Unspezifische Abwehrmechanismen
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Medizinische Immunologie Vorlesung 6 Effektormechanismen Effektormechanismen Spezifische Abwehrmechanismen ? Effektormechanismen der zellulären Immunantwort - allgemeine Prinzipien - CTL (zytotoxische T-Lymphozyten) - TH1/TH2-Konzept - aktivierte Makrophagen - NK-Zellen ? Effektormechanismen der humoralen Immunantwort - Antikörperfunktionen Unspezifische Abwehrmechanismen ? Phagozytose ? Komplement Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die erste Interaktion zwischen naiven T-Zellen und Antigenen erfolgt in den peripheren lymphatischen Organen. spezifische Abwehrmechanismen Prinzipien der spezifischen Immunantwort Professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC) sind im Lymphknoten unterschiedlich verteilt. spezifische Immunantwort Prinzipien der spezifischen Immunantwort Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen spezifische Immunantwort Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die erste Wechselwirkung von T-Zellen mit APC wird durch Adhäsionsmoleküle herbeigeführt. Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und APCs werden durch eine spezifische Antigenerkennung stabilisiert. spezifische Immunantwort Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die Aktivierung von naiven T-Zellen erfordert 2 unabhängige Signale. Auf APCs werden als costimulierende Signale hauptsächlich B7-Moleküle exprimiert, die an das Protein CD28 naiver T-Zellen binden. B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) Die T-Zellaktivierung induziert die Expression von CTLA-4, einem weiteren B7Rezeptor mit einer höheren Affinität als CD28, der die Aktivierung von T-Zellen hemmt. spezifische Immunantwort Prinzipien der spezifischen Immunantwort Aktivierte T-Zellen synthetisieren und sezernieren IL-2 und exprimieren hochaffine IL-2-Rezeptoren. Die Bindung von IL-2 an diesen Rezeptor induziert eine autokrin gesteuerte (klonale) Proliferation Ag-spezifischer T-Zellen und fördert die Differenzierung zu Effektorzellen. spezifische Immunantwort Prinzipien der spezifischen Immunantwort Differenzierte T-Effektorzellen üben ihre Effektorfunktionen nach einer Bindung mit dem spezifischen Antigen aus. Die Effektorfunktion ist nicht von einer Kostimulierung abhängig! Jede Zelle ist eine Zielzelle, die das spezifische Antigen trägt. spezifische Immunantwort Zytotoxische T-Zellen Naive CD8+ T-Zellen (CD3+) differenzieren sich zu zytotoxischen Effektor-TZellen. Diese töten Zellen, die Antigenfragmente von cytosolischen Pathogenen, hauptsächlich Viren, an MHC-Klasse-I-Molekülen gebunden auf ihrer Oberfläche tragen. zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen Präsentation von MHC-Klasse-I-restringierten Antigen auf der Oberfläche von Zielzellen zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen Naive CD8+ T-Zellen können durch „starke“ APCs aktiviert werden. a) direkt, wenn hohe B7-Expressionsdichte auf APC b) Costimulierende Effekte durch T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Die Interaktionen von zytotoxischen T-Zellen mit ihren Zielzellen werden durch unspezifische Adhäsionsmoleküle ausgelöst. Trägt die Zielzelle das spezifische Antigen, dann verstärkt das T-ZellRezeptorsignal die Affinität der adhäsiven Interaktion. Nach Freisetzung der Effektormoleküle löst sich die zytotoxische T-Zelle von der Zielzelle. zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen Die Bindung der CTL an die Zielzelle induziert eine Polarisierung der CTL. Es erfolgt eine Neuorientierung des Zytoskeletts sowie der lytischen Granula in Richtung der Zielzelle. Die Effektorproteine werden an der Kontaktseite entlassen. zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen Die zytotoxische T-Zelle setzt kalziumabhängig Zytotoxine aus den lytischen Granula frei. Diese induzieren in den Zielzellen Apoptose, den programmierten Zelltod. Der membrangebundene Fas-Ligand auf CTL induziert über den FasRezeptor Apoptose in den Zielzellen. zelluläre Immunantwort T-Helferzellen – Das T H1/T H2-Konzept Naive CD4+ T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt hatten, differenzieren sich über unreife TH0-Effektorzellen zu TH1- oder TH2-Effektor-T-Zellen. zelluläre Immunantwort T-Helferzellen TH1- und TH2-Effektor-T-Zellen exprimieren den CD4-Korezeptor und erkennen Fragmente von Antigenen, die in intrazellulären Vesikeln abgebaut wurden und an der Zelloberfläche von MHCKlasse-II-Molekülen präsentiert werden. TH1-Zellen: Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen, Bildung von stark opsonisierenden Antikörpern (IgG1, IgG3) durch B-Zellen TH2-Zellen: Ig-Klassenswitch (IgA, IgE), naiver B-Zellstimulator (Proliferation + IgM-Bildung) zelluläre Immunantwort T-Helferzellen Präsentation von MHC-Klasse-II-restringierten Antigen auf der Oberfläche von Zielzellen zelluläre Immunantwort TH1-Effektorzellen Zytokine von TH1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der zellulären Effektormechanismen. zelluläre Immunantwort TH1-Effektorzellen Treffen Ag-spezifische TH1-Effektor-Zellen einen infizierten Makrophagen, exprimieren sie den CD40-Ligand zur Sensibilisierung und bilden IFN-? zur Aktivierung des Makrophagen. zelluläre Immunantwort TH1-Effektorzellen Aktivierte Makrophagen steigern die Expression von CD40 sowie von TNFRezeptoren und sezernieren TNF-? . Dieser autokrine Stimulus wirkt synergistisch mit IFN-? der TH1-EffektorZellen und löst die Bildung von reaktivem Stickoxid und Sauerstoff-radikalen aus. Der Makrophage verstärkt die Expression von B7- sowie MHC-Klasse-IIMolekülen; dies erlaubt die Aktivierung weiterer ruhender T-Helferzellen. zelluläre Immunantwort TH1-aktivierte Makrophagen zelluläre Immunantwort TH2-Effektorzellen Zytokine von TH2-Effektorzellen führen zur Verstärkung der humoralen Effektormechanismen. zelluläre Immunantwort TH1/TH2-Effektorzellen zelluläre Immunantwort TH1-Zellen: komplexes Zytokinmuster Zytokine von TH1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der zellulären Effektormechanismen und können eine lokale Gewebeschädigung hervorrufen. zelluläre Immunantwort Effektormechanismen der humoralen Immunantwort Die Bindung eines Antigens an den B-Zellrezeptor gibt der B-Zelle das 1. Signal. Gleichzeitig wird das Antigen aufgenommen. Prozessierte Antigene werden über MHC-Klasse-II-Moleküle T-Helferzellen dargeboten, die mittels Zytokinfreisetzung das 2. Signal zur Auslösung der Proliferation und Differenzierung der B-Zellen bereitstellen. humorale Immunantwort Effektormechanismen der humoralen Immunantwort Antikörperfunktionen zelluläre Immunantwort NK-Zellen NK-Zellen töten ohne weitere Reifung oder vorhergehende Sensibilisierung Tumorzellen oder virusinfizierte Zellen, die ein verändertes MHC-Klasse-IMolekül aufweisen. Sie tragen aktivierende und inhibitorische Rezeptoren: „natural cytotoxicity receptors“ (NCR, NKp46 [ruhend], NKp44 [aktiviert], NKp30) „killer cell immunoglobulin-like receptor“ (KIR, KLR), MHC-Klasse-I-spezifische Rezeptoren NK-Zellen NK-Zellen induzieren ein direkte Zytolyse (Zytokine, Fas-Ligand) oder üben eine antikörpervermittelte zytotoxische Reaktion aus. zelluläre Immunantwort Zelluläre Abwehr zelluläre Immunantwort Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen Komplement – Ein System von Plasmaproteinen Schematischer Überblick über die Aktivierungsformen und die Folgen der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen Aktivierung der Komplementkaskade unspezifische Abwehrmechanismen Effektoraktivitäten des Komplementsystems unspezifische Abwehrmechanismen Klassischer Weg der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen Klassischer Weg der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen Komplementaktivierung durch Lektin zelluläre Immunantwort Alternativer Weg der Komplementaktivierung zelluläre Immunantwort Bildung des membranangreifenden Komplexes Bildung des membranangreifenden Komplexes unspezifische Immunantwort
