F. Fischl
Hyperandrogenämie
Über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel
Klinische Symptomatik einer Hyperandrogenämie
 Hyperandrogenämie muss jedoch nicht zu einer
Androgenisierung führen – abhängig von Anzahl
der Androgenrezeptoren in der Haut
 Nicht alle Patientinnen mit klinischen Zeichen einer
Androgenisierung haben eine Hyperandrogenämie
– rassisch, familiärer und genetischer Hintergrund
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
2
Der normale Androgenhaushalt
Die biologische Wirkung ist abhängig von:




Anzahl der Rezeptoren im Zielgewebe
Affinität der Substanz zum Rezeptor
Zellspezifische Rezeptorwirkung
Aktivität und Spezifität lokaler
androgenmetabolisierender Enzyme im Zielgewebe
 Androgenkonzentration
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
3
Androgenisierung der Frau:
häufigste endokrine Erkrankung
 USA
 Deutschland
 Griechenland
 Spanien
 Süd- Ost - Asien bis zu
4,7 %
5 %
6,8 %
6,7 %
12 %
Griebe 2003
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
4
Nur in freier Form biologische Wirkung !
Bindung der Steroide an SHBG
Freies
Hormon (%)
SHBGaBindung (%)
CBGbBindung (%)
AlbuminBindung (%)
Testosteron
1,4
66
2,3
30
DHT
0,5
78
0,1
21
DHEA
3,9
7,9
0
88
Östriol
1,8
37
0
61
aSHBG:
sex-hormon-bindung-globulin
bCBG: corticosteroid-binding-globulin
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
(Karck et al. 2002)
5
Androgene kommen aus Ovar und
Nebenniere und werden peripher konvertiert
 Zona glomerulosa (Außenschicht): Bildung von Aldosteron
 Zona fasciculata (Mittelschicht): Bildung von Cortisol
 Zona reticularis (Außenschicht): Hauptort der Androgensynthese
Unmittelbare biosynthetische Vorstufen der vier Hauptgruppen
(Mineralcorticoide, Glucocorticoide, Androgene, Östrogene) sind
Pregninolon, Progesteron und 17 – OH Progesteron
(C21-Steroide)
NNR: Tag/Nachtrhythmus:
sekretorische Aktivität vor allem
in den späten Nacht und frühen
Morgenstunden
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6
Differenzialdiagnose der
Ätiologie des Hirsutismus
(nach Gagliardi 1987)
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
7
Ursachen der Hyperandrogenämie
Ovarielle
Hyperandrogenämie
Adrenale
Hyperandrogenämie
Kombinierte adrenale &
ovarrielle Hyperandrogenämie
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
Rittmaster et al. 1997
8
Auswirkungen von Störungen
im Androgenhaushalt
 Übergewicht (abdominale Form) von mehr als 20%
 Hirsutismus, Akne, Seborrhoe
 Androgenetischer Haarausfall - Effluvium, Alopezie
 BTK: monophasisch oder später BTK-Anstieg
 Unausgeglichene oder mangelhafte Lutealfunktion
 Polyzystische, oft vergrößerte Ovarien
 Rezidivierende Ovarialzysten
(Karck 2004)
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9
Symptomatik der Hyperandrogenämie
Hyperandrogenämische Ovarialfunktionsstörung
 Häufigste Form der gestörten Ovarialfunktion
 Bei sek. Amenorrhoe: in 50 % Hyperandrogenämie
 Bei Oligomenorrhoe: in 35 - 40 % Hyperandrogenämie,
10 % kombinierte Formen
(Hyperandrogenämie,
Hyperprolaktinämie)
 Bei Corpus Luteum-Insuffizienz: in 10 - 20 % Hyperandrogenämie
(Karck 2004)
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
10
Differentialdiagnose Hyperandrogenämie
in der Gynäkologie
 Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)
 „late-onset“ adrenogenitales Syndrom
heterozygoter 21-Hydroxylase-Mangel
 Ovarielle Tumoren (Sertoli-Leydig, Granulosa-Theka
und Hilus Tumoren)
 Nebennierenrindentumor
 Cushing – Syndrom (Dexametason-Hemmtest etc.)
