Humane Zytokinsysteme und Pathobiochemie
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Humane Zytokinsysteme und Pathobiochemie Fr. 11.1.2013 Fr. 18.1.2013 10.30-11.15 Hörsaal 2C Die häufigsten Todesursachen weltweit in Prozent (2008) WHO 2008 Immunsystem Mechanische Barrieren Immunsystem@home Primäre lymphatische Organe Sekundäre lymphatische Organe Angeborene Immunität Adaptive Immunität Zelluläre Komponenten Rezeptoren Humorale Komponenten Wer macht wann was? Wer macht wann was? Septischer Schock und multiples Organversagen Übertritt bakterieller Infektionen in die Zirkulation → systemische Entzündungsreaktion (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) Multiorganversagen bei bakterieller Sepsis Gewebeschädigung Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) physikalisch (mechanisch, thermisch, Strahlung) chemisch (Toxine, Säure, Lauge) Überempfindlichkeitsreaktion (Allergene) Ischämie Aktivierung von gewebsresidenten Makrophagen, Dendritischen Zellen z.B. via TLRs, Transkriptionsfaktor NfKβ Entzündungsmediatoren Zytokine (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8) Histamin, Prostaglandine, Leukotriene Aktivierung und Lokale Einwanderung von Immunzellen Phagozytose (Bakterien, apoptotisches/nekrotisches Gewebe) Lokale Aktivierung des Komplementsystems 1. Auflösung der Entzündung Gewebeschädigung und Auslöser beseitigt Geweberegeneration/Vernarbung Kurze Halbwertzeit aller löslichen Faktoren Desensitivierung der Rezeptoren Ausschüttung von anti-entzündlichen Faktoren: TGFβ, IL-10, IL-1 Antagonist, sTNFR, EGF, Lipoxine Apoptose der Entzündungszellen und Phagozytose durch Makrophagen Systemisch: Akute Phase Reaktion, Fieber Sepsis bei systemischer Ausbreitung der Entzündung 2. Keine Auflösung der Entzündung Auslöser beseitigt, aber Gewebeschädigung durch die eingewanderten Immunzellen fortschreitend Anhaltende Ausschüttung pro-inflammtorischer Faktoren Anti-apoptose von Immunzellen Akute Phase Proteine erhöht Chronische Entzündung, Autoimmunerkrankungen und Krebs Was sind Zytokine? Zytokine Zytokine Zytokine Zytokinlevel Mäuse Rheumatoide Arthritis im Mausmodell (Collagen-induzierte Arthritis) Wt-Mäuse IL-6-Knock out-Mäuse Alonzi T et al. J Exp Med 1998;187:461-468 © 1998 Rockefeller University Press o Zytokine o o o o o o o o Einteilung der Zytokine nach Funktion Polypeptide Zytokine Wachstumsfaktoren Interleukine, Interferone, Chemokine IL17 Wie ist der molekulare Wirkmechanismus von Zytokinen? Signaltransduktion - Membranrezeptoren Wachstumsfaktoren PDGF EGF TGF Interleukine IL-1 TNF IL-6 Interferone IFN Chemokine IL-8 Rezeptoren mit assoziierten Kinasen Interleukine IL-1 TNF IL-6 IL-1-Signaltransduktion P P IL-1Ra – Anakinra (Kineret) Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (IL-1Ra) - Gen: IL1RN Das Inflammasome - IL-1 Produktion und Sekretion - Rezeptoren mit assoziierten Kinasen Interleukine IL-1 TNF IL-6 TNF-Signaltransduktion Tumornekrosefaktor Complex II Complex I Hemmung von TNF Infliximab (Chimeric) Adalimumab (Human) Etanercept IL-6-Signaltransduktion Negative Regulation der Signaltransduktion Hemmung von IL-6 Tocilizumab (Handelsname RoActemra) Gewebeschädigung Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) physikalisch (mechanisch, thermisch, Strahlung) chemisch (Toxine, Säure, Lauge) Überempfindlichkeitsreaktion (Allergene) Ischämie Aktivierung von gewebsresidenten Makrophagen, Dendritischen Zellen z.B. via TLRs, Transkriptionsfaktor NfKβ Entzündungsmediatoren Zytokine (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8) Histamin, Prostaglandine, Leukotriene Aktivierung und Lokale Einwanderung von Immunzellen Phagozytose (Bakterien, apoptotisches/nekrotisches Gewebe) Lokale Aktivierung des Komplementsystems 1. Auflösung der Entzündung Gewebeschädigung und Auslöser beseitigt Geweberegeneration/Vernarbung Kurze Halbwertzeit aller löslichen Faktoren Desensitivierung der Rezeptoren Ausschüttung von anti-entzündlichen Faktoren: TGFβ, IL-10, IL-1 Antagonist, sTNFR, EGF, Lipoxine Apoptose der Entzündungszellen und Phagozytose durch Makrophagen Systemisch: Akute Phase Reaktion, Fieber Sepsis bei systemischer Ausbreitung der Entzündung 2. Keine Auflösung der Entzündung Auslöser beseitigt, aber Gewebeschädigung durch die eingewanderten Immunzellen fortschreitend Anhaltende Ausschüttung pro-inflammtorischer Faktoren Anti-apoptose von Immunzellen Akute Phase Proteine erhöht Chronische Entzündung, Autoimmunerkrankungen und Krebs G-Protein-gekoppelte Rezeptoren IL-8 Chemotaxis Adhäsion und Transmigration der Leukozyten IL-8-Signaltransduktion Phosphatidyl-inositol-4,5-bisphosphat
