Block 8 HVL Toleranz AI Allergie
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Block 8 Toleranz Autoimmunität Allergie Zentrum f. Physiologie und Pathophysiologie Inst. f. Pathophysiologie Medizinische Universität Wien www.akh-wien.ac.at/expatho/ Student Services „Lernunterlagen“ „Lernunterlagen Hauptvorlesung Prof. Valenta“: Block 8 Toleranz, Autoimmunität, Allergie Toleranz Skriptum Seiten 14-16 Selbst Fremd Toleranz Natürliche / Spezifische Abwehr Viren, Bakterien, Pilze Gewebe, Organe Immuntoleranz verhindert „Selbst“-Erkennung a.) zentrale Toleranzentstehung b.) periphere Toleranzentstehung Zentrale Toleranz .....entwickelt sich während der Ontogenese im ¾ Thymus (T-Zellreifung) und im ¾ Knochenmark (B-Zellreifung) Zentrale Toleranz T-Zellreifung im Thymus T-Vorläuferzellen entwickeln sich im Knochenmark und wandern in den Thymus positive und negative Selektion im Thymus Thymus T Zellreifung im Thymus positive Selektion: nur Thymozyten, die MHC auf thymischen Epithelzellen erkennen, überleben negative Selektion: Thymozyten, die MHC:körpereigenes Peptid auf Antigenpräsentierenden Zellen erkennen gehen in Apoptose Es werden nur etwa 10% unser körpereigenen Gene im Thymus exprimiert potentiell autoreaktive T Lymphozyten gelangen in die Peripherie Periphere T-Zelltoleranz A. Immunologische Ignoranz: Autoantigene sind in zu geringer Menge an Zelloberflächen exprimiert, als dass sie vom Immunsystem erkannt werden können Periphere T-Zelltoleranz B. Mangelnde Kommunikation: Zellen des Immunsystems kommen mit potentiellen Autoantigenen nicht in Kontakt, da diese an immunologisch privilegierten Stellen versteckt sind: Immunolgoisch privilegierte Stellen Gehirn Auge Testis Uterus Periphere T-Zelltoleranz C. Anergie: Ohne Ko-stimulatorisches T Zellaktivierung braucht Ko-Stimulus Signal wird die T Zelle gelähmt (anerg) und kann in Folge selbst mit adäquatem KoStimulus nicht mehr aktiviert werden. T-Suppressorzellen und Toleranz Interleukin 10 ist ein Zytokin, das mit Toleranz assoziiert ist !! B-Lymphozyten und Toleranz B-Zellreifung im Knochenmark B-Zellen und deren Rezeptoren (i.e., membranständige Immunglobuline) entwickeln sich im Knochenmark Negative Selektion von BZellen, die „Selbst“ (e.g., MHC) erkennen werden im Knochenmark eliminiert Übersicht über die Mechanismen der B-Zelltoleranz zentrale Toleranz periphere Toleranz Zusammenfassung: Mechanismen der Toleranzentstehung Immuntoleranz bei T-Lymphozyten Immuntoleranz bei B-Lymphozyten •Klonale Elimination •Klonale Elimination •Klonale Anergie •Klonale Anergie •Mangelnde Kommunikation •Klonale Ignoranz Therapeutische Toleranzinduktion am Beispiel eines Tranplantations-Tiermodelles A. „Fremdes“ Gewebe wird infolge der unterschiedlichen MHCMoleküle auf den Zellen abgestoßen B. Zentrale Toleranzinduktion durch Injektion von fremden Mauszellen in neugeborene Mäuse: Tolerisierung gegen „fremdes“ MHC Periphere Toleranzinduktion Nahrungsmittel sind „Fremd“ ?? Orale Toleranz (Toleranz gegen Nahrungsmittel) Toleranzinduktion gegen Nahrungsmittel erfolgt im Gastrointestinaltrakt durch das Zusammenspiel mehrer Faktoren: •Zellen der Payer Plaque sezernieren vorwiegend „immunsupressive“ Zytokine (IL-10, IL-4) •Präsentation der Nahrungsantigene über APC des GALT erfolgt ohne