Labordiagnostik bei
Myokardinfarkt
und Herzinsuffizienz
SS 2012 Alexander Brodner
Akuter Myokardinfarkt
Diagnostik: Klinik, EKG, Labor
Biomarker spielen eine entscheidende Rolle!
Nachweis einer Myokardnekrose
instabile
Angina pectoris
Myokardinfarkt
Biomarker
Geeignet für die Diagnostik:
• Troponin I und Troponin T
• CK-MB und CK-MB/CK gesamt - Quotient
• Myoglobin
Ungeeignet für die Akutdiagnostik, da zu unspezifisch:
• AST (Aspartat-Aminotransferase, früher GOT)
• LDH (Lactatdehydrogenase)
Troponine
Nach Seidman, J. G. und
Seidman, C. (2001): The
genetic basis for
cardiomyopathy: from
mutation identification to
mechanistic paradigms, Cell
(104) [4], 557-67.
dt Version: S. Dähmlow:
Mutationen und
Polymorphismen im ß-MHCund Troponin T-Gen bei
Patienten mit dilatativer
Kardiomyopathie"
TnC: nicht
herzspezifisch => keine Bedeutung in der Diagnostik
Ca²⁺-Bindung
TnT:
TnT Bindung an Tropomyosin
herzspezifische Isoformen
TnI
: In Ruhe : Hemmung der Aktin/Myosin Brücke
TnI
na Ca²⁺-Einstrom : Ca²⁺-Bindung an TnC => Aufhebung
der
Hemmung
Charakteristika der Troponine
• Troponine des Herzmuskels und der Skelettmuskulatur besitzen
unterschiedliche Aminosäuresequenzen
• Basalkonzentration im Serum sehr niedrig oder gar nicht nachweisbar
• Freier zytosolischer Pool ermöglicht rasche Freisetzung
• Strukturgebundener Anteil wird später freigesetzt und spiegelt die Menge
des nekrotischen Myokards wider
• Normwerte: TnT: < 0,014 ng/mL (= 14ng/L)
TnI: < 0,3 – 0,01 ng/mL (je nach Hersteller)
Differentialdiagnosen Tn-Erhöhung
Andere Ursachen für Troponinerhöhungen bei Patienten mit eventuell
ähnlicher Klink:
••Akute
Akute
Perikarditis:
Verletzung
der epikardialen
Myokardschichten
Perikarditis:
ca.=>50%
der Patienten
zeigen leichtgradige
TnIdurch die (ca.
Entzündung
Erhöhungen
1ng/mL)
••Akute
Akute
Lungenembolie
(LE):
=> Ursache
für die(≥Troponinfreisetzung
Lungenembolie
(LE):
Erhöhte
TnT-Werte
0,1 ng/mL) werden
scheint die bei
plötzlich
auftretende
Dehnung
Belastung
des rechten
ausschließlich
schweren
oder massiven
LE und
gefunden.
Patienten
welche bei
Ventrikels
durch den erhöhten
Pulmonalarterienwiderstand
sein
einer
LE TnT-Erhöhungen
aufwiesen,
hatten ein ungefähr 30fachzuerhöhtes
Risiko im Krankenhaus zu versterben.
••Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz
(HI):
Ursache
für dieHITroponinfreisetzung
unklar, haben
(HI):
ca.=>50%
der wegen
hospitalisierten Patienten
eventuell
zytosolischen
bedingt–oder
verstärkte
(meist)
leichtdurch
erhöhte
TnT-Werte Pool
(0,02ng/mL
0,1ng/mL).
Hierbei korreliert
und Zellschaden
ein Degradierung
positiver TnT Befund
mit einer schlechteren linksventrikulären EF und
einer höhere NYHA Klassifizierung.
vorallem
bei frisch aufgetretener
Herzinsuffizienz
••Myokarditis:
Myokarditis:
=> Herzmuskelzellnekrosen
durch
die Entzündung
Differentialdiagnosen Tn-Erhöhung
Andere Krankheitsbilder mit Troponinerhöhungen:
Patienten und
und Sepsis:
Sepsis: =>
In verschieden
Studien
mit kritisch
• Kritisch kranke Patienten
Ursachen nicht
eindeutig
geklärt.
kranken Patienten
konnte bei einem
Großteil Bakterielle
(50-85%) eine
leichtgradige
Toxische
Wirkung zirkulierender
Chemokine?
