IMMUNANTWORT, IMMUNREGULATION und IMMUNTOLERANZ

Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin
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IMMUNANTWORT, IMMUNREGULATION und
IMMUNTOLERANZ
Vorlesung 5
Antigenkontakt
I. Schritt:
Antigen-unabhängige Zellreifung
II. Schritt:
Klonale Selektion durch Antigen
III. Schritt:
Entwicklung adaptiver Immunität
Phasen der Immunantwort
1. Afferente Phase
Die Information über das Eindringen
eines Erregers wird in die sekundären
lymphatischen Organe getragen und dort
den spezifischen Immunzellen vermittelt.
2. Induktionsphase
Beim Erkennen der antigenen Struktur
werden Lymphozyten in den sekundären
lymphatischen Organen aktiviert, zu
Effektorzellen differenziert und durch
Zellteilung vermehrt.
3. Differenzierung und Expansion
4. Efferente Phase
Effektorzellen verlassen die
lymphatischen Gewebe lymphogen oder
hämatogen und erreichen schließlich
über den Blutkreislauf den/die Orte der
Infektion. Dort werden
Effektormechanismen zur Elimination der
Erreger eingesetzt.
Verflechtung mit Mechanismen der
Angeborenen Immunität
Bei dieser Gelegenheit kommt es zu
vielfältigen Verflechtungen von Zellen
und Molekülen der beiden
Abwehrsysteme.
1. Afferente Phase
Antigenaufnahme durch DC
¾ Die Antigenaufnahme über die Haut bezieht besondere dendritische Zellen
(Langerhans-Zellen) ein. Diese binden Antigen und sind zur Phagozytose
befähigt, exprimieren aber kaum kostimulatorische Moleküle für T-Zellen.
Durch die Antigenbindung und –aufnahme wandeln sie sich.
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Metamorphose der DC
¾ DC sind in der Lage im Gewebe Infektionserreger über TLR und C-Typ
Lektine zu binden und zu phagozytieren (1). Die Bindung an TLR aktiviert die
Zelle und bewirkt, dass sie sich aus dem Gewebsverband löst und lymphogen
in den nächsten Lymphknoten wandert (2). Dabei wandelt sie sich in ihrer
Morphologie, ihrem Phänotyp und ihren Funktionen. Sie exprimiert
kostimulatorische Moleküle wie B7 und CD40 und verstärkt die Expression
von Adhäsionsmoleküle wie DC-SIGN, ICAM-1 und LFA-3 und MHCMolekülen (3). Allerdings verliert sie ihre Fähigkeit zur Phagozytose.
Migration der DC in Lymphknoten
¾ Im Lymphknoten wandern die veränderten DC in die paracorticalen Regionen
ein und treffen dort auf naive T-Zellen. Sie erscheinen als interdigitierenden
dendritische Zellen, perfekt ausgerüstet für die T-Zellstimulation, sofern nur
die Peptid/MHC-Konfiguration stimmt.
Extravasation der T-Zellen und Meeting mit DC
¾ Naive rezirkulierende T-Zellen bleiben an Adhäsionsmolekülen der EndothelZellen (HEVs) zunächst über L-Selektin locker haften.Danach kommt es zu
einer festeren Adhäsion durch LFA-1.
¾ Dadurch wird die transendotheliale Migration eingeleitet. Im lymphatischen
Gewebe trifft die T-Zelle auf DCs, an die sie zunächst antigenunabhängig
über verschiedene Adhäsionsmoleküle bindet. Diese Bindung kann sich lösen!
¾ Erst wenn die T-Zelle für ihren Rezeptor das passende Peptid/MHC gefunden
hat, wird sie aktiviert.
2. Induktionsphase
Antigenspezifische Th-Zellen
¾ Kommt es zur kompletten Passform, so erhält die T-Zelle ein 1.Signal und
fährt IL-2R und CD40L hoch, bei der DC wird B7 aufreguliert.
Über B7/CD28 oder kostimulatorische Zytokine erhält die T-Zelle ein 2.Signal,
durch das sie zur autokrinen IL-2 Sekretion befähigt wird und sich zu
vermehren beginnt.
Antigenspezifische Tc-Zellen
¾ CD8+ T-Zellen benötigen sehr starke Aktivierungssignale und daher Hilfe
durch CD4+ T-Zellen, die (a) die B7-Expression an DC nicht nur für sich
selbst, sondern auch für CD8+ Zellen erhöhen und damit das Zweitsignal
verstärken und (b) durch parakrines IL-2 den CD8+ Zellen helfen.
Th-B-Interaktion
¾ Die antigene Struktur, die vom BCR erkannt wird, ist nicht identisch mit dem
Antigenpeptid, welches der TCR erkennt.
Antigenspezifische B-Zellen
¾ Naive extravasierte B-Zellen treffen in den paracortikalen Zonen der
Lymphknoten auf T-Zellen und Antigen/DC und bilden einen Primärfokus mit
Zellteilungen. Einige der B-Zellen wandern mit ihren Helferzellen in die BZellfollikel ein und formen ein Keimzentrum, in dem massive Zellteilungen
und Differenzierungen zu Plasmazellen einsetzen.
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¾ Dies ist das zellbiologische Korrelat der T-Zellhilfe für Vermehrung und
Differenzierung antigen-spezifischer B-Zellen im Lymphknoten.
¾ Centroblasten teilen sich heftig. In der Randzone des hellen Bereiches treffen
sie auf FDC und werden zu Centrozyten mit viel BCR. Dort wird die
„Passprobe“ für den BCR vorgenommen. Fällt sie positiv aus, so kommt es
unter dem Einfluss von Th-Zytokinen (IL-4) zu Umschaltungen der IgKlassen und im Laufe der Zeit zu somatischen Hypermutationen im Ig-VTeil. Auf diese Weise realisieren die T-Zellen ihre „Hilfe“. Aus den
proliferierenden B-Zellen werden Plasmazellen oder/und Gedächtnis
(memory)Zellen.
3. Differenzierung und Expansion
Klassenumschaltung (switch)
¾ Nach Antigenstimulation einer B-Zelle kann es Genumlagerungen beim HKetten Gen geben. Die Ig-Klassen werden in der Reihenfolge der C-Gene
umgeschaltet. Der V-Teil bleibt dabei erhalten!
Die Umschaltung wird durch Th-Zytokine gesteuert. Beispiel : Il-4 induzierte
sequenzielle Klassenumschaltung bei einem Ig-H-Ketten Gen von Cμ über
Cγ1 zu Cε.
Affinitätsreifung / Somatische Hypermutation
¾ Bei wiederholter antigener Stimulation häufen sich Mutationen in den
hypervariablen Regionen der Ig-V-Teile. Nur die effektiven Verbesserungen
(höhere Affinität!) bleiben erhalten (B-Zell-Klon überlebt durch Stimulation).
4. Efferente Phase
B-Effektorzellen und Plasmazellen
¾ Zu Beginn der efferenten Phase verfügt das adaptive Immunsystem über
(a) Antikörper unterschiedlicher Ig-Klassen (biologischer Funktionen !) mit
(b) hoher Bindungsstärke zum Antigen (Affinität). Sowie perfekte
(c) Produktionsmaschinen für Antikörper in Form der Plasmazellen und
(d) Erinnerungsvermögen für erneuten Antigenkontakt.
Eigenschaft
B-LinienZelle
OberflächenIg
OberflächenMHC-Klasse-IIMoleküle
Wachstum
somatische
Hypermutation
Isotypwechsel
starke IgSekretion
ruhende BZelle
ja
ja
ja
ja
ja
nein
Plasmazelle
nein
nein
nein
nein
nein
ja
Th1-Effektorzellen – Makrophagenaktivierung
¾ Effektor-Th1-Zellen wandern zurück („homing“) zum Eintrittsort des Erregers
und intiieren und steuern dort eine Vielzahl von Abwehrmechanismen
(auch der angeborenen Immunität) Im Rahmen einer Entzündung.