entzündlichen Stimulus •Enterozyten präsentieren Nahrungsantigene über MHC I und MHC II an T-Zellen ohne nötigen Kostimulus für T-Zellaktivierung Anergie der T-Zellen wegen fehlendem Kostimulus •Elimination von Antigen-spezifischen T-Zellen infolge der sehr hohen oral zugeführten Antigendosis Therapeutische Induktion von Toleranz bei Autoimmunität am Beispiel der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis ORALE TOLERANZINDUKTION Double-blind pilot trial of oral tolerization with myelin antigens in multiple sclerosis. Weiner et al., Science 1993 Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Trentham et al., Science 1993 Autoimmunität Skriptum Seiten 8-13 Autoimmunität als Folge des Verlustes der immunologischen Toleranz ¾Autoimmunität: spezifische Immunantwort gegen körpereigene Antigene, die durch Autoantikörper und / oder autoreaktive T-Zellen vermittelt wird. ¾Autoimmunerkrankung: Zerstörung oder Schädigung Körper-eigenen Gewebes durch einen Autoimmunprozess ¾Die Elimination des Selbst-Antigens durch Autoantikörper und / oder autoreaktive T-Zellen ist prinzipiell nicht möglich daher entsteht eine chronisch entzündliche Gewebszerstörung ohne dass Krankheits-spezifische Erreger nachweisbar sind ¾Mechanismen, die bei Autoimmun-Erkrankungen Gewebsschäden hervorrufen, sind im Wesentlichen dieselben wie bei der schützenden Immunität und bei Allergien Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen nach Coombs und Gell (1963) Autoimmunerkrankungen ¾meist chronisch entzündlich ¾meist schubweiser Verlauf ¾Triggereffekte (Stress, Entzündung) können zu einem Schub oder Erstmanifestation der Erkrankung führen ¾lokale oder systemische Manifestation Autoimmunität Klassifizierung von Autoimmunerkrankungen nach Mechanismus der Gewebeschädigung Syndrom Autoantigen Manifestation Typ II Antikörper gegen Zelloberflächen-oder Matrixproteine Autoimmunhämolytische Anämie Rh Blutgruppenantigen Zerstörung von Erythrozyten durch Komplement und FcR-Phagozyten, Anämie Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP, Werlhof Krankheit) Glykoprotein Gp IIb:IIIa Blutungsneigung Goodspasture Syndrom Kollagen Typ IV (Basalmembran) Glomerulonephritis, pulmonale Hämorraghie Pemphigus vulgaris epidermales Cadherin (Junktionsprotein zwischen Epidermalzellen) intraepidermale Blasenbildung Akutes rheumatisches Fieber Zellwand-Antigen von Streptokokken. Antikörper reagieren kreuz mit Herzmuskel Arthritis, Myokarditis Typ III Immunkomplex-mediierte Erkrankungen Systemischer Lupus erythematodes (SLE) DNA, Histone, Ribosome, snRNP (small nuclear Ribonukleoprotein) Glomerulonephritis,Vaskulitis, Erytheme, Arthritis, Polyserositis Rheumatoide Arthritis Rheumafaktor-IgG-Komlexe Arthritis Gemischte essentielle Kryoglobulinämie Rheumafaktor-IgG-Komlexe (+/- Hepatitis C Virusantigen) system. Vaskulitis Typ IV T-Zellmediierte Erkrankungen IDDM (Insulin-dependent Diabetes mellitus) pankreatisches Inselzell-B-Antigen Zerstörung der pankreatischen B-Zellen Rheumatoide Arthritis unbekanntes synoviales Antigen Arthritis Experimentelle AutoimmunEnzephalomyelitis (EAE) Multiple Myelin basic protein (MBP) Infilatration des ZNS mit CD4+ T Zellen Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen A. Genetische Faktoren B. Umweltfaktoren C. Hormonelle