APC - MedUni Wien

Natürliche
(Angeborene) Immunität
kleiner
Lymphozyt
Lymphoblasten
U
I
T-Lymphozyten
Y
Effektormechanismen
U
I
UI
U
I
NK Zellen
Th
ym
us
Y
U
I
KOMPLEMENT
Stammzelle
UI
en
m
ar
k
Kn
oc
h
PHAGOZYTEN
Y
Y
EPITHELIALE Barriere
B-Lymphozyten
Y
Bakterien
Spezifische (erworbene) Immunität
HUMORALE
ZELLULÄRE IMMUNITÄT
Erreger
U
I
U
I
Y
UI
Y
Cytotoxische
T-Zelle
U
I
U
I
U
I
Y
U
I
U
I
U
I
Y
Y
U
Helfer-T-Zelle
I
U
I
B-Zelle
Effektor
mechanismus
intrazelluläre
Y
reagierende
Lymphozyten
phagozytierte
UI
extrazelluläre
M
Funktion
vermittelt
durch
Hemmung der
Infektion und
Eliminierung der
extrazellulären
Erreger
Antikörper
Aktivierung von
Makrophagen
phagozytierte
Erreger zu töten
Töten der infizierten
Zellen und
Eliminierung von
Infektionsreservoirs
Zellen
Zellen
Eigenschaften der spezifischen/erworbenen Immunantwort
Spezifität:
Fähigkeit verschiedene Antigene zu erkennen
und zu reagieren
Gedächtnis: verstärkte Immunantwort bei wiederholter oder
persistierender Infektion
Spezialisierung:
Reaktion auf verschiedene Erreger wird
optimiert für die Verteidigung gegen
diese Erreger
Nicht-Reaktivität gegen Selbstantigene:
verhindert schädliche Immunreaktionen
gegen körpereigene Zellen und Gewebe
Spezifität und Gedächtnis
B
Menu
F
Phasen der spezifischen/erworbenen Immunantwort
Erkennungsphase: Antigene binden an Rezeptoren
der naiven Lymphozyten (BCR, TCR)
Aktivierungsphase: Zwei Signale notwendig
klonale Expansion der antigenspezifischen Lymphozyten
Differenzierung zu Effektorzellen oder
Gedächtniszellen
Effektorphase:
Effektorzellen erfüllen ihre Aufgabe
(Antikörper-, Zytokinproduktion, Lyse)
TCR
• CD3, ζ-Proteine
• Nicht sezerniert
• Keine somat.
Hypermutation
• Lineare Epitope
-
BCR
• Igα, Igβ
• sezerniertes Ig
• Somatische
Hypermutation (CD1,
CD2, CD3)
• Isotypenwechsel
• Konformationsepitope
T/B Lymphozyten
Die einzigen Zellen mit spezifischen Rezeptoren für Antigene
•
•
Zwei Signale für Aktivierung notwendig:
1. Ag-Rezeptor
2. Kostimulatorische Moleküle
Ausbildung von Gedächtnis
Unterschiede
•
•
•
•
Abwehr: B-Zellen gegen extrazelluläre Antigene
T-Zellen: extra- und intrazelluläre Antigene
Antigenerkennung: B-Zellen: natives Antigen
T-Zellen: Peptide
T-Zellen sind abhängig von Ag-Präsentation und
MHC-restringiert
T-Zell-Rezeptor wird nicht sezerniert
Naiv
Effektor
Gedächtnis
Antigen-Rezeptor
Ja
B Zelle: reduziert
T Zelle: ja
Ja
Lebensspanne
Monate
Tage
Jahre
Effektorfunktion
keine
B Zelle: Ak
TH-Zelle: Zytokine
CTLs:
Zytolyse
keine
Spezielle Charakteristika
B Zelle
Affinität von Ig
gering
Isotyp
IgM, IgD
variabel
IgM, IgG, IgA, IgE
hoch
verschieden
T Zelle
Migration
periphere Gewebe
Lymphknoten
periphere
Gewebe
Lymphknoten
B Lymphozyten
•
•
•
•
•
Bursa fabricii (Vögel), bone marrow
Blut: 5-20%
CD Marker: CD19, CD20, CD22
Rezeptor: Membranform der Antikörper
Effektorfunktion: Antikörperproduktion,
spezialisierte Form: Plasmazelle