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Th2-Effektorzellen – B-Zellaktivierung
¾ Effektor-Th2-Zellen wirken im Wesentlichen auf B-Zellen durch direkten
Kontakt oder durch Zytokine z.B. indem sie den Isotyp-switch (IL-4) einleiten
oder IgA-Produktion verstärken (IL-5).
Tc-Effektorzellen - Zytolyse
¾ T-Killer-Zellen (Tc) töten virusinfizierte Zielzellen durch Einleitung von
Apoptose innerhalb weniger Minuten. Sie wandern dann zur nächsten Zelle
weiter. Apoptose und DNA-Fragmentierung (auch für virale DNA!) werden
über FasL/Fas-Interaktionen oder durch Perforine (Porenbildung) und
Granzyme (Fragmentine) eingeleit.
¾ Perforine bilden Poren in den Zielzellen, Granzyme werden als
Serinproteasen durch die Poren eingeschleust. Die Abtötung der Zelle erfolgt
gezielt durch Polarisierung der Maschinerie. CAVE : Allzuviel ist ungesund !
Überschießende Gewebeschäden bei Virusabwehr möglich !
Immuntoleranz
1. Definition
¾ Immuntoleranz ist die selektive Unfähigkeit des spezifischen Immunsystems,
d. h. von B-Lymphozyten und / oder T-Lymphozyten, ein oder mehrere
Antigene zu erkennen und / oder mit einer spezifischen Immunantwort darauf
zu antworten. Eine allgemeine, z. B. medikamentös hervorgerufene
Immunsuppression ist davon abzugrenzen!
¾ Immuntoleranz gegenüber „Selbst“-Epitopen (den potenziellen Autoantigenen)
verhindert Autoaggression. Sie ist nicht angeboren, sondern wird während der
Lymphozytenentwicklung erworben. Dadurch entstehen „Löcher“ im RezeptorRepertoire „Schweizer Käe“.
¾ Immuntoleranz kann unter gewissen Umständen auch gegenüber „Fremd“Epitopen erzeugt werden. Dies ist bei Organtransplantationen erwünscht und
gilt als eine er großen therapeutischen Visionen.
2. Zentrale Toleranz
¾ Zentrale Toleranz wird während der Individualentwicklung (Ontogenese) von
B- und T-Lymphozyten in zentralen lymphatischen Organen erzeugt. Hierbei
handelt es sich zumeist um klonale Deletion, d.h. Zellen mit bestimmten
Antigenrezeptoren sterben ab und sind nicht mehr nachweisbar. Die Toleranz
hält lebenslang.
3. Periphere Toleranz
¾ Periphere Toleranz kann bei reifen, ausdifferenzierten Lymphozyten ausgelöst
werden, nachdem sie die zentralen lymphatischen Organe verlassen haben
und ebenfalls lebenslang anhalten, sofern das Antigen (Tolerogen) anwesend
ist. Dabei kommt es zur klonalen Anergie oder gar zur Apoptose. Bei klonaler
Anergie kann die Toleranz noch gebrochen werden.
¾ Die periphere Toleranz ist erst vor wenigen Jahren erkannt und beschrieben
worden. Sie ist von großer Bedeutung für neue Pathogenesekonzepte bei
Autoimmunkrankheiten, Tumoren und Organtransplantationen und viele
Labors arbeiten zur Zeit an der Entwicklung von therapeutischen Strategien,
die sich diese Phänomen zunutze machen.
¾ Unreife, sich entwickelnde Lymphozyten sind empfänglicher gegenüber
Toleranzinduktion als reife Zelle.
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4. B- und T-Zelltoleranz
¾ T-Zellen sind empfindlicher gegenüber Toleranzinduktion als B-Zellen.