Einflüsse D. Infektionen / Gewebeschäden A. Genetische Faktoren und Autoimmunität MHC Gene und das relative Risiko* eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln: M. Bechterew Uveitis anterior Goodpasture Multiple Sklerose M. Basedow Myasthenia gravis SLE Typ I Diabetes mellitus Rheumatoide Arthritis *Das relatives Risiko gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine Person mit bestimmten HLA-Allelen im Vergleich zu einer Person ohne diese Allele erkrankt B. Umweltfaktoren und Autoimmunität Konkordanz von Autoimmunerkrankungen zwischen eineiigen Zwillingen << 100%: z.B.: Rheumatoide Arthritis 12-15% Konkordanz Typ I Diabetes 40-50% Konkordanz Umweltfaktoren müssen zusätzlich zu den genetischen Faktoren eine Rolle in der Genese spielen: diskutiert werden: virale Infektionen, Ernährung, Impfungen ?? Fuchtenbusch M, Ziegler AG. 1995. Umweltfaktoren in der Pathogenese des Typ 1 Diabetes. Diab Stoffw 4: 1-9. C. Hormonelle Einflüsse und Autoimmunität Hormonelle Einflüsse spielen bei Autoimmunerkrankungen im Tiermodellen und im Menschen eine Rolle: -Frauen leiden 10x häufiger an Systemischen Lupus erythematodes (SLE) als Männer -im SLE-Tiermodell entsteht eine SLE-ähnliche Symptomatik ausschließlich in weiblichen Mäusen und der Ausbruch der Krankheit kann durch männliche Hormone (Androgene) verzögert werden -viele andere Autoimmunerkrankungen weisen beim weiblichen Geschlecht eine höhere Inzindenz auf Diabetes-Inzidenz im Tiermodell: höhere Prädisposition bei weiblichen Tieren D. Infektion und Autoimmunität: mögliche Mechanismen Pathogen bindet an körpereigenes Protein Molekulares mimicry Pathogen ermöglicht als Carrier eine Immunantwort gegen „Selbst“ Bildung kreuzreaktiver Antikörper oder T-Zellen auch Medikamente können als Carrier zur Bildung neuer Determinaten führen und Autoimmunität induzieren (z.B.: DPenicillamin bei Myasthenia gravis) rheumatisches Fieber: Antikörper gegen Streptokokken reagieren kreuz mit Herzmuskelgewebe EBV, Superantigene, LPS Polyklonale TZellaktivierung E. Lokale Gewebeschäden und Autoimmunität E. Gewebeschäden und Autoimmunität: Symphathetische Opthalmie als Folge von Gewebeschädigung einer immunologisch privilegierten Stelle Auto-Antikörper-vermittelte Autoimmunität 1. Auto-Antikörper gegen ZelloberflächenAntigene: Autoimmunhämolytische Anämie Auto-Antigen Manifestation Rh Antigen Zerstörung von Erythrozyten durch Komplement and FcR+ Phagozyten Auto-Antikörper-vermittelte Autoimmunität 2. Auto-Antikörper gegen Rezeptoren: a. Morbus Basedow Auto-Antigen Manifestation TSH Rezeptor (thyreoid stimuating hormon) Auto-Ak wirken agonistisch ! Dauerstimulation der Schilddrüse: T3/4 Hyperthyreose FeedbackRegelkreis ist unterbrochen: TSH Auto-Antikörper-vermittelte Autoimmunität 2. Auto-Antikörper gegen Rezeptoren: b. Myasthenia gravis Auto Antigen Manifestation Acetycholin Rezeptor an der motorischen Endplatte Auto-Antikörper wirkt antagonistisch Internalisierung der Rezeptors Lähmung Auto-Antikörper-vermittelte Autoimmunität 3. Auto-Antikörper gegen extrazelluläre Antigene: Goodpasture Syndrom Auto Antigen Manifestation Komplementaktivierung Kollagen Typ IV (Basalmembran) Glomerulonephritis, pulmonale Hämorraghie Übertragung von Autoimmunkrankheiten durch den Transfer von