um so die schweren Auswirkungen
von PKU zu verhindern.4 Kuvan ist für die Behandlung von Patienten mit BH4-Mangel
jedes Alters und Patienten mit PKU (infolge eines Mangels des Enzyms PhenylalaninHydroxylase) ab 4 Jahren, die auf Kuvan ansprechen, bestimmt. Gegenwärtig gibt es
in Europa kein zugelassenes Arzneimittel für die Behandlung von PKU in der
Altersgruppe von 0 – 4 Jahren. Kuvan wird von Merck Serono außerhalb der USA,
Kanadas und Japans, von BioMarin in den USA und in Kanada sowie unter dem
Namen Biopten® von Asubio Pharma in Japan vermarktet. In den USA und in Europa
wurde Kuvan als „Orphan Drug“, d. h. als Arzneimittel zur Behandlung seltener
Erkrankungen ausgewiesen.
*SPARK: Safety Pediatric EfficAcy PhaRmacokinetic with Kuvan (Sapropterindihydrochlorid)
Literaturangaben:
1. Blau N: Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen: Uni-Med; 2010
2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL: Phenylketonuria. Lancet 2010,376:1417–1427
3. Loeber JG. Neonatal screening in Europe: the situation in 2004. J Inherit Metab Dis 2007;30:30–38
4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000943/human_m
ed_000880.jsp&mid=WC0b01ac058001d124, Aufgerufen am 31.03.2014
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Phenylketonurie (PKU)
PKU ist eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Störung, die durch einen Defekt oder einen Mangel
des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) verursacht wird. PAH wird für die Verstoffwechslung der
essenziellen Aminosäure Phenylalanin (Phe) benötigt, die in allen proteinhaltigen Lebensmitteln
vorkommt. Etwa 1 von 10.000 Neugeborenen in Europa und 1 von 15.0000 Neugeborenen in den USA ist
von PKU betroffen. Wenn diese Patienten nicht mit einer Phe-restriktiven Diät behandelt werden, steigt
Phe im Blut und im Gehirn auf abnorm hohe Werte. Dies führt zu einer Reihe von Komplikationen wie
schwerer geistiger Entwicklungsverzögerung und Hirnschädigungen, psychischer Erkrankung, Krämpfen
und Muskelzittern sowie Wahrnehmungsstörungen. Aufgrund der seit den 1960er und frühen 1970er
Jahren weltweit durchgeführten systematischen Untersuchungen zur Früherkennung bei Neugeborenen
können praktisch alle Patienten direkt nach der Geburt diagnostiziert werden.
Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4)
BH4-Mangel ist ein äußerst seltener angeborener Stoffwechselfehler, der als Ursache für schätzungsweise
1 bis 2 Prozent aller Hyperphenylalaninämie(HPA)-Fälle angenommen wird. BH4-Mangel ist eine
autosomal-rezessive genetische Erkrankung und kann entstehen, wenn Mangel an einem der fünf
verschiedenen an der Synthese und Regenerierung von BH4 beteiligten Enzyme besteht. BH4 ist
notwendiger Kofaktor für PAH. Aus diesem Grund beeinträchtigt ein Mangel an BH4 die PAH-Aktivität.
Dies führt zu einer biochemischen Situation ähnlich derjenigen bei PKU, wobei HPA aus der mangelhaften
Umwandlung von Phe zu Tyrosin resultiert. Da BH4 zudem ein notwendiger Kofaktor sowohl für die
Tyrosin-Hydroxylase als auch für die Tryptophan-Hydroxylase ist, verursacht der BH4-Mangel außerdem
einen Mangel an den nachgeordneten Neurotransmitter-Produkten der Aminosäuren Tyrosin und
Tryptophan, darunter Katecholamine und Serotonin. Eine Diät zur Begrenzung der Aufnahme von
Proteinen oder von Phe mit der Nahrung ist bei Behandlung mit BH4 oft nicht erforderlich. Da BH4 jedoch
die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, kann eine gleichzeitige Therapie mit NeurotransmitterVorläufern, d. h. Levodopa und 5-Hydroxytryptophan, notwendig sein, um die Substratkonzentrationen für
die Katecholamin- bzw. Serotonin-Synthese im Zentralnervensystem zu erhöhen.
Kuvan
Kuvan® (Sapropterindihydrochlorid) ist ein orales Therapeutikum und europaweit das erste Medikament,
das in Verbindung mit einer Phe-restriktiven Diät für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA)
infolge Phenylketonurie (PKU) bei Patienten ab einem Alter von vier Jahren, die nachweislich auf Kuvan
ansprechen, oder Hyperphenylalaninämie (HPA) infolge eines Mangels an Tetrahydrobiopterin (BH4)
angezeigt ist. Kuvan wurde gemeinsam von BioMarin Pharmaceutical Inc. und Merck Serono entwickelt. In
den USA wird Kuvan von BioMarin vermarktet und ist dort für die Behandlung von HPA infolge von PKU
ohne Altersbeschränkung angezeigt. Gemäß der gültigen Zulassung wurde die Sicherheit und Wirksamkeit
von Kuvan bei Patienten unter 4 Jahren nicht in klinischen Studien ermittelt. Kuvan ist in Verbindung mit
einer Phe-restriktiven Diät anzuwenden.
Kuvan ist die synthetische Form von 6R-BH4, einem natürlich vorkommenden Kofaktor, der zusammen mit
dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) an der Verstoffwechslung von Phenylalanin (Phe) zu Tyrosin
beteiligt ist. Klinische Daten zeigen, dass Kuvan in einer großen Untergruppe von Patienten die PheKonzentration im Blut signifikant verringert.
Zu den am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Kuvan berichteten Nebenwirkungen
gehören Kopfschmerzen, laufende Nase, Durchfall, Erbrechen, Halsschmerzen, Husten,
Bauchschmerzen, verstopfte Nase und niedrige Phenylalaninwerte im Blut.
Kuvan ist in 49 Ländern weltweit zugelassen, darunter die Mitgliedstaaten der Europäischen Union und die
USA. Gemäß den vertraglichen Vereinbarungen mit BioMarin besitzt Merck Serono die weltweiten
Exklusivrechte zur Vermarktung von Kuvan außerhalb der USA, Kanadas und Japans.
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Merck ist ein führendes Unternehmen für innovative und hochwertige Hightech-Produkte in den Bereichen
Pharma und Chemie. Mit seinen vier Sparten Merck Serono, Consumer Health, Performance Materials
und Merck Millipore erwirtschaftete Merck im Jahr 2013 Gesamterlöse von rund 11,1 Milliarden Euro.
Rund 38.000 Mitarbeiter arbeiten für Merck in 66 Ländern daran, die Lebensqualität von Patienten zu
verbessern, den Erfolg seiner Kunden zu steigern und einen Beitrag zur Lösung globaler
Herausforderungen zu leisten. Merck ist das älteste pharmazeutisch-chemische Unternehmen der Welt –
seit 1668 steht das Unternehmen für Innovation, wirtschaftlichen Erfolg und unternehmerische
Verantwortung. Die Gründerfamilie ist bis heute zu rund 70 Prozent Mehrheitseigentümerin des
Unternehmens. Merck mit Sitz in Darmstadt besitzt die globalen Rechte am Namen und der Marke Merck.
Ausnahmen sind Kanada und die USA, wo das Unternehmen unter der Marke EMD bekannt ist.
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