Masernvirus-induzierte Immunsuppression

Molekulare Mechanismen der Pathogenese
bei Infektionskrankheiten
Virus-induzierte
Immunsuppression
Hans-Georg Kräusslich
Abteilung Virologie, Hygiene Institut
INF 324, 4.OG
http://www.virology-heidelberg.de
Virusinfektion und Immunsuppression
Virale Infektion bei Immundefekt
Primäre Immundefekte
B-Zell-Defekte
T-Zell/Komb.Defekte
Sekundäre Immundefekte
- Iatrogen
(Tumortherapie, Transplantation)
-durch Grunderkrankung
(Malignome, Nierenversagen)
Virus-induzierte Immunsuppression
HIV, HTLV
Masern
Masernvirus-induzierte Immunsuppression
1908 (von Pirquet): Personen mit Masern reagieren nicht bzw. schlecht auf Tuberkulintest
erstes Pathogen mit immunsuppressiver Wirkung
8
7
Stimulation Index
5
4
3
30
20
10
2
2
1
Masern
Wochen nach
Hautausschlag
Unb.
3
2
0
1
0
Masern
1
Unb.
mm Induration
6
Wochen nach
Hautausschlag
Einige Mechanismen der Immunsuppression bei Viren
Mechanismus
Virus
Grad der
Immunsuppression
Spezifität für
infizierendes Virus
Toleranzinduktion nach
Infektion des Fetus1
Rötelnvirus
gering
Ja
Virokine und Viroceptoren2
Pockenvirus,
Herpesvirus
gering
Nein
Durchbrechen der Zytokinvermittelten Abwehr
Masernvirus
moderat
Nein
HIV, LCMV
ausgeprägt
Nein
Infektion von Zellen des
Immunsystems
1Congenitales
Rötelnsyndrom; Ig-switching gestört; Toleranz gegen virale Proteine; geminderte
zelluläre Immunantwort
2Virokin
= virales Homolog eines Zytokins (z.B. IL-6); Viroceptor = virales Homolog eines Zytokinrezeptors
Masernvirus
Paramyxovirus (Negativ-Strang RNA)
Replikation in aktivierten Lymphozyten
Rezeptoren:
CD46 (dominant Labor- und Impfstämme)
CD150 (Impf- und Wildstämme)
weitere unbekannte
H-Protein: Rezeptorbindung
F-Protein: Fusion (Zell-Zellfusion)
EM kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg
Masern
Mensch als einziger Wirt
Symptome:
Enanthem (Koplik-Flecken)
Fieber, Laryngitis, Tracheobronchitis
makulopapulöses Exanthem
Zumeist akute Masern, selten atypische Verlaufsformen
Quelle: www.dermis.net
Masern
30 - 40 Millionen Infektionen/Jahr
> 750.000 Todesfälle/Jahr
führende durch Impfung verhinderbare
Todesursache bei Kindern (weltweit 6% aller
Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren!)
Masern-Inzidenz pro 100.000 Einwohner (Stand 1998)
weiß: 0, 1-10, 10-100, >100, unbekannt
Masernvirus-assoziierte Mortalität
weltweit ca. 1 Mio. Todesfälle, vorwiegend bei Kindern in Entwicklungsländern
opportunistische Infektion als Folge der Immunsuppression
Masernvirus-induzierte Immunsuppression
in vivo: high susceptibility to secondary infections and
reactivation of persistent infections (for up to 3 months)
loss of DTH recall responses (tuberculin)
ex vivo: MV infected PBMCs at very low frequency (at best 0,2%)
Infected cells: early in infection B, T and monocytes, late in infection
only monocytes
lymphocytosis (up to 50% reduction of total WBC counts) mainly
the T cell compartment affected with CD4/CD8 ratio constant
cytokine imbalance (early switch to a pronounced Th2 response)
inability of PBLs to expand in response to polyclonal and antigenspecific stimulation
kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg
Masernvirus Glykoproteine sind essentiell
für Hemmung der T-Zellproliferation
N
P
M
N
P
M
F
H
L
VSV-G
L
Mixed lymphocyte reaction
30
stimulation index
kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg
LPS
15
MGV
ED
0
DC number 10000
1000
100
MV (ED)
MGV
Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression
F1/2/H
Komplex
Infizierte Zelle
(MV-Partikel)
IL-2R
MV-Rezeptor
F1/2/H
Komplex
IL-2 Rezeptor
JAK 1/3
STAT 3/5
PI3K
Akt
Akt
STAT Dimerisierung
Kerntranslokation
Keine IL-2 Reaktivität
Hemmung der Proliferation und G1-Arrest
Keine Apoptose
Überexpression früher Aktivierungmarker
Zytokinfreisetzung
Zellaktivierung
Eintritt in S-Phase
Proliferation
Schneider-Schaulies and ter Meulen, 2001
Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression
Induktion von Syncytien
Zahl infizierter Lymphozyten
zu gering
Induktion von Apoptose
Down-regulation von CD46
Komplement-vermittelte Lyse
Induktion der DC-Reifung und Änderung der Zytokinproduktion
Zerstörung von Thymozyten
Störung der T-Zellreifung
Hemmung der IL-2 vermittelten T-Zellproliferation
Humanpathogene Retroviren
¾Häufig
¾ lebenslang persistierend
¾ oft tödlich
Keine Impfung verfügbar; Keine Heilungsmöglichkeit bei Erkrankung
=> Prävention
Erreger
Verbreitung und Krankheit
Humane Immundefizienz-Viren
HIV-1 (HIV-2)
~ 40 Millionen Infizierte weltweit
Erworbene Immunschwäche
AIDS
Humane T-Zell-Leukämie-Viren
HTLV-1 (HTLV-2)
~ 20 Millionen Infizierte weltweit
Adulte T-Zell-Leukämie und
Tropische spastische
Paraparese (in Deutschland bisher nur
„importierte Fälle“; Seroprävalenz <0.02%)
Erworbene Immunschwäche
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
Juni 1981: CDC Morbidity and Mortality Weekly Report
• 5 Fälle von Pneumocystis carinii-Pneumonie in Los Angeles
In der Folge:
• Häufung von Kaposi-Sarkomen
• Disseminierte Candida- und Cytomegalovirus-Infektionen
• Chronische perianale HSV-Ulzera
Gemeinsamkeiten
• T-Zell-Dysfunktion
• Homosexuelle Männer und Drogenabhängige
• Epidemie: 800 Fälle in 30 Staaten bis Ende 1982
• parenteral übertragbare Erkrankung
=> Infektiöses Immundefizienzsyndrom
Verlauf der HIV-Infektion
infection seroconversion
minor or no symptoms
disease markes
Set point
Prognosis!!
ARC / AIDS
virus load
CD4+ PBL
immune response
antibodies to HIV env
HIV-specific CTL
antibodies to p24
4-8 weeks
up to 12 years
2-3 years
Dynamik der HIV-Infektion
Flint et al., Molecular Virology, 2004
Zentrale Stellung der CD4+ T-Zellen für die erworbene Immunität
Störungen der zellulären Immunantwort bei HIV-Infektion
CD4+-Zellen:
Zytolyse (virus- und CTL-induziert)
Störung der Proliferation (IL-2; IL-2 Rezeptor)
Verminderte Antigen-spezifische Antwort
CD4-Oberflächenexpression
lösliches HIV-env bindet an CD4 und blockiert sterisch
CTLs:
Reduktion der Zellzahl
Fehlende CD4+ Helferzellen
Spätphase der Infektion
Infektion und Lyse der Vorläuferzellen
Monozyten/MO:
Nur zum kleinen Teil infiziert
Gestörte Chemotaxis, Fc-Rezeptorfunktion, Komplement-vermittelte Elimination
vermutlich durch lösliches, virales Antigen
B-Zellen:
Polyklonale Aktivierung (lösl. virales Antigen)
Autoantikörper
NK-Zellen:
Geringe Zytotoxizität (fehlende Helferzellen; Zytotoxizität ist IL-2 abhängig)
Klinischer Verlauf der HIV-Infektion
CD4-Zellen
pro µl
Lymphknotenschwellung
> 500/μl
500
Orale Haarleukoplakie
Candida-Infektionen
Herpes zoster
Tuberkulose Toxoplasmose
> 250/μl
< 250/μl
PcP
Kaposi-Sarkom
250
< 100/μl
0
CMV-Retinitis
atypische Mykobakterien
Lymphome
Wasting
5
10
15
Jahre
AIDS: Opportunistische Infektionen
CMV-Retinitis
Kaposi-Sarkom
Cytomegalovirus
Interstitielle Pneumonie:
Pneumocystis carinii
Humanes Herpesvirus 8
Orale Leukoplakie
Orale Candidose
Epstein-Barr-Virus
Candida albicans