Wie HIV am Eintritt in die Zelle gehindert wird

V A R I A
Unternehmen
CCR5-Antagonist
Wie HIV am Eintritt in
die Zelle gehindert wird
HI-Viren unterscheiden sich
unter anderem dadurch, welchen Chemokin-Rezeptor sie
für ihren Eintritt in die CD4Zelle des Menschen bevorzugen: Die R5-Viren benutzen
als Korezeptor den CCR5-Rezeptor und die X4-Viren den
CXCR4-Rezeptor. Je höher
die CD4-Zellzahl und je niedriger die Viruslast, umso mehr
R5-Viren gebe es, beschrieb
Dr. Graeme Moyle vom Westminster Hospital in London,
wie sich die Virenpopulation
der beiden HIV-Varianten im
Laufe der HIV-Erkrankung
ändert.
Mit dem CCR5-Rezeptor
haben die Pharmakologen
erstmals ein menschliches Protein als Angriffspunkt für ein
antiretrovirales Medikament
gewählt und nicht das Virus.
Der oral applizierbare CCR5Antagonist W873140 ändert
die räumliche Konfiguration
des Chemokin-Rezeptors und
verhindert so die Bindung des
Virus an die Wirtszelle. Die
Substanz befindet sich zurzeit
in der klinischen Phase II.
CCR5-Rezeptor wird
allosterisch gehemmt
Nach der Infektion geht das
HIV-Hüllprotein gp120 und
der CD4-Rezeptor eine Bindung ein – die Proteine ändern
ihre Konformation, und gp120
kann an den CCR5-Rezeptor
binden. Daraufhin ändert das
virale Membranprotein pg41
seine Gestalt – virale Hüllmembran und humane Zellmembran verschmelzen, und
das Virus infiziert die CD4Zelle, indem es seine RNA
und seine Enzyme in die CD4Zelle entlässt und sich mit der
Wirts-DNA vermehrt.
Die Substanz GW873140
bindet ebenfalls an den CCR5Rezeptor und zwingt diesen
in eine Konformation, die eine Bindung des viralen Pro-
A 1400
teins gp120 und damit auch
die nachfolgenden Schritte
verhindert.
Dass eine Blockade des
CCR5-Rezeptors wahrscheinlich keinen Nachteil für das
Immunsystem ausmacht, zeige der genetische Defekt am
CCR5-Rezeptorgen – eine Deletion von 32 Basenpaaren –
bei Individuen, die gegen eine
HIV-Infektion weitgehend resistent seien, betonte Moyle.
Homozygote Merkmalträger
besitzen keine CCR5-Rezeptoren und können, wenn überhaupt, nur mit X4-Viren infiziert werden. Heterozygote
Merkmalträger haben weniger CCR5-Rezeptoren und gehören häufig zu den Langzeitüberlebenden.
Mit dem oralen CCR5-Antagonisten GW873140 lägen
bereits viel versprechende Ergebnisse aus einer Phase-IIStudie vor, erläuterte Moyle.
Insgesamt 40 vorbehandelte
und nicht vorbehandelte HIVPatienten erhielten randomisiert und doppelblind einmal
täglich 200 mg oder 400 mg
GW873140, zweimal täglich
200 mg oder 600 mg GW873140
oder Placebo.
Kurz informiert
Advate jetzt auch in der
Pädiatrie indiziert – Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII des Unternehmens Baxter, Advate®, ist
nun auch für die Behandlung
von Kindern unter sechs Jahren mit Hämophilie A zugelassen. Die Zwischenergebnisse einer Phase-III-Studie
hatten gezeigt, dass Blutungen in 92,4 Prozent der Fälle
mit ausgezeichnetem oder
gutem und in 7,6 Prozent mit
befriedigendem Erfolg zum
Stillstand gebracht werden
konnten – nach 74 Expositionstagen.
Prognoserechner Prostatakarzinom – Mit dem computer-gestützten „Prognoserechner Prostatakarzinom“
kann das Rezidivrisiko eines
Patienten ohne großen Aufwand quantifiziert werden.