Endotoxine?
(Median um
TnI / TnT-Erhöhung
Störungen
in die
der1ng/µL)
Mikrozirkulation
bei Sepsis?nachgewiesen werden. Auch
bei Sepsis kommt es in einem nicht unerheblichen Teil zu leichtgradigen
Troponinfreisetzung.
KHK
bei diesem
Patientenkollektiv
• Nierenversagen im Endstadium: =>
Ursachen
unklar,
aber es stellt sehr
häufig (biseinen
zu 73%),
doch auchPrognosefaktor
bei Patienten ohne
dennoch
unabhängigen
da Hinweis auf
Myokardnekrose in 53% TnT Erhöhung (nur 7% TnI Erhöhung)
• Herztransplantantion: TnT wird noch 2-3 Monate nach Transplantation
freigesetzt.
CK (Creatinkinase)
Katalysierte Reaktion:
Kreatinphosphat + ADP
Creatinkinase
Kreatin + ATP
2 Untereinheiten: ● M-Typ (Muscle type)
●
B-Typ (Brain type).
3 verschiedene Isoenzyme : CK-MM, CK-MB und CK-BB.
(+ mitochondriale CK, CK-MiMi)
Die Bestimmung der CK-MB erfolgt analog zur CK, nur dass vor der
Messung Antikörper gegen die M-Untereinheit der CK zur Probe geben
werden.
=> Messung der Aktivität der B-Untereinheit, erhaltenen Messwert
verdoppelt
Isoenzymverteilung
Gewebe
CK-Aktivität (U/g
Feuchtgewicht)
CKMM CKMB( CKBB
(%)
%)
(%)
Skelettmuskel – weiße F.
2500 – 3000
97-99
1-3
Skelettmuskel – roten F.
2500 – 3000
95
5
Myokard – normal
500 – 700
95
5
< 0,1
Myokard – path.
500 – 700
70-80 20-30
Cave: Bei Erkrankungen oder Stress des Skelettmuskels sind auch hier die
verändert
CK-MB Anteile erhöht. (z.B.: 200
Duchenne‘sche
Muskeldystrophie: 20-30%)
Gehirn
– 300
100
Gastrointestinaltrakt
120 – 150
100
Blase
85
100
Uterus – nicht schwanger 165
Uterus –
Schwangerschaft
245
Plazenta
250
100
19
6
94
1
80
Lothar Thomas: Labor und Diagnose; 6 Aufl.
Klinische Bewertung der CK
• Herzinfarkttypischer Befund: CK-MB / CK gesamt = 6 – 25%
(Vorausgesetzt: CK >250, CK-MB >24; keine Macro-CK, keine
CK-BB, keine CK-MiMi)
• Anstieg nach ca. 3h – 6h, Gipfel nach 12-24h
• Normalisierung der Werte nach 2-3 Tagen (CK-MB) oder 3-4 Tagen
(CK ges.)
• Als Biomarker dem Troponin unterlegen (Spezifität und Sensivität)
 Nützlich zur Diagnose des Reinfarktes (deutlich kürzere Zeit
pathologisch erhöht nach Infarkt)
Cave: Bei hämolytischen Proben nicht einsetztbar!
