Neue Targets in der GI Onkologie – was bringen - GI
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GI Oncology 2012- 8. Interdisziplinäres Update Wiesbaden 7. Juli 2012 Neue Targets in der GI Onkologie – was bringen die Pipelines? Thomas Seufferlein Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Ulm Neue Targets in der GI Onkologie – was bringen die Pipelines? • Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen • Inhibitoren zytoplasmatischer Kinasen (MEK, AKT) • Epigenetische Regulation • Apoptosemodulatoren • Tumor-Host-Interaktion Rezeptortyrosinkinasen: C-Met Inhibitoren • Tivantinib # 4082 • Foretinib: MET, Ron, AXL, TIE-2, VEGFR #4108 • Ornatuzumab #3640 • Rilotumumab #4005 • Cabozantinib #4007 C-MET beim Magenkarzinom • Expression in – 26-74% der Magenkarzinome – 80-100% der AEG Tumoren • Amplifikation in 2-23% • Expression assoziiert mit – tiefer Infiltration – Metastasierung – schlechter Prognose Phase II: ECX plus Rilotumumab (15 oder 7.5 mg/kg) vs. Placebo bei lf/metastasierten G/AEG Tumoren (1st line) Oliner et al., #4005 low high Phase II: ECX plus Rilotumumab (15 oder 7.5 mg/kg) vs. Placebo bei lf/metastasierten G/AEG Tumoren (1st line) Oliner et al., #4005 C-MET high: > 50% Tumorzellen mit ≥ 1+ zytoplasmatischer Färbung 42% der untersuchten Tumoren Phase II: ECX plus Rilotumumab (15 oder 7.5 mg/kg) vs. Placebo bei lf/metastasierten G/AEG Tumoren (1st line) Oliner et al., #4005 6.9 vs. 4.6 Monate 11.1 vs. 5.7 Monate Phase II: Tivantinib beim HCC – Zweitlinie Biomarker? Rimassa et al., #4006 MET high: ≥ 50% der Tumorzellen mit IHC 2+ oder 3+ Färbeintensität Phase II: Tivantinib beim HCC – Zweitlinie Biomarker? Rimassa et al., #4006 MET high: ≥ 50% der Tumorzellen mit IHC 2+ oder 3+ Färbeintensität OS low versus high: 9 Mo vs. 3.8 Mo! Phase II: Tivantinib beim HCC – Zweitlinie MET-high Gruppe; Rimassa et al., #4006 TTP: 11.7 Wo vs. 6.1 Wo HR: 0.43 Phase II: Tivantinib beim HCC – Zweitlinie MET-high Gruppe; Rimassa et al., #4006 TTP: 11.7 Wo vs. 6.1 Wo HR: 0.43 TTP: 7.2 Mo vs. 3.8 Mo HR: 0.38 Phase II: Tivantinib beim HCC – Zweitlinie MET-low Gruppe Rimassa et al., #4006 Intrazelluläre Signaltransduktion: Raf • Dabrafenib – B-Raf-Inhibitor #3528 • • • • plus MEK Inhibitor Trametinib bei mCRC mit B-raf Mutation N = 23, 74% ≥ 2 Vortherapien 1 Pat PR 10 Pat SD, davon 4 MR • NW: – – – – – Fieber (65%!) Fatigue Übelkeit Emesis Obstipation Intrazelluläre Signaltransduktion: MEK Ph I/II: AZD 6244 + Sorafenib bei HCC, Choo et al., #4100 • Dosiseskalation AZD + 400 mg Sorafenib/d • MTD: AZD 75 mg om • Erstlinie, Child A und B • Nebenwirkungen: Diarrhoe, Rash, Fatigue, RR, Emesis • 3 x PR, 6 x SD, 2 PD Ph II: Bay 86-9766 + Sorafenib bei HCC, Asien, Erstlinie Lim et al. #4103 • Child A, ECOG 0/1 • B 50 mg bid + S 600 mg/d (falls kein HFS: 800 mg/d) -> reduziert auf 62.2 mg B und 443.5 mg S • N = 70 • Nebenwirkungen: Rash, Diarrhoe, Emesis, AST Erhöhung • 5 Todesfälle: u.a. Leberversagen, Sepsis, Tumorlyse • 3 Pat PR, 25% SD (≥10 W), DCR: 43% Intrazelluläre SignaltransduktionDoppeltargeting: AKT plus MEK MK-2206 + AZD6244 bei fortgeschrittenem mCRC, Speranza et al., #3529 • N = 11 • SD: 2/9 Targetinhibition in Tumorbiopsien baseline+ 3h nach Einnahme Bei Erreichen der MTD war bei keinem Patienten ≥ 70% Hemmung beider Kinasen feststellbar Epigenetische Regulation • HDAC Inhibitor Resminostat #4115 Epigenetische Regulation: HDAC Inhibition Ph II: Shelter: Resminostat bei Sorafenib-refraktärem HCC; Bitzer et al., #4115 • • • • • N = 50 600 mg R und 400 mg S = Arm A, 600 mg R = Arm B R + S (n= 15): PFSR @12 Wo: 66.6% R-Monotherapie deutlich weniger effektiv Gute Verträglichkeit (GI-II: Nausea, Rash), keine erhöhte G III/IV Toxizität Apoptosemediatoren • XIAP antisense AEG 35156 #4105 Apoptosemodulation: XIAP Ph II: XIAP Antisense + Sorafenib vs. Sorafenib bei HCC; Lee et al. #4105 • • • • XIAP hoch exprimiert im HCC AEG35156 akkumuliert in der Leber Endpunkt: PFS N = 51 (2:1 Randomisierung) XIAP-Anti +S (n=31) Sorafenib (n=17) mPFS 4 Mo 2.6 Mo mOS 6.5 Mo 5.4 Mo RR 3 x PR 0 Besserer Outcome bei Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion Tumor-Host Interaktion • Sonic-Hedgehog-Inhibitor: Vismodegib Catenacci et al., #4022 Liu et al.Breast Cancer Research 2005 7:86 Tumor-Host Interaktion Ph II: Gemcitabin plus Vismodegib oder Placebo bei metastasiertem Pankreaskarzinom; Catenacci et al. #4022 • Geplante Interimanalyse nach 50% der PFS Events • Futility Kriterien nicht erfüllt • Auswertbar: n = 70 • NW Grad III/IV: Neutropenie, Hyponatriämie, Hyperglykämie, Fatigue, AP Erhöhung • Bei Progress: 23 Pat von G + P in G + V Gem + Vismo (n=35) Gem + Placebo (n=35) RR 0 3 x PR mPFS 3.7 Mo 2.4 Mo mOS 6.3 Mo 5.4 Mo 1-J-Ü 24,5% 24% Neue Targets in der GI Onkologie – was bringen die Pipelines? • Zunehmend innovative Konzepte bei GI-Tumoren – – – – Zytoplasmatische TKIs in Kombination Epigenetische Regulation Apoptosemediation Tumor-Host Interaktion • Neue Konzepte leider immer noch mit alten Algorithmen untersucht (Vismodegib) • „Kleinere“ Entitäten werden zunehmend interessant (HCC, Pankreaskarzinom)