Serum: Einige Autoimmunerkrankungen können über pathogene IgG Antikörper diaplazentar übertragen werden: Blut wird einem Myasthenia gravis Patienten entnommen Autoreaktive T Zellen Bei Autoimmunkrankheiten, die durch Autoantikörper verursacht werden, müssen auch autoreaktive T Zellen vorhanden sein !! Mononucleäre Zellen mit T Zellen Serum-Antikörper ACh-RezeptorspezifischeT Zellen lassen sich kultivieren Durch Immunpräzipitation von Muskelzellysaten wird der AChRezeptor als Zielmolekül der Autoantikörper ermittelt Mit Autoantikörpern aus dem Serum von Patienten mit Myasthenia gravis lässt sich der Acetylcholinrezeptor in Lysaten von Skelettmuskelzellen präzipitieren. Damit die Patienten die Autoantikörper erzeugen können, müssen sie auch CD4+ T Zellen aufweisen, die auf ein Peptid aus dem Acetylcholinrezeptor reagieren. Um dies nachzuweisen, hat man T Zellen von Patienten isoliert und in Gegenwart von Acetylcholinrezeptoren und antigenpräsenieenden Zellen mit dem passenden MHCTyp kultiviert. T Zellen, die für Epitope in der α-Kette des Acetylcholinrezeptors spezifisch sind, werden zur Proliferation angeregt und lassen sich so nachweisen Anregung der Auto-Antikörperproduktion durch autoreaktive T Zellen Autoreaktive T-Helferzellen einer bestimmten Spezifität können die Produktion von Auto-Antikörpern mit mehreren unterschiedlichen Spezifitäten anregen Übertragung von Autoimmunkrankheiten durch Zelltransfer: Experimentelle allergische Enzephalomyelitis als Tiermodell der Multiplen Sklerose ! Wichtiges Auto-Antigen bei Multipler Sklerose: Myelin basic protein (MBP, Bestandteil der Myelinscheiden im ZNS) !! T-Zell-vermittelte Autoimmunität: Insulin-dependent Diabetes mellitus (IDDM) Langerhans Inseln des Pankreas bestehen aus verschiedenen Zellpopulationen, die unterschiedliche Hormone produzieren und unterschiedliche Gewebe-spezifische Antigene exprimieren Beim IDDM erkennen spezifische T-Zellen Peptide von β-Zellen und vermitteln Zytotoxizität Glukagon und Somatostatin werden beim IDDM weiterhin produziert, Insulin durch Verlust der β -Zellen jedoch nicht Allergie, Überempfindlichkeit Skriptum Seiten 1-7 Einteilung der allergischen Reaktionen nach Coombs und Gell (1963) Typ I –Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ Immunantwort gegen eine nicht schädliche Substanz in einem prädisponiertem Individuum. Erstkontakt mit Allergen (Sensibilisierung) IgE Synthese Nach erneutem Allergenkontakt IgE-vermittelte allergische Reaktion Syndrom Allergen Eintrittspforte Manifstation Systemische Anaphylaxie Medikamente Insektengifte Erdnüsse i.v. (direkt oder nach rascher Resorption Gefäßpermeabilität Kreillaufkollaps Bronchospasmus potetiell letal Heuschnupfen, allergische Rhinokonjunktivitis Pollen Hausstaubmilbe Inhalativ Ödem der nasalen Mukosa, konjunktivale Vasodilatation Asthma bronchiale Pollen Hausstaubmilbe Inhalativ Bronchospasmus Schleimproduktion chron. Entzündung der Luftwege Nahrungsmittelallergie Fisch, Mich, Eier, Nüsse Oral Diarrhoe, Erbrechen, Urtikaria (Nesselsucht, Anaphylaxie Eigenschaften von Allergenen Typ I –Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ Sensibilisierung Interleukin-4 ist ein Zytokin, das die Bildung von IgE fördert ! Manifestation bei erneutem Allergenkontakt MastzellProdukte