VL Immunologie 8 - Universität Salzburg

Alien Invasion II
Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl
Das Mantra
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RISK = HAZARD x EXPOSURE
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Das ist die grundlegende Formel für Risk
Assessment.
No hazard (commensal bacteria), high exposure
= No risk
High hazard, no exposure (dangerous stuff not in
contact with the body) = No risk
Low hazard + Low exposure = Low risk
Etc. …..
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Auch für „low risk“ Situationen müssen wir
allerdings überlegen ob es Risikopersonen gibt.
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Immunzellen machen professionell
Riskoabschätzung. Ein Ergebnis ist die
spezifische T-Zell Reaktion.
T!
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Wir haben letztes Mal die dendritischen
Zellen von der Haut in den Lymphknoten
verfolgt. Sie stimulieren dort T-Zellen über
ihren MHC II Komplex. (Zu MHC I kommen
wir nochmal zurück bei Transplantation.)
T-Zell-Vorläufer entstehen wie alle Blutzellen
ursprünglich in der Hämatopoiese innerhalb
des roten Knochenmarks. Sie wandern von
dort noch als Vorläufer in den Thymus wo
sie zu T-Zellen (T!) reifen. Autoreaktive TZellen und solche, die weder an MHC I noch
an MHC II binden gehen dabei in Apoptose.
Aus dem Thymus werden sie als naïve TZellen entlassen: Funktionsbereit aber noch
nie mit Antigen in Kontakt. Wir haben über
107 verschiedene T-Zell Klone.
© Burmester / Pezutto: Taschenatlas der Immunologie
2-Signal-Modell
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Die APC trifft in Lymphknoten oder Milz auf die
T-Zelle. Diese kann zur cytotoxischen T-Zelle
differenzieren (► nächste Vorlesung) oder – für
Bakterieninfektion korrekt – zur T-Helferzelle.
Die T-Zelle benötigt zur Aktivierung 2 Signale:
1) Über MHC II eine hochaffine Bindung an den
T-Zell Rezeptor und 2) über Adhäsionsmoleküle (wie CD80 oder CD86 auf APC, die
CD28 auf T binden).
Moleküle wie CD80/86 werden von der APC
nur exprimiert, wenn sie Gefahrensignale
erhalten hat. Eine unvollständigen Stimulierung
führt zur permanenten (!) Inaktivierung der TZelle. Man nennt diesen Zustand Anergie. Es
handelt sich um einen Mechanismus zur
Erzeugung von peripherer Toleranz.
© Wood: Understanding Immunology
T-Helfer
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CD4+ T-Helferzellen (TH) binden über CD4 an MHC II.
Sie erhalten während des Kontakts zur APC ein
drittes Signal, das bestimmt welcher Subtyp von TH
differenziert wird. Das dritte Signal erfolgt durch
Cytokine (► Vorlesung 10).
Die einzelnen Subtypen unterscheiden sich
hauptsächlich durch die von ihnen sezernierten
Cytokine. Auf diese Weise regulieren die TH
Immunzellen (einschließlich autokriner
Eigenstimulierung).
Experimentell kann man die Subsets auch durch
spezifische Transkriptionsfaktoren unterscheiden (wie
T-bet, GATA3, RORγ-T und Foxp3), was eine Analyse
von Einzelzellen erlaubt.
Es gibt noch mehr Subsets als die abgebildeten,
diese vier gelten aber als besonders wichtig.
© Martin/Resch: Immunologie
Welche T-Helfer?
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Es ist entscheidend die richtigen Subsets zu
differenzieren, weil sich eine einmal getroffene
Entscheidung nur schwer korrigieren lässt. Was wäre
für unsere Bakterieninfektion richtig?
Korrekt: TH1. Das Hauptprodukt ist IFN-γ, ein starker
Aktivator für Makrophagen, der Entzündung
unterstützt.
TH2 würde eine allergische Reaktion verursachen,
TH17 eine lang anhaltende, chronische Entzündung,
und
Treg (regulatorische T-Zellen) Toleranz. IL-10 ist ein
immununterdrückendes Cytokin.
© Martin/Resch: Immunologie
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TH1 Zellen müssen nun als nächstes B-Zellen
aktivieren, auch in Lymphknoten oder Milz.
Lymphknoten
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In den Lymphknoten sammeln sich T- und BZellen in unterschiedlichen Arealen des Kortex.
Beide gelangen über spezielle kleine Venen
(high endothelial venules) in den Lymphknoten.
DC wandern über die afferenten Lymphgefäße
ein.
Wenn DC hier auf T treffen und diese aktivieren,
so werden auch B-Zellen an die T-Zellen
gebunden, sofern ihr B-Zell-Rezeptor (=
membranständiger Antikörper) das spezifische
Antigen erkennt. Es bilden sich Keimzentren.
T-Zellen liefern über Cytokine die Information
welche Antikörper-Subtypen hergestellt werden
sollen. Wenn die B-Zellen Antikörper
sezernieren so werden sie zu Plasmazellen, an
denen die Medulla der Lymphknoten reich ist.
© Martin/Resch: Immunologie
DC/T/B
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Im Lymphknoten müssen entsprechend drei Zelltypen
interagieren und alle davon müssen aktiviert sein:
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DC, aktiviert durch Non-Self Erkennung und Alarmsignale
T, aktiviert durch hochaffine Bindung an den MHC/PeptidKomplex und an Aktivierungsmarker der DC, und
B, aktiviert durch hochaffine Bindung an Antigen und an
Aktivierungsmarker der T (Cytokine und wieder eigene
Adhäsionsmoleküle).
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Sie haben über 108 verschiedene B-Zell Rezeptoren, das
ist also ihr B-Zell-Repertoire.
Frage: Warum haben wir nicht 1020? Oder 104? Was würde
Darwin dazu sagen?
© Janeway: Understanding Immunology
Antikörper als Effektormoleküle
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Die von den Plasmazellen sezernierten Antikörper
können sich nun in Blut und Lymphe verteilen und
Antigene binden.
Wichtige Effektormechanismen sind
Neutralisierung: Das Bakterium wird physisch
behindert
Opsonisierung: Es wird ein Signal gegeben (an
Neutrophile und Makrophagen) um das Bakterium zu
phagozytieren
Complementaktivierung: Complementproteine
attackieren Bakterien auf unterschiedliche Weise,
unter anderem indem das Complement-Protein C9
Poren in ihren Membranen bildet.
© Janeway: Understanding Immunology
Doppelspitze
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Bakterienabwehr erfolgt in einer
kombinierten Aktivität von angeborener
Immunität (innate immunity) und adaptiver
Immunität.
Der angeborene Zweig ist schneller, wirkt
an der Peripherie auch ohne zentrale
Steuerung und ist weniger spezifisch.
Der adaptive Zweig ist langsamer, kann
sich aber auf konkrete Erreger einstellen
und dazu auch ein immunologisches
Gedächtnis aufbauen.
Die beiden Uniszepter sind vielleicht nicht
die beste Illustration dazu, aber Sie
müssen sonst bis zu Ihrer Sponsion
warten bis Sie sie zu sehen kriegen.
Kaiserliches (links) und päpstliches (rechts)
Szepter der Universität Salzburg (1656)