Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat
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Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 122 1 Ch. Morath et al.: Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat 2 2 Ch. Morath , Ch. Fallsehr , M. Kloor , 1 3 P. Rohmeiss , J. Andrassy , 1 4 V. Schwenger , W. Huckenbeck , 1 5 1 R. Waldherr , M. Büchler , E. Ritz , 2 1 M. v. Knebel-Doeberitz , M. Zeier 1 Abteilungen für Nephrologie , Moleku2 lare Pathologie und Transplantations5 Chirurgie , Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland 3 Abteilung für Chirurgie , Universität von Wisconsin, Madison, USA 4 Abteilung für Rechtsmedizin , Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland Morath Ch, Fallsehr Ch, Kloor M, Rohmeiss P, Andrassy J, Schwenger V, Huckenbeck W, Waldherr R, Büchler M, Ritz E, v. Knebel-Doeberitz M, Zeier M (2004) Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat. Tx Med 16: 122-126 Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat Hintergrund: Maligne Tumoren stellen ein zunehmendes Problem nach Nierentransplantation dar. Es gibt jedoch nur wenige Berichte über die Übertragung von Tumoren von Spender auf Empfänger; in diesen Fällen konnte jeweils eine Tumormasse im Transplantat nachgewiesen werden. Kürzlich haben Barozzi et al. (Nat Med 2003) über die Übertragung von Kaposi-Tumorzellen berichtet, ohne nachweisbare Raumforderung im Transplantat. Fallbericht: In unserer Fallvorstellung berichten wir von einer 40jährigen Patientin, die am 31. Dezember 2001 eine Erst-Kadavernierentransplantation erhielt. Spender war ein 63-jähriger bis dahin gesunder Mann (Ex-Raucher), der an einer traumatischen Hirnblutung verstarb. Zum Zeitpunkt der Transplantation gab es weder im Spender noch Empfänger Hinweise auf eine maligne Erkrankung. Zehn Monate nach Nierentransplantation wurden bei der Patientin (Transplantat-Empfängerin) osteolytische Herde im 10. Brustwirbel und der Schädel-Kalotte, sowie 5 Raumforderungen der Leber diagnostiziert. Die Biopsie eines der Leberherde ergab den Befund eines kleinzelligen Karzinoms (Synaptophysin-, Zytokeratin- und NSE-Positivität), ohne nachweisbaren Ausgangstumor (Primarius) bei der Patientin. Mittels DNA-Fingerprinting-Analyse und durch Nachweis des Y-Chromosoms in den Tumorzellen, konnte der Ausgangstumor eindeutig dem männlichen Spender zugeschrieben werden. Interessanterweise fand sich weder bei wiederholtem Ultraschall und MRT der Transplantatniere noch nach histopathologischer Aufarbeitung des explantierten Organs ein Hinweis auf ein Malignom. Mehr als 1 Jahr nach Explantation des Transplantats und Absetzen der Immunsuppression sind die Leberherde verschwunden, die osteolytischen Läsionen der Wirbelsäule sind remineralisiert. Initial bei der Patientin vorhandene zirkulierende Tumorzellen (preproGRP mRNA im Blut der Patientin) sind nicht mehr nachweisbar. Dieser Befund lässt sich wahrscheinlich dadurch erklären, dass die HLA Klasse I Antigen-exprimierenden Tumorzellen (immunhistochemischer Nachweis) nach Absetzen der Immunsuppression abgestoßen wurden. Schlussfolgerung: Zusammengefasst demonstrieren wir die Übertragung eines kleinzelligen Tumors von Spender auf Empfänger während Transplantation, ohne Vorliegen einer nachweisbaren Tumormasse im transplantierten Organ. Diese Beobachtung könnte im Zusammenhang mit zunehmendem Spender- sowie Empfängeralter bei Transplantation an Bedeutung gewinnen. Schlüsselwörter: Tumor, Übertragung, Transplantation, Tumorzellen Ch. Morath et al.: Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 123 Transmission of Tumor Cells with a Non-tumor Bearing Allograft Die Entstehung von Tumoren nach