kappa Gensegmente x J Segmente : 40 x 5 = 200 lambda
Werbung
Gene der variablen Regionen werden aus Gensegmenten aufgebaut leichte Ketten schwere Ketten Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA Keimbahn-DNA Somatische Rekombinatione Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in menschlichen Immunglobulinloci DJ-verknüpfte umgeordnete DNA Somatische Rekombinatione VJ- oder VDJ-verküpfte umgeordnete DNA Primäres RNA-Transkript Segment leichte Ketten schwere Kette V-Segmente Spleißen mRNA D-Segmente Polypeptidkette J-Segmente Die genomische Organisation der Loci für die schweren und leichten Immungloblinketten in der Keimbahn des Menschen Gensegmente für variable Regionen werden durch Rekombination verknüpft Locus der leichten λ-Kette Locus der leichten κ-Kette Locus der schwerenKette Die Einführung von P- und N-Nucleotiden an den Verknüpfungen zwischen Gensegmenten während der Immunglobulingenumlagerung kappa Gensegmente x J Segmente : 40 x 5 = 200 Anfügen von N-Nucleotiden durch TdT lambda Gensegmente x J Segmente : 30 x 4 = 120 RAG-Komplexe binden und spalten Rekombinationssignalsequenzen, sodass eine DNA-Haarnadelstruktur ensteht 65 Vh x 27 Dh x 6 Jh Segmente : 65 x 27 x 6 = 11000 Paarung der Stränge Æ Ca 3.5 x 106 verschiedene Spezifitäten die RAG-vermittelte Spaltung der Haarnadelstruktur erzeugt palindromartige P-Nucleotide Durch Exonucleasespaltung, DNA-Synthese und DNA-Ligation ensteht die codierende Verknüpfungssequenz 1 Somatische Hypermutation bewirkt Variationen in der umgeordneten variablen Immunglobulinregion, die negativer und positiver Selektion unterliegen, um eine bessere Antigenbindung zu erreichen 6. Tag Verstreute Mutationen in den V-Regionen des Antikörpers 8. – 16. Tag Mutationen häufen sich in den V-Regionen negative Selektion Die Organisation der Loci für α− und β−Κetten des T-Zell-Rezeptors des Menschen in der Keimbahn Locus der α-Kette Expansion von B-Zellen mit verbesserter Antigenbildung und mehr Mutation Locus der β-Kette Umordnung und Expression der Gene für die α- und β-Kette des T-Zell-Rezeptors Die Anzahl der menschlichen T-Zell-Rezeptor-Gen-Segmente und die Ursachen der T-Zell-Rezeptor-Vielfalt im Vergleich zu den Immunglobulinen Keimbahn-DNA Immunglobulin α:β - Rezeptoren Element Rekombination umgeordnete DNA V-Segmente Transkription Spleißen Translation D-Segmente D-Segmente, in drei Rastern gelesen Protein (T-Zell-Rezeptor) selten oft J-Segmente Transkription Spleißen Translation Verknüpfung mit N- und PNucleotiden 50% der Verknüpfungen Anzahl der V-Genpaare umgeordnete DNA junktionale Diversität Rekombination Gesamtvielfalt Keimbahn-DNA Aufbau der γ- und δ-Ketten-Loci desT-Zell Rezeptors beim Menschen Der Aufbau der wichtigsten menschlichen Immunglobulinisotypen Locus der α-Kette Locus der γ-Kette Locus der δ-Kette 2 IgM- und IgA-Moleküle können Multimere bilden The properties of the human immunoglobulin isotypes Immunglobulin IgM-Pentamer schwere Ketten Molekulargewicht (kDa) J-Kette Serumspiegel (mittlerer Wert beim Erwachsenen in mg ml-1) Halbwertszeit im Serum (Tage) klassischer Weg der Komplementaktivierung alternativer Weg der Komplementaktivierung IgA-Pentamer J-Kette Transfer durch Plazenta Bindung an Makrophagen und andere Phagocyten Hochaffine Bindung an Mastzellen und basophile Granulocyten Reaktivität mit Protein A aus Staphylococcus Die Anordnung der Gene für die konstanten Regionen der schweren Ketten der Immunglobuline bei Mensch und Maus Am Isotypwechsel ist eine Rekombination zwischen spezifischen Umschaltsignalen beteiligt Isotypwechsel Ausstülpen Ausstülpen Rekombination der Schalterregion Rekombination der Schalterregion Maus Mensch weitere Umordnung möglich Die Coexpression von IgD und IgM wird durch RNA-Prozessierung gesteuert Verschiedene Arten der Variation zwischen Immunglobulinen Expression von IgM isotypische Unterschiede Expression von IgD allotypische Unterschiede idiotypische Unterschiede 3 Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-RezeptorGenen, die während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und – Differenzierung erfolgen • Komponenten und Aufbau des Immunsystems Vorgang erfolgt in Vorgang Art der Änderungen B-Zellen T-Zellen somatische Rekombination von DNA irreversibel ja ja junktionale Diversität unpräzise Verknüpfungen, Insertion von N-Sequenzen in die DNA irreversibel ja ja transkriptionelle Aktivierung Aktivierung des Promotors durch Nähe zum Enhancer irreversibel, aber reguliert ja ja IsotypwechselRekombination somatische Rekombination von DNA irreversibel ja nein Somatische Hypermutation DNA-Punktmutation irreversibel ja nein IgM-, IgD-Expressionen auf der Oberfläche Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert ja nein Membrangebundene oder sezernierte Form Differenzielles Spleißen von RNA reversibel, reguliert ja nein Ereignis Zusammensetzung der VRegionen • Erkennungs und Effektormechanismen des Immunsystems • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten B-Zellen stammen von einem lymphatischen Vorläufer im Konchenmark ab ein B-Zell-Vorläufer ordnet seine Immunglobulingene um eine unreife B-Zelle, die an ein körpereigenes Zelloberflächenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert eine reife B-Zelle, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten B-Zellen entstehen Plasma- und Gedächniszellen Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhängig Stammzelle / frühe lymphatische Zelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle unreife B-Zelle Plasmazelle Gedächniszelle Stromazelle im Knochenmark Stromazelle im Knochenmark Entstehung von B-ZellenRezeptoren im Knochenmark negative Selektion im Knochenmark B-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen Sekretion von Antikörpern im Knochenmark und in lymphatischen Geweben sowie Gedächniszellen in lymphatischen Gewebe Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind Gene für die schwere Kette Gene für die leichte Kette Oberflächen-Ig Stammzelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle große Prä-B-Zelle Keimbahn D-J-Umordnung V-DJ-Umordnung VDJ umgeordnet Keimbahn Keimbahn Keimbahn nicht vorhanden μ-Kette vorübergehend auf der Oberfläche als Teil eines Prä-B-ZellRezeptors; hauptsächlich in der Zelle Keimbahn nicht vorhanden nicht vorhanden Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchläuft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind kleine Prä-B-Zelle unreife B-Zelle reife B-Zelle Gene für die schwere Kette VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet VDJ umgeordnet Gene für die leichte Kette V-J-Umordnung VJ umgeordnet VJ umgeordnet Intrazelluläre μ-Kette IgM auf der Zelloberfläche exprimiert IgD und IgM aus alternativ gespleißten Transkripten für die schwere Kette Oberflächen-Ig 4 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Umordnung 5