 Medikamente z.B. androgene Anabolika
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
11
Diagnostik Hyperandrogenämie
Hormonbestimmungen
 Gesamttestosteron/freies Testosteron
Nachweis einer Hyperandrogenämie
 Dihydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S)
Nachweis einer adrenalen Hyperandrogenämie
 Sexualhormon-bindendes-Globulin (SHBG)
Ermittlung der freien Androgene
 17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP)
Abklärung eines heterozygoten AGS
 Basisbestimmung der Gonadotropine (LH, FSH),
Östradiol, Progesteron, Schilddrüsenhormone, Prolaktin
Ausschluss einer Hypo-/Hyperthyreose
Nachweis einer hyperprolaktinämischen Ovarialinsuffizienz
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
12
Diagnostik Hyperandrogenämie
Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen
Hyperandrogenämie:
ACTH-Test:
 Überschießender Anstieg von 17α-OHP
Verd. auf 21-Hydroxylasedefekt
 Anstieg von 17α-OHP < 2,5 ng/ml: Ausschluss 21-Hydroxylasedefekt
 Kein Anstieg von Cortisol:
NNR-Insuffizienz
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
13
Diagnostik Hyperandrogenämie
Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen
Hyperandrogenämie:
Dexamethasonhemmtest
 Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung und damit die
endogene Steroidproduktion.
Indikation: DD Hyperandrogenämie, DD Cushing-Syndrom
 Cushing-Syndrom ausgeschlossen, wenn Cortisolspiegel im
Nüchternblut < 50 ng/ml
 Langzeittest zur
Therapiekontrolle bei
Suppression der NNR
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
14
Diagnostik Hyperandrogenämie
Hirsutismus/Ovarfunktionsstörung
Typische Anamnese
Keine Virilisierung
Normale Menstruation
Anamnese/Status +/-
Kurze Anamnese
Virilisierung
Oligo-/Amenorrhoe )
Testosteron und/oder
DHEA-S leicht erhöht
Testosteron normal
DHEA-S normal
Suppression
durch OC
erhöhtes LH
Erhöhtes
17-OHP
Idiopathischer
Hirsutismus
PCOS
AGS
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
Testosteron und /oder
DHEA-S stark erhöht
LH / 17-OHP normal
MRI/CT
Sono
Tumor
DST
Cortisol erhöht
15
Cushing
Late onset AGS
Late-onset-AGS
 Heterozygoter Enzymdefekt
 Manifestation: Adoleszenz, junges
Erwachsenenalter
 Klinik: Virilisierungserscheinungen wie
Hirsutismus und Akne, sekundäre
Amenorrhoe
Pat. mit late-onset-AGS:
Hirsutismus bei
sonst weibl. Habitus
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
16
Seltene Differentialdiagnosen :
Nebennierentumor
Amenorrhoe
Testosteron von 1,7 pg/ml
Androgenisierungserscheinungen
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
17
PCOS – Polycystisches Ovar Syndrom
(Früher Stein-Leventhal Syndrom)
Erste Publikation PCO -1935
Leitsymptome:
amenorrhoea,
infertility
and enlarged polycystic ovaries
American Journal of Obstetrics and
Gynecology (1935), 29:181-191
Klinische Manifestation
 Beginn der Erkrankung peripubertal
 Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr
 Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge
 Compliance eher niedrig
Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo)
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
18
Langzeitprognose (nach Lobo 2003)
Nachbeobachtung 20 Jahre
 Sterilität
 Diabetes Mellitus
 Hypertonie
 Kardiovaskuläre Komplikationen
 Infarktrate
 Endometriumhyperplasie
 Endometriumkarzinom
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
88 %
62 %
56 %
31 %
17 %
11 %
3%
19
Vorteile der Gewichtsreduktion um 10 kg
bei Adipositas bei PCOS
nach Bischop (2009)
 Senkung RR um 7 mm HG sys und 3 mm HG diastolisch
 Abnahme der Nüchternglukose um 25 mg/dl
 Senkung des HbA1c um 1- 3 %
 Senkung des Gesamtcholesterins um 10%
 Senkung des LDL - Cholesterins um 15 %
 Erhöhung des HDL - Cholesterins um 8%
 Senkung der Triglyceride um 30 %
 Senkung des Colonkarzinomrisikos um bis zu 30%
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
20
Therapie bei PCO
ohne Kinderwunsch
 Gewichtsreduktion bei Übergewicht > 20%
 Orale Ovulationshemmer
 Modifiziertes Hammersteinschema
 Belara ggf. mit zusätzlichem CMA
 Alternativen: Spironolacton / GnRh und andere
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
21
Nebenwirkungen von CPA-Therapie: 25 – 30 %





Müdigkeit
Libidoverlust
Gewichtszunahme
Mastodynie
Schwindel
Therapieerfolg:
 Therapie mind. über 6 Monate
 Nach einem Jahr CPA-Therapie ist keine Besserung mehr
zu erwarten.
