Autoimmunität II
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• UKSH Campus Kiel • Querschnittsbereich 4: Infektiologie und Immunologie Autoimmunität II S Jenisch, Institut für Immunologie JO Schröder, II. Medizinische Klinik A Kromminga, Laborgemeinschaft Prof. Arndt & Partner Immunobiology: The Immune System in Health and Disease; Charles A. Janeway, Jr. Paul Travers, Mark Walport J. Donald Capra Zusammenfassung Autoimmunerkrankungen (I): • Organspezifisch – M. Basedow, Hashimoto (Schilddrüse) • systemisch – SLE • Antikörpervermittelt – Typ II: Myasthenie, perinziöse Anämie – Typ III: Glomerulonephritiden, SLE • T-Zell-bedingt – Typ IV: MS, IDDM • Trigger lösen oft Erstmanifestation oder Schub aus: – Psychisch – mikrobiologisch (Infektion) • genetische Komponente – Auftreten ist familiär gehäuft – HLA-assoziiert Definitionen: „Autoimmunität“: spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbst-Antigene Autoimmunerkrankung <Autoaggressionserkrankung>: Zerstörung oder Schädigung körpereigenen Gewebes durch einen Autoimmunprozess Cave: ! Die Mechanismen, die bei Autoimmunerkrankungen (Autoaggressionserkrankungen) Gewebsschäden hervorrufen, sind im Wesentlichen die gleichem die wie bei der schützenden Immunität (und bei Allergien) Autoreaktivität ≠ Autoimmunkrankheit ! zentrale Fragen der Immunologie: Wie unterscheidet das Immunsystem Selbst von Fremd? und Wann löst das vorhandene autoreaktive Potential eine Autoimmunerkrankung aus? (Physiologische) Elimination potentiell autoreaktiver T- und B- Zellen: • thymale Selektion • periphere De(p)letion führen zur Elimination potentiell autoreaktiver reaktiver T- und BZellen Ursachen für die Existenz potentiell autoreaktiver T- und B- Zellen (I): • thymale Selektion ist nicht vollständig: – Selbst-Ag ist im Thymus nicht präsent – nicht durch den individuellen MHC präsentabel Antigenpräsentation via HLA: TCR Kontaktstellen HLA I: Antigen (Peptid) passt... oder passt nicht ... oder passt schlecht ins HLA-Molekül... Primäre Ankerstellen HLA und Autoimmunerkrankungen Ein Aminosäureaustausch in der Sequenz eines MHC Klasse II Proteins korreliert mit Erkrankungsrisiko bzw. - protektion bei Diabetes Mellitus Zusammenhang zwischen HLA-Genotyp und der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen Geschlechterverhältnis (w:m) Erkrankung HLA-Allel relatives Risiko Spondylitis ankylosans B27 87,4 0,3 B27 10,04 < 0,5 DR3/DR4 3,2 ~1 4,2 ( > 10) 3 akute anteriore Uveitis IDDM Rheumatische Arthritis DR4 (DRB1*0401,0404) Pemphigus Vulgaris DR4 14,4 ? Psoriasis Cw6 8,5 ~1 Myasthenia gravis DR3 2,5 ~1 systemischer Lupus erythematodes DR3 5,8 10 – 20 Multiple Sklerose DR2 4,8 10 Familiäre Häufung und HLA-Assoziation bei Autoimmunerkrankungen (II) Familien -Studien zeigen eine starke Kopplung zwischen Insulinabhängigem Diabetes Mellitus (IDDM) und dem HLA Genotyp Ursachen für die Existenz potentiell autoreaktiver T- und B- Zellen (I): • thymale Selektion ist nicht vollständig: –Selbst-Ag ist im Thymus nicht präsent –nicht durch den individuellen MHC präsentabel • periphere De(p)letion ist nicht vollständig: – Selbst-Ag liegt in zu geringer Konzentration vor – T-Zellen „sehen“ das Selbst- Ag nicht: • Das Selbst- Antigen wird unter physiologischen Bedingungen nicht synthetisiert • Das Selbst-Ag ist in einer immunologisch privilegierten Region lokalisiert (Hirn, Hornhaut, Testis, Uterus) Wege zur Durchbrechung der Selbsttoleranz: • Kontakt der T-Zellen mit ihrem spezifischen Antigen – Zerstörung „immunologisch privilegierter“ Regionen Die Zerstörung immunologisch privilegierter Regionen kann zu Autoimmunreaktionen führen Bsp.: Ophthalmica sympathetica Wege zur Durchbrechung der Selbsttoleranz: • Kontakt der T-Zellen mit ihrem spezifischen Antigen – Zerstörung „immunologisch privilegierter“ Regionen • Aktivierung potentiell autoreaktiver T-Zellen – Infektionen (viral, bakteriell, ....) • Induktion der co-stimulierenden Aktivität von APCs • Superantigene Aktivierung potentiell autoreaktiver T-Zellen: Superantigene „normales“ Antigen Superantigen Der Kontakt mit bakteriellen oder viralen Superantigenen kann zur (unspezifischen) polyklonalen Aktivierung potentiell autoreaktiver T-Zellen führen Wege zur Durchbrechung der Selbsttoleranz: • Kontakt der T-Zellen mit ihrem spezifischen Antigen – Zerstörung „immunologisch privilegierter“ Regionen • Aktivierung potentiell autoreaktiver T-Zellen durch Infektionen (viral, bakteriell, ....) – Induktion der co-stimulierenden Aktivität von APCs – Superantigene – Molekulares Mimikry Aktivierung potentiell autoreaktiver T-Zellen: Molekulares Mimikry • Um der Immunabwehr ihrer Wirte zu entkommen, versuchen Mikroorganismen während der Evolution, sich Strukturen des Wirtes möglichst anzugleichen. • Besitzt der Wirt potentiell autoreaktive T-Zellen gegen diese körpereigenen Strukturen, werden diese T-Zellen durch Kontakt mit dem bakteriellen oder viralen Antigen aktiviert. • Die aktivierten T-Zellen sind nun in der Lage, auch die körpereigenen Strukturen anzugreifen. ¾ Eine Autoimmunreaktion ist die Folge. Assoziation von Infektionen mit Immunitäts-vermittelten Gewebsschäden: Infektion mit: Streptokokken (Gruppe A) Chlamydia Trachomatis Shigella flexneri Salmonella Typhimurium Salmonella Enteritidis Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni Borrelia Burgdorferi HLAAssoziation: Konsequenz: ? Rheumatisches Fieber HLA-Cw6 HLA-B27 Psoriasis guttata (vulgaris) Morbus Reiter HLA-B27 Reaktive Arthritis HLA-DR2,DR4 Chron. Arthritis bei "Lyme Disease" Zusammenfassung Autoimmunerkrankungen (II): • Die zentrale und periphere Elimination potentiell autoreaktiver T- und B- Zellen ist unzureichend da - das Selbstantigen in zu geringer Konzentration oder gar nicht vorliegt - das Selbstantigen unzureichend durch HLA präsentiert wird • potentiell autoreaktive T- und B- Zellen können aktiviert werden durch - unphysiologischen Kontakt mit dem Selbst- Antigen (z.B. in „immunologisch privilegierten“ Organen) - Expression costimulatorischer Signale z.B. nach Infektion - molekulares Mimikry (Kreuzreaktivität) - Superantigene