Transplantation kann prinzipiell auf drei Arten erfolgen: • de-novo Tumoren nach Transplantation, • Rezidiv-Tumor im TransplantatEmpfänger und • Übertragung eines Tumors von Spender auf Empfänger. Transmission of cancer by a tumor-bearing allograft is rare. Recently Barozzi et al. (Nat Med 2003) documented transmission of isolated tumor cells (Kaposi sarcoma) during the transplantation procedure. We report on a 40-year-old caucasian female without a history of previous malignancy who received a first cadaveric renal allograft from a 63-year-old male donor. The donor (former heavy smoker) died from a intracerebral hemorrhage. At the time of organ harvesting no evidence of malignancy was notable in the donor. 10 months post transplant the recipient experienced severe back pain th due to an osteolytic lesion of the 10 thoracic vertebrae. An intensive clinical workup disclosed five liver metastasis and osteolytic metastasis of the scull. CT scan and bronchoscopy of the recipient´s lung were negative. In addition repeated imaging of the allograft (ultrasonography and MRI) was completely negative. A biopsy of one of the liver lesions revealed a small cell carcinoma (synaptophysine, cytokeratine and neuron specific enolase positivity by immunohistochemistry) with no primary detectable in the recipient. DNA fingerprinting analysis of the malignant cells documented the Y-chromosome and a similar DNA pattern of both, the resected renal allograft and the biopsy specimen of the liver mass. Lamination of the resected renal allograft showed no macroscopic or microscopic evidence of malignancy. After a follow up of more than one year (after cessation of immunosuppression) the liver metastases completely vanished and the vertebral bone is remineralising. Circulating tumor cells were initially detectable in the recipient (preproGRP mRNA in recipient´s blood) but absent after cessation of immunosuppression. Rejection of the tumor (expressing HLA class I antigens) is a plausible explanation for this finding. In conclusion we report on the transmission of isolated malignant cells (small cell carcinoma), similar to the report of Barozzi, by the transplantation procedure. This finding is of particular relevance in the view of an ageing donor population. Key words: tumor transmission, transplantation, renal, tumor cells Die Übertragung eines Tumors von Spender auf Empfänger mit dem Transplantat ist verglichen mit de-novo Tumoren nach Transplantation selten, muss jedoch ebenfalls in die differentialdiagnostischen Überlegungen bei Tumoren nach Transplantation eingeschlossen werden. Dem Organ Procurement and Transplantation Network/ United Network of Organ Sharing zufolge fanden sich bei 108 062 Transplantatempfängern im Zeitraum von 1994-2001 insgesamt 15 Tumoren, die von Spender auf Empfänger übertragen wurden (6). In diesen Fällen konnte jeweils eine Raumforderung im transplantierten Organ nachgewiesen werden, die ursächlich für die Tumorübertragung war. Ausnahmen stellen zwei Berichte dar, in denen Tumorübertragungen mit einem Organ beschrieben wurden, das keine nachweisbare Raumforderung aufwies: Kaposi-Sarkom und akute Promyelozyten-Leukämie (7, 8). Barozzi et al. berichteten über die Übertragung von HHV-8-positiven Zellen während Nierentransplantation (7). Diese Zellen führten schließlich bei 5 von 8 beobachteten Patienten zur Ausbildung eines Kaposi-Sarkoms, welches genotypisch dem Spender zugeschrieben werden konnte. Die folgende Falldarstellung demonstriert, dass es auch bei soliden Tumoren zur Übertragung von isolierten Tumorzellen während Transplantation kommen kann, ohne nachweisbare Raumforderung im transplantierten Organ. Fallbericht Einleitung Tumoren stellen ein zunehmendes Problem nach Transplantation dar (1). Die Tumor-Inzidenz nach Nierentransplantation ist etwa 3-5-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung (2, 3). Eine erhöhte Tumor-Inzidenz findet sich al- lerdings nicht für alle Tumoren. Dem Cincinnati Transplant Tumor Registry und anderen Quellen zufolge sind die häufigsten Tumoren nach Transplantation Posttransplantations-Lymphome (PTLD) und Plattenepithel-Karzinome (Lippe, Zervix, Vulva, Haut) (4, 5). Wir berichten über eine 40-jährige Patientin, die am 31. Dezember 2001 eine Erst- Kadavernierentransplantation erhielt. Der Spender war ein bis dahin gesunder 63 Jahre alter Mann, der an einer traumatischen Hirnblutung verstarb. Er war ehemals starker Raucher (80 packyears), gab das Rauchen aber einige Jahre zuvor auf. Zum Zeitpunkt der Or- Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 124 ganentnahme waren Thorax-Röntgenbild und Oberbauchsonographie unauffällig. Lediglich die Nieren waren zur Transplantation freigegeben, eine Autopsie des Spenders wurde durch die Angehörigen verweigert. Die Transplantatempfängerin hatte initial nach Transplantation eine dreifach immunsuppressive Therapie mit Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil und Methylprednisolon. Es kam zu einer sofortigen Funktionsaufnahme des Nierentransplantats, akute Abstoßungsepisoden wurden bei der Patientin zu keinem Zeitpunkt beobachtet. Sechs Monate nach Transplantation wurde Methylprednisolon bis auf 4 mg/d reduziert, Cyclosporin A wurde in einer Dosis von 200 mg/d verabreicht. Die renale Grunderkrankung der Patientin war eine chronische Glomerulonephritis mit einigen sekundären Zysten der Eigennieren. Sie hat weiterhin einen Diabetes mellitus Typ 2, eine arterielle Hypertonie sowie eine Raucheranamnese von 40 packyears. Im Oktober 2002 klagte die Patientin über zunehmende Rückenschmerzen, kurz darauf wurde bei ihr eine Hypercalcämie (2,7 mmol/l) diagnostiziert. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Nephrologie der Universität Heidelberg lag das Serum-Kreatinin bei der Patientin bei 1,6 mg/dl, Blutbild, Elektrolyte und Leberwerte waren im Normbereich. Ein Röntgen der Wirbelsäule zeigte eine fast komplette Destruktion des 10. Brustwirbels, was mittels CT und MRT bestätigt werden konnte. Zudem wurden mindestens 3 Ch. Morath et al.: Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat osteolytische Herde der Schädelkalotte, sowie 5 malignitätsverdächtige Raumforderungen der Leber (Segmente 7, 4a/b, 6) diagnostiziert (siehe Abbildung 1a-c). Eine eingehende Untersuchung der Patientin ergab keinen Hinweis auf weitere Raumforderungen in der Lunge (Bronchoskopie, CT), Abdomen (MRT, Endoskopie, Gynäkologie), Gehirn (MRT) und der Haut. Die transplantierte Niere zeigte ebenfalls keine Auffälligkeiten (MRT und Ultraschall). Die perkutane Biopsie eines der 5 Leberherde zeigte histologisch den Aspekt eines kleinzelligen Karzinoms (siehe Abbildung 2a). Immunhistochemisch bestätigte sich die Verdachtsdiagnose bei positivem Nachweis von Zytokeratin, Synaptophysin und NSE (siehe Abbildung 2b). Zudem konnte immunhistochemisch gezeigte werden, dass die Tumorzellen HLA-Klasse-I-Antigene exprimieren (positiver Nachweis von Beta-2-Mikroglobulin und MHC Klasse I schwere Kette; siehe Abbildung 2c). Da sich der Allgemeinzustand der Patientin rasch verschlechterte und ein progredientes Tumorwachstum zu verzeichnen war, wurde die Immunsuppression abgesetzt und das Transplantat operativ entfernt. Makroskopisch zeigte das explantierte Organ nach kompletter Lamellierung keinen Anhalt für einen Tumor und auch auf mehr als 100 mikroskopischen Schnitten gelang kein Nachweis eines Malignoms. Die explantierte Niere wies eine chronische Transplantatnephropathie Grad IIb (Banff, 1997) auf. Da kein Primarius des kleinzelligen Tumors bei der Patientin gefunden werden konnte, wurde eine DNA-Fingerprinting Analyse von Patienten-Blut, Tumor-Gewebe und explantierter Niere durchgeführt, zum Ausschluss eines vom Spender übertragenen Tumors. In der Leber-Biopsie (Tumorgewebe) der Patientin erfolgte der Nachweis des YChromosoms. Mittels spezifischer forensischer Marker gelang es zudem, im Tumorgewebe sowohl Allele der Transplantat-Empfängerin als auch des männlichen Spenders nachzuweisen (siehe Tabelle 1). Somit konnten die Tumorzellen bei der Empfängerin zweifelsfrei dem männlichen Spender zugeordnet werden. Bei der Patientin gelang vor Explantation der Niere sowie 2 Monate danach der Nachweis zirkulierender Tumorzellen eines kleinzelligen Karzinoms, mittels preproGRP-PCR. Vier Monate nach Explantation des Organs (und Absetzen der Immunsuppression) sowie im weiteren Verlauf konnten zirkulierende Tumorzellen nicht mehr nachgewiesen werden. Diese Veränderungen wurden von einer dramatischen Verbesserung des Allgemeinzustandes der Patientin begleitet. Die Metastasen des kleinzelligen Karzinoms in der Leber sind weitestgehend verschwunden, die Osteolysen im Knochen sind remineralisiert. 13 Monate nach Explantation der Niere und Absetzen der Immunsuppression findet sich kein Anhalt für ein Rezidiv des Tumorleidens. Dies wurde lediglich durch Absetzen der Immunsuppression Abb. 1: Es finden sich mindestens 3 Osteolysen in der Schädelkalotte (a) sowie eine fast komplette Destruktion von BWK 10 (b). In der Leber sind insgesamt 5 metastasenverdächtige Raumforderungen zu sehen, in Segment 7, 4a/b, 6 (c). Ch. Morath et al.: Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat a) Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 125 b) c) Abb. 2: Nachweis eines kleinzelligen Karzinoms in der PAS Färbung (a), bestätigt durch den immunhistochemischen Nachweis von Synaptophysin, Zytokeratin (nicht gezeigt) und NSE (b). Die Tumorzellen exprimieren HLA Klasse I-Antigene, wie die Färbungen für Beta-2-Mikroglobulin und MHC Klasse I schwere Kette (c) zeigen. Tab. 1: Hochspezifische forensische Marker beweisen die Herkunft des Tumors vom Spender Amelogenin VWA SE33 TH01 D21S11 D8S1179 D3S1358 FGA D18S51 EDTA Blut des Empfängers XX 17-18 28.2 8-9.3 28-29 8-15 16-18 23-25 14 Paraffin- eingebettetes Tumorgewebe XY 15-17-18 19-28.2 6-8-9-9.3 28-29-30-30.2 8-14-15 15-16-18 20-23-25 12-14-17 Nierentransplantatgewebe XY 15-17-18 19-28.2 6-8-9-9.3 28-29-30-30.2 8-14-15 15-16-18 20-(22*)-23-25 12-14-17 DNA des Spendes XY 15 19 6-9 30-30.2 14 15 20 12-17 *: mögliche Kontamination; fett: DNA des Spenders erreicht, eine kausale Therapie des Tumorleidens war nicht erfolgt (z.B. Chemotherapie). Diese Remission (Heilung?) lässt sich am ehesten durch eine Abstoßung des Malignoms erklären, dessen Zellen HLA-Klasse-I-Antigene exprimiert haben. Diskussion Die Übertragung von Tumoren von Spender auf Empfänger mit einem Transplantat ist eine seltene, jedoch schwere Komplikation (6). Vereinzelte Fallberichte dokumentieren die Übertragung von Nierentumoren oder Metastasen anderer solider Tumoren (v.a. Lunge, malignes Melanom, Mamma- Ca) mit der Niere. Bodo et al. beschrieben eine akute Promyelozytenleukämie, die in einem LebertransplantatEmpfänger zwei Jahre nach Transplantation auftrat (8). Die Leukämiezellen ließen sich hierbei eindeutig dem Transplantat-Spender zuordnen. Barozzi et al. haben kürzlich über die Übertragung von HHV-8-positiven Zellen bei Nierentransplantation berichtet, wobei 5 von 8 Transplantatempfängern ein Kaposi-Sarkom entwickelten (7). Bei unserer Patientin wurden Metastasen eines kleinzelligen Karzinoms in der Leber, Wirbelsäule sowie Schädelkalotte diagnostiziert. Aus dem Tumorgewebe konnten Fragmente des YChromosoms amplifiziert werden. Mit Fragmentlängen-Analysen konnte der Tumor schließlich eindeutig dem männlichen Organspender zugeschrieben werden. Bemerkenswert an diesem Fall ist die Tatsache, dass keine TumorzellInfiltration in dem Organ nachgewiesen werden konnte. Sowohl wiederholte Ultraschall- und MRT-Untersuchungen als auch die komplette histologische Aufarbeitung des explantierten Organs erbrachten hierbei keinen Befund. Möglicherweise waren zum Zeitpunkt der Transplantation Mikrometastasen in der Niere vorhanden, die später durch die Immunantwort der Empfängerin zerstört wurden. Jedoch fanden sich bei der Patientin zu keinem Zeitpunkt nach Transplantation Abstoßungsepisoden. Es ist wahrscheinlicher, dass passager Transplantationsmedizin 2004, 16. Jahrg., S. 126 in der Niere vorhandene zirkulierende Tumorzellen während Transplantation übertragen wurden. Zirkulierende Zellen eines kleinzelligen Karzinoms wurden von Lacroix et al. in peripherem Blut von 13 von 26 untersuchten Patienten beschrieben (9). Zusammengefasst beschreiben wir die Übertragung eines soliden Organtumors von Spender auf Empfänger mit einem unauffälligen Transplantat. Dies könnte bei ansteigendem Spender- sowie Empfängeralter zu einem zunehmenden Problem in der Transplantationsmedizin werden. Ch. Morath et al.: Übertragung von Tumorzellen mit einem unauffälligen Transplantat Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Morath C, Mueller M, Goldschmidt H, Schwenger V, Opelz G, Zeier M (2004) Malignancy in renal transplantation. J Am Soc Nephrol (in press) Birkeland SA, Lokkegaard H, Storm HH (2000) Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet 355: 1886 Peto J (2001) Cancer epidemiology in the last century and the next decade. Nature 411: 390 Zeier M, Hartschuh W, Wiesel M, Lehnert T, Ritz E (2002) Malignancy after renal transplantation. Am J Kidney Dis 39: E5 Penn I (2000) Cancers in renal transplant recipients. Adv Ren Replace Ther 7: 147 Myron Kauffman H, McBride MA, Cherikh WS, Spain PC, Marks WH, Roza AM (2002) Transplant tumor registry: donor related malignancies. Transplantation 74: 358 Barozzi P, Luppi M, Facchetti F et al. (2003) Post-transplant Kaposi sarcoma originates from the seeding of donor-derived progenitors. Nat Med 9: 554 8. 9. Bodo I, Peters M, Radich JP et al. (1999) Donor-derived acute promyelocytic leukemia in a liver-transplant recipient. N Engl J Med 341: 807 Lacroix J, Becker HD, Woerner, SM, Rittgen W, Drings P, von Knebel Doeberitz M (2001) Sensitive detection of rare cancer cells in sputum and peripheral blood samples of patients with lung cancer by preproGRP-specific RTPCR. Int J Cancer 92: 1 Dr. Christian Morath Innere Medizin I/Sektion Nephrologie Universität Heidelberg Bergheimerstr. 56a 69 115 Heidelberg E-mail: [email protected] R. Kuhlen, Ch. Putensen, M. Quintel (Hrsg.) Jahrbuch Intensivmedizin 2004 Das Jahrbuch bietet ein aktuelles Update der Intensivmedizin mit unmittelbarer klinischer Relevanz. Die Übersichtsarbeiten informieren prägnant zu • Ethik • Infektion, Hygiene, Antibiotika • Ernährung • Hämodynamik und Monitoring • Beatmung • Sepsis • Transfusionsmanagement • Perioperative Medizin • Organersatzverfahren • Sedierung und Analgesie • Flüssigkeitsmanagement und Volumentherapie • Ökonomie und Organisation 404 Seiten, ISBN 3-89967-065-5, Preis: 48,- Euro PABST SCIENCE PUBLISHERS Eichengrund 28, D-49525 Lengerich, Tel. ++ 49 (0) 5484-308, Fax ++ 49 (0) 5484-550, E-mail: [email protected] — Internet: www.pabst-publishers.de
