Naar een betere overleving van kanker
door therapie op maat
René Bernards
Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek
Amsterdam
Aantallen gevallen van kanker in Nederland:
100.000 in 2012
Vormen van kanker bij mannen en vrouwen
14.000 gevallen van borstkanker in Nederland per jaar.
Kans om borstkanker te krijgen in je leven is 1 op 8
5 jaarsoverleving van kanker hangt af van soort kanker
Huidige diagnostiek en behandeling van kanker:
Plaats en uiterlijk bepalen behandeling
Slechts één op de vier kankerpatiënten heeft baat
bij geneesmiddelen
37 van de 49 miljard dollar die wereldwijd aan kankergeneesmiddelen
wordt uitgegeven maken patiënten alleen maar zieker
De microscoop, nog steeds centraal bij de
diagnostiek van kanker
Van Leeuwenhoek microscoop, laat 17e eeuw
Olympus microscoop, laat 20e eeuw
Wij “zien” maar weinig van het karakter
van de kankercel
Het gedrag van cellen wordt bepaald
door de activiteit van de genen
genoom
chromosomen
cel
genen
De mens heeft ongeveer 25.000 genen;
In elke cel zijn ongeveer 8-12.000 genen actief
Moleculaire diagnostiek vs klassieke diagnostiek
Histologische
analyse
RNA: Genexpressie
analyse
DNA: Mutatie
analyse
Conventionele versus moleculaire diagnostiek
van borstkanker
Conventionele diagnostiek
Laag risico
Hoog risico
35% ??
MammaPrint®
Laag risico
Hoog risico
RASTER Studie
Prospectief onderzoek onder 427 borstkankerpatiënten
2004-2007
Traditionele klinische
risicofactoren*
MammaPrint
219
(51%)
Laag
Risico
Laag Risico
waren 97%
ziektevrij na 5 jaar
15% chemo
Laag
Risico
295
(69%)
208
(49%)
Hoog Risico
132
(31%)
Hoog Risico
waren 91,7%
ziektevrij na 5 jaar
Hoog Risico
81% chemo
* Adjuvant Online
Laag Risico
waren 96,7%
ziektevrij na 5 jaar
30% chemo
20% extra laag risico
waren 98.4%
ziektevrij na 5 jaar
24% chemo
Hoog Risico
waren 93,4%
ziektevrij na 5 jaar
75% chemo
Veranderende kijk op longkanker
Traditionele kijk
Moleculaire kijk
Een nieuwe generatie kankergeneesmiddelen
Conventionele therapeutica
Doelgerichte therapeutica
Target:
Target:
DNA
EGFR
DNA
BRAF
DNA
ALK
DNA-gestuurde behandeling van longkanker
Maemondo et al., N Engl J Med 2010
Erlotinib
Gefitinib
Crizotinib
Kwak et al, N Engl J Med 2010
Doelgerichte geneesmiddelen: kortdurende responses
Lung cancer/Gefitinib
Progression Free Survival
Maemondo et al., N Engl J Med 2010
Melanoma /Vemurafenib
Progression Free Survival
Chapman et al., N Engl J Med 2011
Eindeloos veel combinaties van
kankergeneesmiddelen mogelijk
1,000 x1,000 -1000
= 499,000 combinaties
2
Test elke combinatie
in 1,000 patiënten:
499,000,000 patiënten nodig
Niet alleen de hoofdroute afsluiten, maar ook de
sluipweg
X
NKI
A10
A9
X
Abcoude
De cel heeft 518 manieren om signalen te versturen
we kunnen ze één voor één blokkeren
Waarom reageren patiënten met een BRAF mutatie
in hun darmtumor niet op vemurafenib?
Vemurafenib – Een krachtige BRAFV600E remmer
Reactie op vemurafenib van BRAF mutant tumoren
90%
80%
81%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
5,20%
10%
0%
Melanoma
Colon cancer
N Engl J Med. 2010 363:809-19
Kopetz et al., ASCO 2010
Wordt er een tweede route geactiveerd als de BRAF
route wordt afgesloten?