Ähnlich den zugrunde liegenden Kattan-Nomogrammen und Partin-Tabellen unterstützt auch der Prognoserechner die individuelle Therapieplanung. Nach Eingabe der prätherapeutisch bekannten Parameter (PSAWert, primärer und sekundärer Gleason-Grad in der
Biopsie, klinisches Tumorstadium) sowie Angaben
zur neoadjuvanten Hormonoder Strahlentherapie ermit-
telt der Prognoserechner die
Wahrscheinlichkeit für eine
organbegrenzte Erkrankung,
Kapseldurchbruch, Samenblasenbefall und Lymphknotenbefall und berechnet das
wahrscheinliche PSA-progressionsfreie 5-Jahres-Überleben für die jeweils geplante
lokale Intervention. Bei radikal prostatektomierten Patienten lässt sich anhand der
postoperativ erhobenen Daten außerdem die PSA-Progressionsfreiheit nach sieben
Jahren berechnen. Der Prognoserechner ist über den
Außendienst von AstraZeneca erhältlich.
Levemir und NovoRapid
für Kinder zugelassen – Wie
Novo Nordisk bekannt gab,
hat die Europäische Zulassungsbehörde (EMEA) eine erweiterte Marktzulassung für Levemir® (Insulindetemir) erteilt: Das lang
wirksame Basis-Insulin ist
nun auch für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes für
das Alter von sechs bis 17
Jahren zugelassen. Gleichzeitig erhielt das schnell und
kurz wirksame Insulinanalogon NovoRapid® (Insulinaspart) die Zulassungserweiterung für Kinder von zwei
EB
bis sechs Jahren.
Zu Beginn der Studie hatten die Patienten eine Viruslast
zwischen 17 000 und 46 000
HIV-RNA-Kopien/ml Blut.
Innerhalb von zehn Tagen
sank die Viruskonzentration
um bis zu 1,66 log10, das heißt
um mehr als 95 Prozent – wobei die zweimal tägliche Gabe
wirksamer war als die einmal
tägliche. Außer selbstlimitierenden, leichten gastrointestinalen Beschwerden in den
ersten drei Behandlungstagen traten keine weiteren Nebenwirkungen auf.
Garrett Nichols (GlaxoSmithKline) teilte mit, dass
vor kurzem zwei weitere Phase-II-Studien gestartet sind, an
denen 300 bisher nicht behandelte Patienten teilnehmen
sollen. In der einen Studie
wird der CCR5-Antagonist in
verschiedenen Dosierungen
mit dem geboosterten Proteasehemmer Lopinavir® kombiniert, als Kontrollgruppe dient
Lopinavir® plus die beiden
nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer 3TC/AZT.
In der zweiten Studie wird
die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination
CCR5-Antagonist plus 3TC/
AZT untersucht. Als Kontrollgruppe dient der nicht
nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz
plus 3TC/AZT. Die erste Phase-III-Studie mit intensiv vorbehandelten Patienten soll
bereits im Sommer 2005 beginnen.
Inwieweit sich die CCR5Rezeptor-Blockade bei Patienten auswirkt, die nicht den
Gendefekt auf dem CCR5Gen haben, könne nicht abschließend beurteilt werden,
sagte Nichols. Auch sei unklar, inwieweit sich wegen der
CCR5-Blockade die X4-Viren vermehren und sich diese
Selektion dieses Virustyps auswirkt. Die X4-Viren scheinen
zwar für ein rascheres Voranschreiten der Erkrankung
verantwortlich zu sein, reagieren aber auch empfindlicher auf antiretrovirale Medikamente. Andrea Warpakowski
Medical Writers’ Workshop „The Basic
Science of CCR5-Antagonists“ in London,
Veranstalter: GlaxoSmithKline
 Jg. 102
 Heft 19
 13. Mai 2005
Deutsches Ärzteblatt