Tumor-Angiogenese - Heidelberger Life
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Tumor Angiogenese und Anti-Angiogenese als Tumor-Therapie Norbert Fusenig, DKFZ - Heidelberg Die Tumorzelle im Zentrum der Aufmerksamkeit - Akkumulation genetischer Veränderungen in den Tumorzellen: Aktivierung von Onkogenen: ras, c-myc Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen: p53, Rb Aktivierung des „Unsterblichkeitsenzyms“ Telomerase Der Tumor ist ein Gewebe Tumor-parenchym aktiviertes Tumorstroma Entzündungszellen Blutgefäß ECM Fragment aktivierter Fibroblast Bedeutung des Tumor - Stroma Sir James Paget, 1889 “Seed and Soil Hypothese” The seeds of a plant, are carried in all directions; but they can only live and grow if they fall on congenial soil. Similarly, metastatic cells must thrive only where conditions are in some way favorable.” Judah Folkman, 1971 Konzept der Tumorangiogenese Judah Folkman: „Tumors can only develop beyond a microscopic size, if they acquire the capacity to elicit angiogenesis“ Angiogenese: Bildung neuer Gefäße aus bereits vorhandenen durch Sprossung der Endothelzellen Vaskuläre Endothelzellen kleiden die Gefäße aus. Blutgefäß Sie teilen sich normalerweise nur sehr selten, es sei denn sie werden dazu angeregt wie bei der Angiogenese. Vaskuläre Endothelzellen Physiologische und Pathologische Angiogenese • Embryogenese und Organentwicklung • weiblicher generativer Zyklus (Ovar, Uterus) • Wundheilung / Revaskularisierung • Endzündliche Erkrankungen • Tumore Was ist Tumor-Angiogenese? Angiogener Stimulus Zellteilung /- Wanderung Angiogene Wachstumsfaktoren Wachstumsfaktor-Rezeptor VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor Gefäßnetzwerk Proteasen Funktion der Angiogenese Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff, Nährstoffen und Wachstumsfaktoren Abtransport von Stoffwechselprodukten Voraussetzung für die Tumorzell-Proliferation und Tumor-Invasion Voraussetzung für die Metastasierung Angiogenese und Metastasierung Blutgefäß 1.Tumorzellen invadieren umgebendes Gewebe und auch Blutgefäße 2.Tumorzellen werden vom Gefäßsystem zu entfernten Organen transportiert 3.Tumorzellen wandern zurück ins umgebende Gewebe und wachsen dort zu Tumoren proliferierendeTumorzellen Gefässe Gefässversorgung und Tumorzell Proliferation t v v Angiogenese-Induktion durch ein Haut Carcinom (Transplantat 1 Wo.) Angiogenese und Stroma-Induktion sind Voraussetzung für die Invasion Invasion wird “induziert“ durch aktiviertes Stroma Voll entwickeltes gut vaskularisiertes Carcinom Angiogenese-Induktion durch benigne und maligne Tumorzellen 1 Wo StromaInduktion und Angiogenese Gefäße Proliferierende Zellen benigne maligne Angiogenese Induktion durch benigne und maligne Tumorzellen benigne maligne reversibel persistierend 4 Wo Gefäße Proliferierende Zellen VEGF VEGF-R1/-R2 Signalkaskade der Angiogenese (VEGF) Sekretion von Matrix abbauenden Proteasen (MMPs) Tumorzelle Matrix VEGF Rezeptor Proteine stimulieren Endothelzellwachstum igrat m l l e Z ion Gene im Zellkern werden aktiviert Zellproliferation Das VEGF / VEGF Rezeptor System VEGF ist exprimiert in den meisten Tumoren VEGF Rezeptor ist aktiv an wachsenden Endothelzellen VEGF/VEGF Receptor Expression korreliert bei Tumorpatienten mit: Tumor Vaskularisierung Tumor Wachstum Metastasierung Schlechter Prognose Blockade der VEGF Signalkaskade zur Tumor Therapie Ziel der anti-angiogenen Therapie Selektive Kontrolle abnormalen Blutgefäßwachstums, das den Tumor ernährt und die Metastasierung