BRAFV600E mutant darmkankercellen zijn ook
ongevoelig voor BRAF remmers
Kweken van darmkanker en melanoom in
laboratorium
BRAF remmer
darmkanker
melanoom
Zoeken naar de sluipweg in darmkankercellen waarin
de BRAF route is afgesloten
infect with
shRNA kinome library
culture to
allow selection
WiDr
(BRAFV600E)
control
vemurafenib
PCR amplify
bar codes
Deep
sequence
Quantify shRNAs
Inhibition of EGFR makes BRAF mutant CRC cells
vulnerable to BRAF inhibition
Cetuximab
EGFR
Grb
RAS
BRAF
MEK
ERK
Mutant
Zoeken naar de sluipweg van BRAF darmtumoren
BRAF remmer
0
0.13
0.25
0.5
1
BRAF mutant
Darmkanker cellen
+EGFR remmer 1
+EGFR remmer 2
Cetuximab 1.25 µg/ml
Gefitinib 0.125 µM
Groei van darmkankercellen in muizen wordt
gestopt door de combinatie van BRAF+EGFR remmers
Controle
EGFR remmer
BRAF remmer
EGFR+BRAF remmer
Prahallad et al, Nature 2012
Actieve klinische studies in het Antoni van
Leeuwenhoek op basis van onze studies
• NCT 01719380: LGX818 and Cetuximab or
LGX818, BYL719, and Cetuximab in BRAF mutant
metastatic CRC
• NCT 01750918: Dabrafenib plus Trametinib plus
Panitumumab in BRAF mutant CRC
• NCT 01791309: Vemurafenib and Panitumumab in
BRAF mutant Metastatic CRC
• NCT 02039336: Dacomitinib Plus PD-0325901 in
advanced KRAS mutant cancers
Eerste resultaten van klinische studie naar de
combinatietherapie voor darmkanker
Patient responses
Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel
Hanahan and Weinberg, Cell (2011) 144:646
Mutaties in kanker waar we nu al een behandeling op maat
voor hebben
Ziekte
CML
GI Stromal Tumor
Lung cancer
Kidney cancer
Resistant CML
Breast cancer
Lung cancer
Myelofibrosis
Melanoma
AML
Colon cancer
Gen
ABL
KIT
EGFR
VEGFR
mutant ABL
HER2
ALK
JAK2
BRAF
FLT3
KRAS
Geneesmiddel
imatinib
imatinib
erlotonib
sunitinib, sorafenib
dasatinib
lapatinib/trastuzumab
crizotinib
ruxolitinib
vemurafenib
quizartinib
cetuximab (geen response)
Courtesy: Charles Sawyers
Snelle ontwikkelingen in DNA sequentie
analyse
2000: Eerste humane genoom:
Kosten € 2,000,000,000
2014: Duizenden genomen
kosten: € 3.000 per stuk
CPCT: DNA diagnostiek in de kliniek
www.cpct.nl
Betere behandeling en……….preventie!
Preventie kan een hoop ellende besparen
Verwachting 5-jaarsoverleving kanker
100
?
90
80
70
Series1
60
50
40
1 1979
2 1982
3 1985
4 1988
5 1991
6 1994
7 1997
8 2000
9 2003
10 2006
11 2009
12 2012
13 2015
14 2018
15 2021
16 2024
17 2027
18 2030
19
1976
2033
20
Bron: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010
De Amerikaanse Johan Cruijff: Yogi Berra
It’s tough to make predictions,
especially about the future
Acknowledgements
The people involved:
Diede Brunen
Chong Sun
Liqin Wang
Sidong Huang
Anirudh Prahallad
Prashanth Kumar
Wipawadee Grernrum
Roderick Beijersbergen
Collaborators:
Jan Schellens (NKI)
Robin van Geel (NKI)
Caroline Robert (IGR)
John Haanen (NKI)
Jelle Wesseling (NKI)
Federica Di Nicolantonio (IRCC)
Alberto Bardelli (IRCC)
Our funding sources:
Herunterladen

Naar een betere overleving van kanker door thearpie op maat