 Hoch dosierte CPA-Therapie: Erfolg 65 – 85%
 Niedrig dosierte CPA-Therapie: Erfolg 60%
(Kuhl 1995, Jung-Hoffmann et al. 1993)
 Lange bestehender Hirsutismus spricht schlechter an.
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
22
30ug EE und CMA (Chlormadinonacetat)
 Zyklus stabiler
 Gleich wirksam mit weniger unerwünschten Effekten
z.B. Belara (30 ug EE und 2 mg CMA)
 ggf. zusätzlich CMA 2 bis 4 mg kombinieren
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
23
Therapie bei PCOS und Kinderwunsch
Gewichtsreduktion bei Adipositas
Gewichtsreduktion von 8 % führt zur
Verdopplung der Ovulationen
und
steigert deutlich den Erfolg von
Stimulationsverfahren Kiddy, 1993)
128 kg
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
158cm
24
PCOS und Clomifen
 Ovulationen in 65 bis 70 % aller Patientinnen
 Kumulative Schwangerschaftsraten etwa 35 %
 Diskrepanz durch Antiestrogen – neg. Effekt an
Cervix und Endometrium, wenn Endometrium
< 8 mm prognostisch schlechte Ausgangslage
 Nie ohne Monitoring – Mehrlingsrisiko etwa 25%
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
25
PCOS und low-dose FSH
 Üblicherweise nach Clomifenversagen
37,5 IU - 50 IE – max 75 IU rFSH
 Innerhalb 6 Zyklen kumulative Schwangerschaftsrate
bis zu 75% (Review: Hamiliton, 2003)
 Monofollikulär nur in 40 %
Cave: Trotz Monitoring - Mehrlingsrisiko bis zu 35%
Ausgeprägte Überstimulationen bei low dose in 10 %
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
26
PCOS und high dose FSH
 Etwa 10% Non Responder
 Längere Stimulationsdauer
 Bis zu 25 % Überstimulationen
(Übersicht bei Hamilton 2003)
 Eizellqualität schlechter
 Abortrate hoch bis zu 25%
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
27
Neue Therapieansätze
In Vitro Maturation (IVM)
zur Vermeidung von Überstimulationen
Keine FSH und/oder
Metformingabe !!!
Gabe von HCG bei 1 cm
großen Follikeln
Follikelpunktion
Oocytenreifung in
Spezialmedien
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
28
Erreichbare Therapieziele
Fertilität und PCOS
Androgenämie
Gewichtsabnahme
Ovulation
Stoffwechsel
++
++
+++
Metformin
+
++
+++
Clomifen
-
++
(-)
FSH low-high
-
+++
-
-
++
-
+++
(+)
Cave Überstim.
In Vitro
Maturation (IVM)
Laparaskopische
Oberflächenkoag.
+ +
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
29
Störungen im Androgenhaushalt - Haut
Indizien für eine verstärkte androgene Wirkung am
Endorgan „HAUT“
 Hirsutimus
 Akne
 Seborrhoe
 Androgenetischer
Haarausfall
Klassifikation n. Ferriman und Gallwey (1961): alle
9 Körperregionen werden von 0 - 4, kein  ausgeprägter
Hirsutismus graduiert. Klin.: leicht, mittelgradig, schwer
infolge
Einteilung nach Ludwig (1977)
 Erhöhter Androgenexposition
androgenetische Alopezie
 Erhöhter Empfindlichkeit des Endorgans Haut
(Rezeptoren )
(Cassidenti et al. 1991)
 Erhöhter Aktivität der 5⍺-Reduktase
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
30
Aktuelle Therapien- Zielsetzung
 Abhängig von Symptomkonstellation
– Zyklusstörungen
– Kinderwunsch
– Androgenisierung mit
Akne
Hirsutismus
auch ein kosmetisches
Effluvium
Problem
Seborrhoe
– Ausmaß des metabolischen Syndroms
– Langzeitprävention
 Förderung der Compliance wichtig
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
31
Therapie der Hyperandrogenämie
Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Erkrankung und
deren Auswirkungen (sowohl medizinisch, wie auch kosmetisch)
 Androgen-produzierender Tumor  chirurgische Entfernung
 Adrenaler Ursache  Glucocorticoidbehandlung; Suppression der
Nebennierenfunktion (Cave: Cushing-Schwelle)
 PCO-Syndrom: Androgenexzess ist auf ovarielle Überfunktion
zurückzuführen
Therapie der Wahl: wenn kein Kinderwunsch  Suppression
mit oralen Kontrazeptiva
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
32
Therapie der Hyperandrogenämie
Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie
1. Schritt
Ausschalten der Androgenquelle
Orale Kontrazeptiva
GnRH-Analoga
Hydrocortison
Dexamethason
2. Schritt
Senken der freien Verfügbarkeit der Androgene durch Steigerung des SHBG
Orale Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol und einem Gestagen ohne