erlaubt. Umwandlung von Krebs aus einer akuten tödlichen Erkrankung in eine chronische, beherrschbare Erkrankung. Vorteile der anti-angiogenen Therapie Endothelzellen (EC) sind aufgrund ihrer Lokalisation über das Blut besser erreichbar als der Tumor selbst. EC sind genetisch stabil und damit nicht so anfällig für die Entwicklung einer „multi drug resistance“. Wirkt auch gegen Metastasen, da sie die Gefäßversorgung für ihre Verbreitung und ihr Wachstum benötigen. Therapeutische Strategien zur Hemmung von VEGF Tumorzelle VEGF Trap (Regeneron/Aventis) Tumorzell-Signale e.g. VEGF Avastin (Bevacizumab) (Genentech) DC101 Antikörper VEGF Rezeptoren X PTK/ZK... (Novartis/Schering) ZD... (Astra-Zeneca) Bay... (Onyx/Bayer) X Gefäßzelle Courtesy Prof. Augustin KTB Freiburg DC101 blocks growth of late-stage skin SCC A-5 RT3 : DC101 800µg every 2nd day 3000 tumorsize (mm3) 2500 DC101 s.c. (A) 2000 DC101 i.p. (A) control (A) 1500 DC101 i.p. (B) 1000 control (B) 500 0 10 20 30 40 days 50 60 control S 2wk control DC101 8wk S 10wk 10 wk S Tumor-Vascularization t Control 8 wk t n DC101 6 wk No DC101 + 3 wk Keratin /CD31 t t Normalisierung des Tumor-Stroma Grenzbereichs control DC101 VEGF-R2 Blockade eliminiert Protease Expression (MMP-9 und –13) mMMP-9 (ISH) / Collagen IV / Keratin mMMP-13 (ISH) / Collagen IV / Keratin Normalisierung des Stromas ➤ Phenotypische Reversion Basalmembran Proteasen, MMP-9/-13 VEGFR-1/-2 Karzinom mit aktiviertem Tumorstroma prämaligne Dysplasie mit normalisiertem “fibrotischem” Stroma Reversion of tumor phenotype by stromal normalization a) carcinoma b) pre-malignant dysplasia BM collagen bundle VEGF receptor protease ECM fragment reactive tumor stroma normalized „fibrotic“ stroma (Mueller and Fusenig, Nature Rev.Cancer: 2004 Anti-Angiogenese als neue Tumortherapie Blockade der Gefäßneubildung verhindert Tumorwachstum und Metastasierung („Aushungern des Tumors“) Angiogenese-Hemmung normalisiert das Tumorstroma und blockiert die Tumorinvasion Inzwischen steht ein umfangreiches Arsenal an anti- angiogenen Verbindungen zur Verfügung, deren Wirksamkeit gegenwärtig im Rahmen zahlreicher klinischer Studien erprobt wird. Vorteile: keine Resistenzen, überwiegend geringe Toxizität Nachteil: Langzeitgabe Kombinationstherapien aus anti-angiogenen Substanzen und Chemotherapeutika bzw. Bestrahlung erscheinen besonders vielversprechend. Mihaela Skobe Silvia Vosseler Nic Mirancea Dan Miller Willi Lederle Margareta Müller Danke DC101 8 wks n t DC101 8 wks t t keratin /CD31 Protein Kinase Inhibitors in Clinical Trials at KTB • Astra Zeneca: ZD 2171 (VEGF-R) • Novartis/Schering AG: PTK787/ZD222584 (VEGF-R) • Bayer/Onyx: Bay 43-9006 (RAF) • OSI/Roche: OSI-774 (EGF-R) • Boehringer Ingelheim: BIFB 1120 (VEGF-R) • Bayer: Bay 57-9352 (VEGF-R) Tumor Biology Center Freiburg, Germany Tumor stage dependent stromal activation a) normal epithelium b) pre-malignant dysplasia c) carcinoma keratinocyte BM fibroblast collagen bundle capillary monocyte/ granulocyte macrophage quiescent stroma activated stroma, wound-granulation tissue ECM fragment activated fibroblast reactive tumor stroma (Mueller and Fusenig, Nature Rev.Cancer: 2004 Tumor - Stroma Interaktion , tion a r life Pro ration Mig g An Endothelzelle Gefäß e es n ge io Tumorzelle Mobilisierung von Wachstumsfaktoren und reaktiven ECM-Fragmenten R Pr ekr M o u D igr life tier iff a ra un er tio tio g en n , n , , zi er un g Perizyt Fibroblast Entzündungszelle Wachstumsfakor Wachstumsfaktorreceptor Protease ECM Molekül Proteaseinhibitor