IgM, IgG, IgD, IgA, IgE
B Lymphozyten-Reifung
Knochenmark
Peripherie
Y
Y
Y YY
Y
Y
Reifegrad
Stammzelle
Pre-B-Zelle
Unreife
B-Zelle
Reife (naive)
B-Zelle
Ag-unabhängig
Muster der Ig
keines
Produktion
µ kette im
Zytoplasma
aktivierte
B-Zelle
Ig-sezernierende
B-Zelle
Ag-abhängig
MembranIgM
MembranIgM, IgD
Geringe Menge
Sezerniertes Ig,
Isotypenwechsel
Affinitätsreifung
große Menge
sezerniertes Ig
Geringe Menge
membrangeb. Ig
B-Zellrezeptor Komplex
Leichte Kette
VL
VH
Schwere Kette
CL
CH1
Antigenbindungsstelle
CH2
CH3
CH4
B
Menu
F
Aktivierung von B-Zellen
Signal 1 = Bindung des Antigens durch den B-Zellrezeptor
Antigene: Proteine, Nukleinsäuren, Polysaccharide, Lipide
Signal 2
Signal 1
MHC
Y
B
CD40
U
TCR I
T
CD40L
• Thymus-unabhängige Aktivierung:
produziert oder induziert durch Antigen
CR2
Signal 2
repetitive Epitope – Kreuzvernetzung von
Membran-Ig
CR2 Rezeptor (CD21) bindet Cd3
• Thymus-abhängige Aktivierung:
CD40-CD40L
Effektorfunktionen
• Neutralisierung von Toxinen, Viren
• Aktivierung von Komplement: IgM, IgG
• Opsonisierung: IgG – Erleichterung der Phagozytose
über Fcγ Rezeptoren
• ADCC: Antikörper-abhängige-zellvermittelte-Zytotoxizität
durch IgG, IgE, IgA
FcγRIII (CD16)
• Schleimhautimmunität: IgA
• Neonatale Immunität: NUR IgG durch Plazenta
transportiert!
T Lymphozyten
•
•
•
•
•
•
•
Thymus
Blut: 55-85%
CD Marker: CD3, CD4, CD8
Rezeptor: membrangebundener TCR
CD4+ T-Helferzellen
CD8+ zytotoxische T-Zellen
Effektorfunktion:
– Zytokinproduktion
– Zytotoxizität
– Suppression der Immunantwort
T-Zellrezeptor Komplex
B
Menu
F
Aktivierung von T-Zellen
Signal 1 = Bindung des Antigens an den T-Zellrezeptor im Zusammenspiel
mit MHC-Molekülen = MHC Restriktion
Antigene: Peptide = Proteinfragmente
TCR
U
I
T
MHC
CD28
APC
CD80
Signal 2 = kostimulatorisches Signal
T-Zelle
APC
CD28 / CTLA-4
B7.1 (CD80) / B7.2 (CD86)
CD2
LFA-1
LFA-1
ICAM-1
MHC-Restriktion
T-Zelle
T-Zelle
T-Zelle
TCR
TCR
TCR
MHCb
MHCa
MHCa
APZ
Erkennung
APZ
APZ
Keine Erkennung
Keine Erkennung
T Lymphozyten
T-Helferzellen
Zytotoxische
T-Zellen
• CD3+ CD4+
• CD3+ CD8+
• 30-60% im Blut
• 20-50% im Blut
• MHC ΙΙ−restr.
• MHC Ι−restr.
• Unterteilung in
• CTL – Tc1, Tc2
Untergruppen:
Th0, Th1, Th2, Th3
• Suppressorzellen
• Suppressorzellen
Effektorfunktionen von CD4+ T-Zellen
Effektorfunktionen von CD8+ T-Zellen
Cytotoxische T-Zelle (CTL)
• Zielzell-Lyse (Perforin, Granzyme)
• Induktion der Apoptose (Fas-FasL)
Virenabwehr, Tumorüberwachung, TransplantatAbstossung
Antigen
Internalisierung
APZ
Prozessierung
MHC
Präsentation
TCR
T
Typen antigenpräsentierender Zellen
• Professionelle APZ
– Dendritische Zellen (Milz, Lymphknoten)
– Langerhans-Zellen (Epidermis)
– B-Lymphozyten
– Monozyten/Macrophagen
• Endothelzellen
• T Lymphozyten
CD-Moleküle: clusters of differentiation
Monoklonale Antikörper gegen Proteine von Zelloberflächen zur
Differenzierung von Lymphozyten.