androgene Partialwirkung (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat)
(Goldfien et al. 1997)
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
33
Therapie der Hyperandrogenämie
Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie
3. Schritt
Blockieren der Androgene durch orale Kontrazeptiva mit integriertem
Antiandrogen - CMA, CPA, Dienogest, Drosperinone (z. B. Diane 35, Belara®)
4. Schritt
Alleinige oder zusätzliche Gabe von weiteren Antiandrogenen - CMA, CPA,
Spironolactone, Flutamid, Finasterid
100 %
5. Schritt
Im Falle der Insulinresistenz
Einsatz von Insulinsensitizern
Metformin
80
Antiandrogene Wirksamkeit von
Gestagenen im Hershberger Test
60
40
20
0
CPA
Dienogest Drosperinone
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
CMA
34
Therapie der Hyperandrogenämie
ohne Kinderwunsch
Idiopathischer Hirsutismus
Da Ursache der Störung unbekannt, keine kausale Therapie möglich
Es wurden verschiedene Therapieansätze beschrieben:
 Orale Kontrazeptiva (Givens et al 1976, Wiebe et al. 1984)
 Medroxyprogesteronacetat (Gordon et al. 1972)
 Glucocorticoide (Abrahahm et al. 1976)
 Spironoloacton (Wild et al. 1991)
 Cyproteronacetat (Dumont et al. 1992)
 Chlormadinonacetat
 Minoxidil (Regaine®), Alfatradiol (Ell-Cranell®) - lokal
 17 Estradiol-Haarwasser (Effluvium) - lokal
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
35
Weitere Alternativen
Spironolacton
Aldosteron-Antagonist, der kompetitiv mit Dihydrotestosteron
Androgenrezeptoren im Gewebe besetzt. Außerdem Hemmung der
adrenalen Androgenproduktion.
Verbesserung des Hirsutismus bei 2/3 der behandelten Frauen
NW: Meno/Metrorrhagien, Hyperkaliämie
Cave : Teratogen ?
Flutamid
Suffiziente Wirkung bei Hirsutismus- und Aknepatienten
(Ibenez et al. 1985) - in höheren Dosen hepatotoxisch
Finasterid
Hemmung der 5a-Reduktase.
Keine Anwendung im reproduktionsfähigen Alter, da Anomalien an äußeren
Geschlechtsorganen von männlichen Feten auftreten können.
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
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Weitere Alternativen
GnRH-Analoga
 GnRH-Analoga unterdrücken die hypophysäre LH- und FSH- Sekretion und
damit die ovarielle Steroidproduktion (De Leo et al. 2000)
In Kombination mit Substitutionstherapie (Östrogen-Gestagen-Präparat),
wird durch Stimulation des SHBG aus der Leber ein Ansteigen des freien
Testosterons vermieden.
Insulinsensitizer (Metformin, Troglitazone)
 Bei Pat. mit PCOS und Insulinresistenz (Azzia et al. 2001, Ibanez et al. 2000)
z.Z. nur für insulinresistente PCO – Patientinnen
bei off label use  Patientenaufklärung und Dokumentation wichtig
Therapie führt zur Normalisierung der Ovarialfunktion mit subsequenter
Verbesserung der Hyperandrogenämiesymptomatik
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
37
Lokale Therapien der Hyperandrogenämie
Zusätzliche kosmetische Behandlungsverfahren




Bleichen der Gesichtshaare
Rasur
Phototherapie
Epilation – Depilation
Nadelepilation – schmerzhaft, Gefahr von Narbenbildung
Pinzettenepilation – mäßiger Effekt,
Laser – versch. Laser stehen heute zur Verfügung, aufwendig, teuer
 Harzen – Wachsbehandlung, heiß, kalt etc.
 Fruchtsäuretherapie (AHA) - Akne
 Roacutan-Kuren - Akne
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
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Zusammenfassung - Hyperandrogenämie
 Abklärung der Hyperandrogenämie

Bei über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel
(T, Androstendion, DHEA-S, 17-OHP)
 Differenzierte Behandlung nach Ursachen und Auswirkungen auf
Zielorgan (z.B. Haut und Haare)
systemisch
lokal
oder beides
Bei Symptomlosigkeit am Zielorgan, vor allem Haut, unter Umständen
keine Therapie nötig !
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
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Medizinische Universität Wien
Universitätsklinik für Frauenheilkunde - AKH
Abt. für gynäkologische Endokrinolgie & Reproduktionsmedizin
[email protected]
Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis
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