Regulation der Immunantwort
1. Regulationsebenen
Antigenerkennung
Antigenpräsentation
Zellaktivierung, Proliferation und
Differenzierung
Effektorfunktionen
- Antigenkonzentration
- Wechselwirkung zwischen
Rezeptorrepertoire und MHC
(Genetischer Einfluss, Löcher im
Repertoire)
- Idiotypische Regelkreise
- Anzahl der MHC-Moleküle
- Ort und Zelltyp der Expression
- Art und Stärke der kostimulatorischen
Signale und Differenzierung
(Akzessorische Moleküle, Zytokine)
- Regulatorische T-Zellen
- Neuroendokrine Regelkreise
- Rückkopplung durch Antikörper
(IgM, IgG)
- Idiotypische Regelkreise
2. Primär- und Sekundärantwort
Primärantwort
Anteil spezifischer BZellen
Isotyp der produzierten
Antikörper
Affinität der Antikörper
Somatische
Hypermutationen
Dichte der MHC-IIMoleküle auf B-Zellen
Sekundärantwort
1 / 104
1 / 103
nimmt zu
IgM > IgG
niedrig
IgM > IgG > IgA
(> IgE)
hoch
schaltet von IgM auf
andere Klassen um
nimmt zu
niedrig
hoch
nehmen zu
niedrig
höher
nimmt zu
Klassenumschaltung bewirkt eine individuell angepasste Bereitstellung von
Antikörpern mit gleicher Spezifität und unterschiedlichen Funktionen. Auf diese
Weise können bei einer Sekundärantwort schneller und mehr IgG-Antikörper
produziert werden.
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3. Immunologisches Gedächtnis
¾ Erfahrungsgemäß ist das immunologische Gedächtnis langlebig und
begründet einen spezifischen Schutz, den man sich bei Impfungen zunutze
macht.
¾ Unter immunologischem Gedächtnis versteht man die Fähigkeit des
Immunsystems, bei wiederholtem Kontakt (Sekundärantwort, Tertiärantwort
usw.) schneller und effektiver auf einen Krankheitserreger zu reagieren als
zuvor bei der Primärantwort.
¾ Träger des immunologischen Gedächtnisses sind B- bzw. T-Gedächtniszellen
(„memory“-Zellen).
T-Gedächtniszellen
benötigen
ca.
1
Woche,
B-Gedächtniszellen ca. 4 Wochen zur kompletten Ausbildung.
4. Rückkopplungsphänomene
¾ IgM-Antikörper bewirken eine positive Rückkopplung auf die AntikörperProduktion, IgG-Antikörper bewirken negative Rückkopplung.
5. Regulatorische T-Zellen
¾ CD4+-Helfer-T-Zellen
können z. B. die Differenzierung von CD8+-Killer-T-Zellen zu voll
funktionstüchtigen Effektorzellen steuern.
¾ CD8+-Suppressor-T-Zellen
sind als antigenspezifische inhibitorische Zellen in verschiedenen Systemen
beschrieben worden, obwohl die Art der Antigenerkennung und der
Wirkungsmechanismus weitgehend unklar sind.
¾ CD4+CD25+-Regulatorzellen
Inhibieren Immunantworten
6. Idiotypische Netzwerke
¾ Die Theorie nimmt an, dass individuelle Erkennungsregionen von Antikörpern
(Idiotypen) selbst als Antigen wirken können und anti-idiotypische Antikörper
generieren, die ein ausbalanciertes Netzwerk bilden. Es wird u.a. ein „internes
Abbild“ aller „Fremd“ – Antigene postuliert.
7. Neuro-endokrine Regelkreise
¾ Nervensystem, Immunsystem und endokrine Regelkreise sind miteinander
verbunden. Für die Zukunft werden wichtige Erkenntnisse mit Nutzen für die
Medizin erwartet.
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Immunsystem in der Jugend
1. Frühkindliche Antikörperspiegel
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