Beispiele Biolog. Wirkung Enzyme Tryptase, Chymase, Bindegewebsumbau Toxische Mediatoren Histamin, Heparin Gefäßpermeabilität↑ Kontraktion glatter Muskulatur Lipidmediatoren Leukotriene C4, D4, E4 Kontraktion glatter Muskulatur Gefäßpermeabilität↑ Schleimsekretion↑ EosinophilenProdukte Beispiele Biolog. Wirkung Enzyme Eosinophilen peroxidase Histaminfreisetzung aus Mastzellen ↑ Toxische Mediatoren Major basic protein (MBP) Histaminfreisetzung aus Mastzellen ↑ Toxisch für Parasiten Lipidmediatoren Leukotriene C4, D4, E4 Kontraktion glatter Muskulatur Gefäßpermeabilität↑ Schleimsekretion↑ Bau des IgE Moleküls IgE Rezeptoren , FcεRI und FcεRII Mastzellen 2 Arten / Lokalisationen: Bindegewebsund Schleimhaut-Mastzellen MastzellProdukte Beispiele Biolog. Wirkung Enzyme Tryptase, Chymase, Bindegewebsumbau Toxische Mediatoren Histamin, Heparin Gefäßpermeabilität↑ Kontraktion glatter Muskulatur Lipidmediatoren Leukotriene C4, D4, E4 Kontraktion glatter Muskulatur Gefäßpermeabilität↑ Schleimsekretion↑ Mastzellaktivierung Fcε-Rezeptor-getriggetre Mastzellaktivierung erfolgt, wenn zwei benachbarte IgEMoleküle kreuzvernetzt werden (cross-link): dies erfolgt über ein Allergen (1), durch Antikörper gegen Fc Region des IgE (2), durch anti-idiotypische Antikörper(3), durch Antikörper gegen den Fcε-Rezeptor (4) oder experimentell durch kovalent vernetzte IgE Dimere (5) oder Lektine (6) Mastzellaktivierung, Degranulation und Mediatorsynthese Soforttyp- und Spätphasereaktion einer Typ I Allergie nach Hauttestung mit Hausstaubmilbenextrakt Welche Faktoren fördern die Entstehung allergischer Erkrankungen ? •Chromosom 5q11: IL-4-Promotorvariante •MHC II Assoziationen mit Allergien •Hygienehypothese: Infektionen fördern Th1Immunantworten und verhindern Th2Immunantworten Typ II – Antikörper-abhängige Überempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ Mechanismus: IgG Antikörper gegen Zelloberflächenantigene / Gewebsantigene aktivieren Komplementsystem und zytotoxische Zellen → Zell /Gewebeschäden A B Zelloberflächen -Antigen FcγR NKZelle Zelloberflächen -Antigen IgG Zielzelle IgG Zytotoxische Wirkung NK-Zellen: = natürliche Killerzellen; besitzen FcγRezeptoren für IgG-Antikörper und vermitteln nach Bindung ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity, Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität) durch Freisetzung von toxischen Substanzen Zielzelle Komplement C1 Komplement-vermittelte Lyse Komplementaktivierung erfolgt über den klassischen Weg (=Antigen-Antikörper-Komplex); endet über den MAC (membrane attack complex (C5C9) in der Lyse der Zielzelle Anaphylatoxine C3a, C5a: -aktivieren Mastzellen und führen so zur Histaminfreisetzung Vasodilatation, Gefäßpermeabilitätssteigerung -aktivieren Endothel -Chemotaxis von Makrophagen Fallbeispiele für Typ II Überempfindlichkeit Morbus haemolyticus neonatorum Konstellation Rh- Mutter, Rh+ Kind. In der ersten Schwangerschaft erreichen kindliche Erythrozyten die maternale Zirkulation, Gegen die fremden Rh-Antigen auf kindlichen Erythrozyten entsteht eine spezifische Immunantwort mit der Bildung von Rh-spezifischen IgG . Bei der nächsten Schwangerschaft mit Rh+ Kind treten die IgG diaplazentar auf das Kind und führen zur Hämolyse Hepatosplenomegalie, Anämie durch maternale