CK-MB Masse
Direkter Nachweis des Moleküls durch spezifischen Antikörper statt
Aktivitätsbestimmung
Pro :
• Höhere Sensivität und Spezifität als die CK-MB Aktivität
• Keine Messprobleme durch Macro-CK oder CK-BB
Kontra :
• Teurer als CK-MB Aktivität
• Schlechtere Sensivität und Spezifität als Troponine
Myoglobin
• Vorkommen sowohl in der Skelettmuskulatur, wie auch im
Herzmuskel (=> unspezifisch)
• sehr rascher Anstieg im Serum nach Schmerzereignis (2h-4h) und
auch rasche Elimination aus dem Blut (spätestens nach 24h)
• negativer prädiktiver Wert deutlich höher als der positive prädiktive
Wert (=> Ausschluss eines Infarkts wesentlich sicherer als der
Nachweis)
Zusammenfassung: Kinetik der Herzinfarkt
Biomarker
Quelle: National Academy of Clinical
Biochemistry
• Troponin: Deutlichste Erhöhung über den cut-off
• CK-MB: rascher Abfall
• Myoglobin: Schnellster Biomarker, welcher im Blut nachweisbar ist
Herzinsuffizienz - Pathomechanismus
Ungenügende Pumpleistung des Herzens
arterielle Hypovolämie
Aktivierung des RAAS
(=Renin-Angiotensin-AldosteronSystem)
Freisetzung von
Arginin-Vasopressin
Aktivierung des
Endothelin-Systems
• Verminderung derWasserretention
GFR
und Hyponatriämie
Potenter Vasokonstriktor
• Verstärkte tubuläre trotzdem weiterhin erhöhte  Erhöhung des
intravasalen Drucks
Natriumresorption Konzentrationen von Arginin Natrium- und Wasserretention
Vasopressin
Herzinsuffizienz - Pathomechanismus
Erhöhte Volumenbelastung des Ventrikels
Ausschüttung von ANP/BNP
•
•
•
•
Vasodilatation
Erhöhung der Natrium- und Wasserausscheidung
Hemmung des symp. Nervensystems
Hemmung des RAAS
Physiologisch: Gleichgewicht
Pathologisch (Herzinsuffizienz): Systeme gegen
art. Hypovolämie
>> Volumenbelastung des Ventrikels
NYHA-Klassifikation
Klasse
Charakteristika
Klasse 1
(asymptomatisch)
Keine Einschränkungen, selbst unter Belastung
keine Symptome einer Herzinsuffizienz
Hinweise für eine Herzerkrankung
Klasse 2
(mild)
Geringe Einschränkungen,
Symptome einer Herzinsuffizienz unter
schwerer körperlicher Belastung
Klasse 3
(mäßig)
Deutliche Einschränkungen,
Symptome einer Herzinsuffizienz schon bei
leichter körperlicher Belastung
Klasse 4
(schwer)
Unfähig körperlich aktiv zu sein,
Symptome bereits in Ruhe
Lothar Thomas: Labor und Diagnose; 7 Aufl.
ANP, BNP und NT-proBNP
ANP
BNP
Nach Levin, E. R.,
Gardner, D. G. und
Samson W. K. Natriuretic
peptides. N Engl J Med
1998; 339: 321-328
Quelle: Roche
Alle bei Herzinsuffizienz erhöht. Dennoch hat sich NT-proBNP für die
Routinediagnostik durchgesetzt.
• NT-proBNP hat die längste Halbwertszeit
(60-120min, ANP 13min, BNP 22min)
• NT-proANP wird im Körper weiter gespalten
(in teilweise physiologisch wirksame Fragmente)
Bedeutung des NT-proBNP
Einsatzgebiete:
•Unterscheidung bei akuter Dyspnoe: kardiale Ursache?
•Früherkennung der Herzinsuffizienz (Klinik erst bei NYHA II)
•Kurz- und Langzeitprognose einer Herzinsuffizienz
Nachteile:
•großer Graubereich, keine eindeutigen Grenzwerte
•große Unterschiede zwischen verschiedenen Testherstellern
•Abnahme der GFR beeinflusst NT-proBNP (↑↑)
Abb. 1 Chemische Struktur der natriuretischen Peptide ANP (a), BNP (b), CNP (c) und Urodilatin (d). Gemeinsam ist allen
natriuretischen Peptiden ein aus 17 Aminosäuren bestehender Ring mit einer Disulfidbrücke zwischen zwei Cystinen [11].
11 Levin E R, Gardner D G, Samson W K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328
Akut dekompensierte Herzinsuffizienz: klinischer Stellenwert einer Therapie mit natriuretischen Peptiden
N. Gassanov1, E. Caglayan1, E. Erdmann1, F. Er1
1 Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln