Physiologie des Magen-Darm
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Physiologie des Magen-Darm-Trakts Funktionen des Magen-Darm-Trakts Aufnahme von Nahrungsbestandteilen und Wasser Ausscheidung von Stoffwechselendprodukten Anforderungen an den Magen-Darm-Trakt bei Nahrungsaufnahme - Nahrung zerkleinern je nach Zusammensetzung - Chymus transportieren dem Bedarf angepasst - Verdauungssäfte produzieren dem Bedarf angepasst Energieverbrauch in: - glatter Muskulatur - Drüsenzellen - Enterozyten Durchblutung - Resorption - Nahrungsaufnahme über Sattheitssignale beenden Koordination der verschiedenen Systemkomponenten Klinischer Fall: Postalimentäres Frühsyndrom (“Früh-Dumping”) Symptomatik: 30 min nach einer Mahlzeit: - Bauchschmerzen - Brechreiz - Tachykardie - Schwitzen - gelegentlich Hypotonie Anamnese: Zustand nach Magenteilresektion Klinischer Fall: Postalimentäres Frühsyndrom (“Früh-Dumping”) Vorkommen: nach Magenteilresektion Problem: unkoordinierte Magenentleerung Darmnervensystem Längsmuskulatur Plexus myentericus (Auerbach) Ringmuskulatur Plexus submucosus (Meißner) Submucosa Mucosa Funktionsprinzipien im Magen-Darm-Trakt mechanisch Aufbereitung der Nahrung chemisch Bewegung des Nahrungsbreis (Chymus) große Oberfläche für Resorption spezialisierte Zellen = Epithelzellen Oberflächenvergrößerung im Gastrointestinaltrakt Längsschnitt durch den Darm Falten (Faktor 3) Zotten (Faktor 7 - 14) Querschnitt durch den apikalen Pol einer Darmepithelzelle Pathophysiologie: Sprue = Zottenverlust Bürstensaum Faktor 15 - 40 Allgemeine Epithelphysiologie apikal basolateral Sekretion Influx Resorption Efflux parazellulär transzellulär Transport durch ein Epithel transepitheliale Sekretion Efflux / Influx Lumen transzellulär parazellulär Blut Influx / Efflux transepitheliale Resorption Transmembranale Transportmechanismen aktiver Transport “bergauf” passiver Transport “bergab” Ionenkanäle, erleichterte Diffusion primär aktiv Na+/K+-ATPase sekundär aktiv Na+-Glukose-Kotransporter Barrierefunktion des Epithels chemische Barriere oder Transportbarriere → tight junctions mechanische Barriere → u.a. tight junctions, Muzine immunologische Barriere viele „Immunozyten“ Zilienschlag antimikrobielle Peptide (Defensin etc.) IgA Sekretion von Zytokinen Interaktion mit kommensalen Bakterien (Mikrobiota) → u.a. kurzkettige Fettsäuren (Acetat, Butyrat, ...) Barrierefunktion des Epithels - Muzine bakt. Pathogene Lumen äußere Mukusschicht innere Mukusschicht Enterozyten Lamina propria Becherzelle Becherzelle Ashida H et al., Nat Chem Biol 8: 36-45, 2011. Barrierefunktion des Epithels Kommensale Bakterien und kurzkettige Fettsäuren Mikrobiota Bifidobakterium Acetat Mikrobiota Lumen antimikrob. Peptide EHEC Butyrat Shigella Enterozyten basolateral Acetat Chemotaxis Immunzellen Ashida H et al., Nat Chem Biol 8: 36-45, 2011. Differenzierung entlang der Krypten-Villus-Achse Villus Zellabstoßung Resorption Zellwanderung Sekretion Proliferationszone Kryptenöffnung Krypte Arteriole Lymphgefäß Venole Epitheliale Wundheilung durch Migration Gesamtdauer 36h Motilität des Magen-Darm-Trakts Wandschichten des Magen-Darm-Kanals Serosa Längsmuskulatur Plexus myentericus (Auerbach) Ringmuskulatur Plexus submucosus (Meißner) Submucosa Muscularis mucosae Mucosa Mesenterium Funktion der Motilität des Magen-Darm-Trakts transportieren zerkleinern mischen reinigen Peristaltischer Reflex 11 Längsmuskel kontrahiert 6 erregendes Motorneuron Längsmuskel erschlafft erregendes Motorneuron 5 Mechanosensor 2 hemmendes Motorneuron + 4 Ringmuskel kontrahiert + + + + + + + + 8 hemmendes Motorneuron + hemmendes Interneuron 3 7 erregendes Interneuron 10 1 Dehnung Bolus Ringmuskel erschlafft 9 Organisation der intestinalen glatten Muskelzellen Single-unit-Typ Funktion von Aktin und Myosin im glatten Muskel Aktinfilament Myosinfilament entspannt zum Vergleich: Skelettmuskel kontrahiert Langsame Wellen in der glatten Muskulatur Membranpotenzial Schwellenpotenzial Kraft Schrittmacher: Interstitielle Zellen nach Cajal Dünndarm, Maus Annu Rev Physiol 68: 307-343; 2006 Kontraktion glatter Muskelzellen: Kraft Intrazelluläre Ca2+-Konzentration Kontraktion glatter Muskelzellen Ca2+i Ca2+i - Calmodulin Myosin-Leichte-Ketten-Kinase myosin light chain kinase MLCK Phosphorylierung Relaxation Myosin-Leichte-Kette myosin light chain MLC Dephosphorylierung Myosin-Leichte-Ketten-Phosphatase myosin light chain phosphatase MLCP Kontraktion Vergleich glatte Muskelzellen - Skelettmuskelzellen Morphologie glatt gestreift Erregung elektrisch pharmakologisch mechanisch elektrisch Kalzium v.a. von extrazellulär v.a. von intrazellulär Ca2+-Schalter Calmodulin Troponin MLCK Tropomyosin erhöht Empfindlichk. „macht Platz“ Myosin-ATPase langsam schnell bis sehr schnell Energieverbrauch gering „latch state“ sehr hoch Kraft glatt ≥ gestreift Digestive versus interdigestive Motorik Funktion der Speicheldrüsen Flüssigkeitsbilanz im Magen-Darm-Trakt Nahrung Speichel Magensaft Galle Pankreassekret Dünndarmsekret Summe: 2l 1l 2l 0,4 l 1,5 l 2,6 l 9,5 l Klinischer Fall: Sjögren-Syndrom Leitsymptome: trockener Mund mit Mundbrennen, Ulzerationen, Karies trockene Augen (“Keratoconjunctivitits sicca”) Ursache: rheumatische Erkrankung / Entzündung Zerstörung / Schädigung der Speichel- / Tränendrüsen Labor: Antikörper gegen muskarinerge Rezeptoren Typ M3 Funktionen des Speichels Lösungsmittel für Nahrung erleichtert Schlucken Geschmackswahrnehmung Anfeuchten der Mundhöhle orale Hygiene Sprache Verdauungsenzyme Wachstumsfaktoren “sich die Wunden lecken” Wachstumsfaktoren fördern die Wundheilung durch Stimulation der Zellmigration stimuliert Ablauf des Experiments: Kontr. Stimulus unstimuliert 1s 1h 1s 2 min Prinzip der Speichelproduktion: Zweistufenmodell 1. Stufe: Bildung des Primärspeichels Azinus Gangsystem Prinzip der Speichelproduktion: Zweistufenmodell 1. Stufe: Bildung des Primärspeichels Azinus KHCO3 Gangsystem 2. Stufe: Modifikation des Primärspeichels NaCl = Bildung des Sekundärspeichels Die Zusammensetzung und Osmolalität des Speichels hängen von seiner Flussrate ab. K+ Na+ Cl- Regulation der Speichelsekretion - nerval Transmitter Rezeptoren Signalweg Parasympathikus ACh M1, M3 IP3, Ca2+ Effektoren - - - - - - Transportproteine - - - - - - Ergebnis viel, flüssig - Kaubewegungen - Geschmacksreize (z. B. Zitrone) Sympathikus Noradrenalin , cAMP viskös Ösophagus Klinischer Fall Patient berichtet über: - retrosternale Schmerzen - Schmerzen verstärkt: nach Mahlzeiten im Liegen - Schmerzen gelindert durch: aufrechtes Sitzen Schlucken von Wasser/Speichel - Schluckbeschwerden - Regurgitation von Nahrungsresten Diagnose: Refluxösophagitis Refluxösophagitis Definition: Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre durch Versagen des unteren Ösophagusspinkters Entzündung der Ösophagusschleimhaut Vorkommen: 10% der Bevölkerung: davon 10%: davon 10% davon 10%: Refluxbeschwerden Refluxösophagitis präkanzerotische Veränderungen Ösophaguskarzinom Druck (mmHg) Druck (mmHg) Der Schluckakt Pharynx 1.: orale Phase 80 40 cave Verschlucken - Aspiration 0 80 40 0 80 40 0 80 oberer Ö.-Spinkter Corpus oe. primäre und sekundäre Peristaltik unterer Ö.-Spinkter 40 0 2.: ösophageale Phase 2s rezeptive Relaxation des unteren Ösophagusspinkters Steuerung des unteren Ösophagussphinkters Druck erhöht durch: Acetylcholin Bauchpresse proteinreiche Mahlzeit Gastrin, Motilin, Substanz P Druck gesenkt durch: Fett, Schokolade Alkohol, Kaffee, Nikotin Cholezystokinin Progesteron Reflux in Schwangerschaft Aufgabe des unteren Ösophagussphinkters: Verhindern von Reflux Schutz der Ösophagusschleimhaut gegen Reflux Peristaltikreflex Speichel puffert sauren Mageninhalt. Übergang Ösophagus - Cardia mehrschichtiges Ösophagusepithel einschichtiges Magenepithel Störungen der Ösophagusmotilität: Achalasie Ursache: Degeneration des Pl. myentericus Störungen der Ösophagusmotilität: Achalasie Ursache: Degeneration des Pl. myentericus Folgen: Tonus des unteren Ösophagusspinkters in Ruhe erhöht rezeptive Relaxation zu spät und zu schwach Klinisch: Dysphagie, Regurgitation Magenmotilität Funktionelle Unterteilung des Magens Kardia Fundus proximaler Magen distaler Magen Schrittmacherzone Antrum Korpus Pylorus Schrittmacheraktivität im Magen Fundus proximales Corpus Fundus mittleres Corpus prox. Corpus distales Corpus mittl. Corpus proximales Antrum dist. Antrum prox. Antrum dist. Corpus distales Antrum Pylorus Pylorus Rezeptive Relaxation und Akkommodationsreflex Rezeptive Relaxation Akkommodationsreflex Dehnungsrezeptoren im Pharynx/oberen Ösophagus Dehnungsrezeptoren in Magenwand Afferenz N. vagus N. vagus Efferenz N. vagus N. vagus Sensor Effektor hemmende VIPerge Neurone des Pl. myentericus VIP = vasoactive intestinal peptide Modulation der langsamen Wellen im Magen Acetylcholin Acetylcholin Kontrolle Zerkleinern der Nahrung im Magen 1. 2. 3. Pylorus Antrum Entleerung des Magens Verweildauer im Magen: 1 - 5h Verweildauer hängt ab von: - physikalische Eigenschaften - chemische Eigenschaften nicht-kalorisch Kohlenhydrate Proteine Lipide - Füllungszustand Aufbau einer Magendrüse Nebenzellen Lumen Mukosa Oberflächenepithel HCO3- Nebenzellen (Drüsenhals) Schleim Submukosa Belegzellen Ringmuskulatur HCl, Intrinsic Factor Längsmuskulatur endokrine Zellen z. B. Gastrin Hauptzellen Pepsinogen Salzsäuresekretion durch Belegzellen im Magen H+-Konzentration 1.000.000 K+ H+ K+ ATP apikal ATP Na+ K+ H2O + CO2 Cl- 1 H+ CA HCO3- HCO3Cl- basolateral Mechanismus der HCl-Sekretion: Morphologische Veränderungen der Belegzellen Tubulovesikel intrazelluläre Canaliculi Stimulation Sekretfluss ins Drüsenlumen Hemmung „innere“ Oberflächenvergrößerung Regulation der HCl-Sekretion 1. kephale Phase 2. gastrale Phase 3. intestinale Phase GRP = Gastrin releasing peptide Schutzmechanismen der Magenschleimhaut H+ HCO3H+ HCO3HCO3- Muscularis mucosae Arterie / Vene der Submucosa H+ H+ 1. „unstirred layer“ 2. Schleim, HCO3-, antimikrobielle Peptide 3. Zellerneuerung 4. basischer basol. Efflux 5. Mikrozirkulation 6. sensorische Nerven 7. Prostaglandin E2, I2 sensor. Nervenendigungen Klinischer Fall: Ulkuskrankheit Definition: umschriebener Substanzdefekt tiefer als Muscularis mucosae Serosa Längsmuskulatur Ringmuskulatur Perforation Submucosa Muscularis mucosae Mucosa Symptomatik: relativ unspezifisch epigastrischer Spät-, Nacht-, Nüchternschmerz (Duodenum) Sofortschmerz nach Nahrungsaufnahme (Magen) Ulkusentstehung Helicobacter pylori-Infektion Aspirin u.a. Stress (Schock) Prostaglandinsynthese psychisch, Rauchen Gastrinom H+-Sekretion Pepsinogensekretion Gastritis Durchblutung Mukosaschutz O2-Radikale chemische Aggression Barrierefunktion gestört Epithelschaden Reparatur durch Migration / Zellteilung Ulkus Therapie der Ulkuskrankheit Antibiotika gegen Helicobacter pylori Protonenpumpenhemmer (1. Wahl) H2-Histaminrezeptorantagonisten (2. Wahl) Exokrine Pankreasfunktion Flüssigkeitsbilanz im Magen-Darm-Trakt Nahrung Speichel Magensaft Galle Pankreassekret Dünndarmsekret Summe: 2l 1l 2l 0,4 l 1,5 l 2,6 l 9,5 l pH-Profil entlang des Magen-Dünndarm-Übergangs Magensaft Leber Magen Gallenblase Galle pH8,2 Pankreassekret Duodenum pH6,6 pH1-2 Pankreas Jejunum, Ileum pH7,5 Zusammensetzung/physikalische Eigenschaften des Chymus hinter dem Pylorus pH: sauer (bis zu pH1) Partikelgröße: 90% kleiner als 0,25 mm Proteine: denaturiert, z. T. gespalten (Pepsin) Fette: grob verteilt, z. T. gespalten (Zungengrundlipase) Kohlenhydrate: z. T. gespalten (-Amylase aus Speichel) Bildung des alkalischen Pankreassekrets Zweistufenmodell wie bei Speicheldrüsen: Primärsekret aus Azini: wie Blutplasma (+ Verdauungsenzyme) Modifikation im Gangsystem: Sekretion von HCO3--Ionen Zellulärer Mechanismus der HCO3--Sekretion apikal basolateral - + Na+ CO2 + H2O Carboanhydrase Na+ HCO3- + H+ HCO3ClCl- HCO3 H+ K+ ATP Na+ HCO3Na+ u.a. CFTRKanäle CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Die Zusammensetzung und Menge des Pankreassekrets hängen von der Art der Stimulierung ab ml/min CCK = Cholezystokinin Sekretin Gangepithel mmol/l mmol/l CCK Azinus ml/min Pankreatische Verdauungsenzyme Proteasen Trypsin, Chymotrypsin aber auch: Trypsininhibitor Peptidasen lipolytische Enzyme pankreatische Lipase, Phospholipase glykolytische Enzyme -Amylase DNAsen Aktivierung der pankreatischen Verdauungsenzyme Enteropeptidase Trypsinogen Trypsin Chymotrypsinogen Chymotrypsin Schutzmechanismen vor Selbstverdau des Pankreas Enzyme inaktiv gespeichert (Zymogengranula) Aktivierung im Darmlumen Trypsininhibitor Trypsin-2 Klinischer Fall: Akute Pankreatitis Ursache: intrapankreatische Enzymaktivierung - erhöhter Druck im Pankreasgang (Hindernis) - Gallereflux ins Pankreas - Reflux von Duodenalinhalt (mit aktivierten Enzymen) - epitheliale Permeabilität nach Alkoholkonsum erhöht - vorzeitige intrazelluläre Enzymaktivierung Folgen: Phospholipase A (Lysophosphatidycholin, zytotoxisch) Gefäß- und Gewebsarosionen (Elastase) Thrombusbildung (Thrombinaktivierung) systemische Vasodilatation (Aktivierung von Kininen) Zerstörung des Inselzellapparates Fettgewebsnekrosen (Lipasen) ... “akutes Abdomen” - Lebensgefahr - 15 % Letalität Klinischer Fall: Pankreasinsuffizienz Urache: Verlust von >90 % Zerstörung des Pankresgewebes Folge: Mangel an Verdauungsenzymen und alkalischem Pankreassekret mangelhafte Aktivität der Verdauungsenzyme = Maldigestion gestörte Resorption der Nahrungsbestandteile = Malabsorption Fette Steatorrhoe Proteine Muskelschwund, Ödeme Kohlenhydrate osmotische Diarrhoe, Blähungen Resorption und Sekretion im Darm Resorption im Darm Treibende Kraft für die meisten intestinalen Resorptionsprozesse: aktiver transzellulärer Na+-Transport. Zum Vergleich:Sekretion transzellulärer Cl--Transport Resorption in Duodenum/Jejunum - Ileum - Colon Duodenum/Jejunum: “Massentransport” geringe Konzentrationsgradienten Ileum: Mittelstellung zwischen Duodenum/Jejunum und Colon Colon: quantitativ geringe Transportleistung hohe Konzentrationsgradienten Unterschiedliche Funktionen entlang der Krypten-Villus-Achse Villus Resorption Sekretion Kryptenöffnung Krypte Arteriole Venole Lymphgefäß pH-Profil entlang des Magen-Dünndarm-Übergangs Magensaft Leber Magen Gallenblase Galle pH8,2 Pankreassekret Duodenum pH6,6 pH1-2 Pankreas Jejunum, Ileum pH7,5 Regulation der duodenalen Bikarbonat-Sekretion pCO2 = 400 - 500 (- 800) mmHg H+ aus Magen Villus + HCO3- aus Pankreas/Duodenum Krypte ↓ CO2 pCO2 = 40 mmHg Regulation der duodenalen Bikarbonat-Sekretion CA CO2 + H2O → H+ + HCO3Na+ pH↓ H+ TRPV1 oder ASIC Neuron Regulation der duodenalen Bikarbonat-Sekretion CFTR Physiologisch: Resorption > Sekretion Pathophysiologisch: Sekretion > Resorption Sekretion im Darm: Salz und Wasser apikal luminal basolateral Blutseite Na+ K+ K+ 2Cl- Cl- Cl- Na+ + cAMP CFTRKanal K+ ATP Na+ H2O CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Klinischer Fall 72 Jahre alter Rentner erhält Ampicillin wegen Zahnextraktion entwickelt unter 4-tägiger Antibiose zunehmende Diarrhoe Exsikkose Sturz Einweisung ins Krankenhaus Diagnose: Antibiotika-assoziierte Diarrhoe Diarrhoe Ursachen: Bakterientoxine, Viren osmotisch z. B. Malabsorption von Kohlenhydraten Teilresektion distaler Darmabschnitte z. B. terminales Ileum Gallensalze nicht resorbiert Sekretion im Colon stimuliert Colonpassage beschleunigt Colonresektion zu wenig Na+-Resorption Folgen: (schwere) Störungen des Salz- und Wasserhaushalts Sekretorische, nicht-entzündliche Diarrhoe Wirkung der Toxine auf Darmepithelzellen V. cholerae / ETEC (enterotoxigen) hitzelabil A B Cl- Endozytose A B Ribosylierung GS A Rotavirus Cl- Na+ Gluk. + + Ca2+ cAMP NSP4 Darmnervensystem bei der Diarrhoe Toxin Serotonin (5-HT)Freisetzung Plexus submucosus Plexus submucosus bis zu 60 % der Sekretion ! Mortalität akuter Duchfallerkrankungen Mortalität Kinder < 5 Jahre (Mio / a) Dehydratation 5 „Reiswasser-Stuhl“ 4 3 2 1 0 1980 1985 1990 1995 2000 2008 “Orale Rehydrationstherapie” bei Durchfall WHO: 25 g Reis 600 ml Wasser 1,5 g Kochsalz Reis Stärke Glukose Quelle für kurzkettige Fettsäuren “Oral rehydration therapy” bei Durchfall: Na+-Kotransport mit Glukose apikal basolateral - + ClGLUT Glukose SGLT K+ Na+ ATP K+ Na+ H2O SGLT = sodium glucose transporter GLUT = glucose transporter Kurzkettige Fettsäuren = short chain fatty acids (SCFA) von Darmbakterien gebildet aus unverdaulichen Kohlenhydraten decken 60 - 70 % des Energiebedarfs des Colons fördern Na+- und Cl--Resorption Expression von Transportproteinen ↑ toxisch für pathogene Darmbaktierien Neue therapeutische Ansätze bei sekretorischer Diarrhoe Cl- Darmnervensystem Serotonin (5-HT) + SP VIP Toxin cAMP GS EnkephalinaseBlocker Funktionen des Colons Salz- und Wasserresorption Speicherung der Fäzes Funktion der Ileozäkalklappe Sphinkter normalerweise geschlossen Ileum verlangsamt Entleerung des Ileums Klappe 1,5 l/d begrenzt Bakterienwachstum im Ileum 105fach weniger als im Colon ileozäkaler Sphinkter Zäkum Darmflora Erstbesiedlung: Geburt, postnatal wenig Magensäure anfangs v.a. Bifido-Bakterien Klinische Probleme perinatal: Infektion der Geburtswege Sectio (bei Frühgeborenen) wenig, u.a. pH-abhängig terminales Ileum: 105 - 109/ml Colon/Rektum: 1012 - 1014/g Stuhl Motilität des Colons Haustrenbildung gleichzeitige Kontraktion von Ring- und Längsmuskulatur ergibt Einschnürung Doppelkontrast des Colons entspannte Wandabschnitte wölben sich nach außen Schrittmacherzentrum im Colon transversum Konsistenz des Coloninhalts breiig wenig Motilität Resorption↑ harter Stuhl im Colon transversum Obstipation flüssig fest exzessive Motilität Resorption ↓ weicher Stuhl oder Diarrhoe Motilitätsstörung im Colon “vegetativ-funktionelle Diarrhoe” - Reizdarmsyndrom Ursache: erhöhter Sympathikustonus (Angst, Stress) Folge: Fehlen der segmentalen Kontraktionen Passage zu schnell für effektive Resorption klinisch: häufige Stuhlentleerungen bis zu Diarrhoe Motilität des Colons: Massenbewegungen Transport von Darminhalt vom Colon transversum zum Sigmoid Ablauf der Massenbewegungen: 1. beginnt an gedehnter/irritierter Stelle im Colon transversum 2. Haustren verschwinden analwärts auf 20 cm 3. Darmabschnitt kontrahiert sich als Ganzes 4. Kontraktionswelle läuft analwärts 5. u. U. Stuhldrang, Defäkation Pathophysiologie: Entzündungen im Colon (z. B. Colitis ulcerosa) häufige Massenbewegungen Durchfall Darmverschluss = Ileus Ursache: mechanisches Hindernis (Karzinom, Verwachsungen) paralytisch (postoperativ) Obstruktion Dehnung Ischämie Bakterienaszension Entzündung Wandödeme Erbrechen Dehnung Sekretion Absorption Hypovolämie Schmerz