anti-Rh-Antikörper, Hyperbilirubinämie Medikamenteninduzierte Schädigung von Blutzellen Medikamente (bzw. Metabolite) binden an die Erythrozten-Zellmembran. Wenn Antikörper gegen diese neuen Determinanten gebildet werden, binden sie an die Zelle und induzieren Komplementvermittelte Lyse Immunkomplexe aus Medikamenten und Antikörper binden an Erythrozyten über Fc Rezeptoren und Komplement-vermittelte Lyse wird induziert Medikamente (an Zellmembran) verursachen Toleranz-Verlust über Aktivierung von T Zellen, die Hilfe zur Antikörper-Produktion geben, die NICHT gegen das Medikament sondern körpereigene Zellbestandteile gerichtet sind und auch zur Lyse von Zellen führen, die nicht vom Medikament beladen sind Typ III – Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit Ablagerung von Immunkomplexen an bestimmten Körperstrukturen (z.B.: Gefäßwände, Nierenglomerula, Gelenke). Chemotaxis von Entzündungzellen durch Anaphylatoxine C3a, C5a): Neutrophile Granulozyten, Makrophagen (Freisetzung von proteolytischen und polykationischen Enzymen, O2..) Mastzellaktivierung Komplementaktivierung über den klassischen Weg FcγR IgG Zirkulierende Immunkomplexe lösliches Antigen Ablagerung in Blutgefäßwand, Nierenglomerula, Gelenke Ursachen, auslösendes Antigen und Lokalisationen der Immunkomplexablagerung bei Typ III Überempfindlichkeit Ursache Antigen Immunkomplexablagerung Persistierende Infektion mikrobielles Antigen befallenes Organ, Niere Autoimmunität körpereigenes Antigen Niere, Gelenke, Gefäße, Haut Extrinsische Ursachen Umwelt-Antigene Lunge , Arthus Reaktion Ablagerung von Immunkomplexen in Blutgefäßwänden Faktoren, die die Ablagerung von Immunkomplexen in Geweben beeinflussen: ¾Größe der Immunkomplexe ¾Immunglobulin-Isotyp ¾Clearence-Kapazität des Organismus (Phagozytose) ¾Erhöhte Gefäßpermeabilität ¾Hämodynamik des Blutstroms Kapillaren der Glomerula und der Synovialmembran sind Gefäße, durch die Plasma ultrafiltriert wird (Bildung von Urin, Synovialflüssigkeit). Durch den hohen hydrostatischen Druck an der Gefäßwand sind sie Prädilektionsstellen für Immunomplexablagerung) Fallbeispiel für Typ III (Immunkomplex-vermittelte) Überempfindlichkeit Arthus Reaktion (experimentell induzierte Immunkomplex-Vaskulitis) Lokal Applikation eines Antigens in ein Individuum mit präformierten spezifischen IgG Antikörpern Lokale Bildung von Antigen-AntikörperKomplexen (Immunkomplexen) Komplementaktivierung Mastzellaktivierung über Fcγ und C3a, C5a Phagozytenchemotaxis, Entzündung, Blockade der Blutgefäße Fallbeispiel für Typ III (Immunkomplex-vermittelte) Überempfindlichkeit Serumkrankheit: Historisch: Verbreichung von artfremdem Antiserum (z.B. Diphterie-Antiserum) führt zur Bildung von IgG gegen Proteine des fremden Serums Immunkomplexe Verlauf: Injektion artfremden Proteins führt zur Antikörperbildung. Antikörper formen mit fremden Protein Immunkomplexe, diese aktivieren Komplement und Phagozyten, induzieren Fieber und werden in Gefäßen abgelagert, was zur Vaskulitis, Nephritis, Arthritis führt. Die Symptome sind vorübergehend und gehen zurück, sobald das fremde Protein beseitigt ist Fallbeispiel für Typ III (Immunkomplex-vermittelte) Überempfindlichkeit: SLE (Systemischer Lupus erythematodes) zirkulierende Immunkomplexe: -bestehen aus