Internationale work-shops – einheitliches Bezeichnungsschema
CD wird als Nomenklatur für die Oberflächenmoleküle (Antigene oder Marker)
verwendet.
- definieren Zellpopulationen (CD3, CD19)
- definieren Aktivierungs/Differenzierungsgrad einer Zelle (CD25, CD45RA
CD45RO)
Anwendung:
spezifische Veränderungen von Lymphozyten-Subsets
Diagnostik: Lymphome, angeborene Immundefekte,
Infektionen mit Herpes-Viren (EBV, CMV)
Monitoring von Krankheitsverläufen: HIV-Infektion,
Immunsuppression nach Organtransplantation,
Lymphomtherapie
CD4
1 Kette
Funktion:
Akzessorisches Molekül der
Antigen-Erkennung
(Bindung an MHC Klasse II)
Rezeptor für HIV
Vorkommen:
unreife T Zellen im Thymus
ca. 2/3 peripherer T Zellen (CD8-)
Monozyten, Makrophagen
nicht lineage-restringiert
CD8
2 Ketten
Funktion:
Akzessorisches Molekül der
Antigen-Erkennung
(Bindung an MHC Klasse I)
Vorkommen:
unreife T Zellen im Thymus
ca. 1/3 peripherer T Zellen (CD4-)
CD8α auf NK Zellen
teilweise nicht lineage-restringiert
CD14
1 Kette, GPI-gekoppelt
Funktion:
Bindet den Komplexes von
Lipopolysaccharid (LPS) und
LPS-Bindendem Protein (LBP)
Vorkommen:
Monozyten, Makrophagen,
Granulozyten, myeloische Vorläufer,
B Zellen
nicht lineage-restringiert
CD16
transmembrane Form (nicht-kovalent mit
FcεRIγ- oder TCRζ-Kette assoziiert)
GPI-gekoppelte Form (2 Gene)
Funktion:
niedrig-affiner Rezeptor für
komplexiertes IgG (FcγR ΙΙΙ)
Vorkommen:
Monozyten, Makrophagen, NK
Zellen (transmembran)
Neutrophile Granulozyten (GPI)
nicht lineage-restringiert
CD19
1 Kette
Funktion:
Regulation der B Zellproliferation,
signaltransduzierender Komplex mit
anderen Molekülen
Vorkommen:
alle B Zellen und deren Vorläufer
nicht auf Plasma Zellen
lineage-restringiert
CD25
α-Kette des IL-2 Rezeptors
β-Kette ist CD122
Funktion:
Rezeptor für Interleukin-2
Vorkommen:
aktivierte T Zellen, B-Zellen, Monozyten
α-Kette auch im Thymus, β-Kette
auch auf NK Zellen, ruhenden T-Zellen
Aktivierungsmarker, nicht lineage-restringiert
CD34
1 Kette
Funktion:
Zell-Zell-Adhäsion
Hemmung der hämatopoetischen
Differenzierung ?
Vorkommen:
hämatopoetische Vorläuferzellen
Endothelzellen
nicht lineage-restringiert
CD45
1 Kette, verschiedene
Isoformen durch
alternatives Splicing (RA,
RB, RC, RO)
Funktion:
Signaltransduktion durch
den T Zell Rezeptor
Vorkommen:
alle Zellen
hämatopoetischen Ursprungs
ausser Erythrozyten
nicht lineage-restringiert
CD56
1 Kette, Isoformen des Neuronal
Adhesion Molecules (NCAM)
Funktion:
Adhäsion und Differenzierung
(Nervengewebe)
unklar auf T und NK Zellen
Vorkommen:
NK Zellen
zytotoxische T-Zellen
Nervengewebe
nicht lineage-restringiert