Autantigen (v.a ds-DNA) und spezifischen anti-dsDNA-Autoantikörper - werden in Gefäßwänden abgelagert und führen dort zu chron. Entzündungsreaktionen Vaskulitis der Hautgefäße Lupus-Band der Haut Immunglobulin- und Komplementablagerunge n (IgM>IgG, C3) in der Basalmembranzone Glomerulonephritis Fallbeispiel für Typ III (Immunkomplex-vermittelte) Überempfindlichkeit: Exogen-allergische Alveolitis: Interstitielle Lungenerkrankung Inhalation von Antigen IgG Antikörperbildung neuerliche Antigen-Inhalation lokale Immunkomplexe im Lungengewebe chron. Entzündung Antigene: Tierische Proteine (z.B.: Vogelzüchterlunge) Pflanzliche Proteine (z.B.: Kaffeearbeiterlunge) Pilzsporen (z.B.: Farmerlunge) Bakterien (z.B.: Luftbefeuchterlunge) Typ IV – Zellvermittelte Überempfindlichkeit (vom verzögerten Typ) Lösliches Antigen APC (Antigenpräsentierende Zelle) Entzündungsmediatoren Zell-assoziiertes Antigen MHC II CD4+ Th1 MHC I CD8 Zytokine (IFN-γ, ΤΝF−α) Zytotoxizität Chemotaxis von Makrophagen Freisetzung von Entzündungsmediatoren (ΤΝF−α, NO, IL-1) chron. Entzündung( durch Makrophagen, T-Zellen, und deren proinflammatorische Zytokine Zytokine und Chemokine aus Th1 Zellen und Makrophagen in der Typ IV Überempfindlichkeit Typ IV Überempfindlichkeit Kontaktdermatitis Sensibilisierungsphase Sensibilisierendes Antigen (z.B. Nickel) penetriert die Haut, bindet an körpereignes Protein, wird zum Vollantigen, von Langerhans Zellen aufgenommen, die in den regionalen Lymphknoten wandern Langerhans Zellen präsentieren Antigen an spezifische Th1 Zellen und aktivieren diese Aktivierte Antigen-spezifische Th1 Zellen wandern in die Haut Typ IV Überempfindlichkeit Kontaktdermatitis - Effektorphase Hapten penetriert die Haut, bindet an körpereigenes Protein und wird von Langerhans Zellen aufgenommen Langerhans Zellen präsentieren Antigen an spezifischeTh1 Zelle, die u.a. IFN-γ sezerniert Proinflammatorische Zytokine locken Makrophagen an und aktivieren diese Makrophagen setzen Zytokine frei (IL-1, TNF-α) Beispiele für Typ IV – T-Zellvermittelte Überempfindlichkeit Syndrom Tuberkulinreaktion verzögerte Überempfindlichkeit Kontaktdermatitis Antigen Manifestation mykobakterielle Proteine Lokale Hautschwellung Erythem, zelluläres Hautinfiltrat, Dermatitis Insektengifte Haptene: Pentadecacatechol (poison ivy) Metallionen: Nickel, Chromate Erythem, zelluläres Hautinfiltrat, Bläschen Typ IV Überempfindlichkeit Kontaktdermatitis Manifestationen Kontaktdermatitis durch Poison ivy Kontaktdermatitis durch Nickel Tuberkulin Test Zusammenfassung ¾Immunologische Toleranzentwicklung trägt zur Unterscheidung des Immunsystems zwischen „Selbst“ und „Fremd“ bei ¾man unterscheidet zentraler von peripherer Toleranzentstehung ¾Zusammenbruch der Toleranz führt zur Autoimmunität ¾Autoimmunität kann zu unterschiedlichem Ausmaß B-Zell und/oder TZell-mediiert sein und sich organ-spezifisch oder systemisch äußern ¾Überempfindlichkeitsreaktionen können in 4 Typen unterteilt werden: Typ I: IgE-Antikörper mediierte Überempfindlichkeit (klassische Allergie) Typ II: IgG-Antikörper-mediierte Überempfindlichkeit Typ III: Immunkomplex-mediierte Überempfindlichkeit Typ IV: T-Zell-mediierte Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ
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