- Universitätsklinikum Freiburg
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Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen Nach der Leitlinie ist vor der Leitlinie… Dr. med. Daniela Huzly Institut für Virologie Universitätsklinikum Freiburg Schwangerschaft und Infektion • Schwangere haben veränderte Immunantwort – Manche Infektionen verlaufen schwerer • Manche Infektionen können fetale Schädigungen oder schwere Erkrankungen beim Neugeborenen hervorrufen • Korrekte Diagnosestellung ist essentiell für Management • Aufbau der Leitlinie • Besonderheiten zu einigen Infektionen – Neue Erkenntnisse seit Veröffentlichung der LL • Erste Erfahrungen und Ausblick I. Allgemeiner Teil • Hygieneberatung – Vermeidung von Kontakt mit Speichel/Urin und Stuhl von Kleinkindern – Nach Kontakt Händewaschen mit Seife • Impfungen von Mitarbeitern die Kontakt mit Schwangeren haben • Asservieren des ersten Serums für 24 Monate („booking sample“) im Labor II. Spezieller Teil • Impfpräventable Erkrankungen – Influenza, Masern, Mumps, Röteln, Hepatitis B, VZV • Nicht impfpräventable Erkrankungen – CMV, Parvovirus B19, Hepatitis C, HIV, LCMV, Enteroviren/Parechoviren, HSV • Tabellarische Beschreibung des Virus und Beantwortung von häufigen Fragen zur Labordiagnostik Impfpräventable Erkrankungen HBV Mutterschaftsrichtlinien: „Bei allen Schwangeren ist nach der 32. Schwangerschaftswoche, möglichst nahe am Geburtstermin, das Blut auf HBsAg zu untersuchen“ • Bei Frauen mit erhöhtem Expositionsrisiko wird die Bestimmung des HBsAg schon zu Beginn der Schwangerschaft empfohlen (Kann‐ Empfehlung) Hintergrund für die Empfehlung • Management bei positivem HBsAg abhängig von der Viruslast – Passiv‐Aktiv‐Immunisierung bei Geburt kann bei hoher Viruslast die Infektion nicht in allen Fällen verhindern – HBV‐DNA >108 IU/ml – 10‐30% Versagen der Immunprophylaxe – HBV‐DNA <106 IU/ml ‐ ‐ Keine Durchbruchinfektionen HBsAg Screening zu einem früheren Zeitpunkt bei erhöhtem Risiko • Genügend Zeit für Viruslastmessung bei positivem HBsAg • Bei hoher Viruslast kann eine antivirale Therapie durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu minimieren (ausreichend Sicherheitsdaten zu Tenofovir) • Bei Negativität Angebot der Impfung HBV • Bei positivem Ergebnis sind labordiagnostische Abklärungen notwendig, da trotz der hohen Spezifität der Verfahren zum Nachweis von HBsAg in Kollektiven mit niedriger Prävalenz der chronischen Hepatitis B mit einem erheblichen Anteil falsch positiver Testergebnisse zu rechnen ist HBV Mutterschaftsrichtlinien: „Die Untersuchung auf HBsAg entfällt, wenn Immunität (z.B. nach Schutzimpfung) nachgewiesen ist.“ • Wenn bei geimpften Schwangeren ein Impferfolg mit positivem Anti‐ HBs dokumentiert ist, kann auf die Bestimmung von HBsAg verzichtet werden Impfpräventable Erkrankungen Influenza • Häufigste Ursache Pneumonie‐assoziierter Todesfälle • 2009 Pandemie: in USA 9. häufigste Todesursache Influenza in der Schwangerschaft – ein Problem? • Erhöhte Komplikationsrate und Letalität bei Schwangeren, insbesondere durch H1N1pdm09 –Pneumonien, ARDS • Schwere Verläufe bei Säuglingen Luteijn JM, Brown MJ, Dolk H, Influenza and congenital anomalies: a systematic review and meta‐analysis. Hum Reprod 2014;29(4):809. Hyperthermie (Interferon‐Wirkung) kann schädigenden Einfluss haben: Hydrocephalus, Neuralrohrdefekte, Herzfehler Kay A et Al: Enhanced natural killer‐ cell and t‐cell responses to influenca A virus during pregnancy. PNAS Oct 7 2014 Erhöhte Ausschüttung von Chemokinen und Cytokinen, überschießende Immunreaktion als Ursache von Todesfällen Schwangere (und Neugeborene) sollten vor Influenza geschützt werden Prophylaxe • Impfung in vielen Ländern seit Jahren für Schwangere empfohlen • STIKO empfiehlt seit H1N1 Pandemie ebenfalls Impfung von Schwangeren, insbesondere im 2. und 3. Trimenon • Impfung in der Schwangerschaft sicher – Zahlreiche kontrollierte Studien, Reviews • Schutzrate >50%* • Impfung schützt auch Neugeborenes durch Übertragung der neutralisierenden Antikörper* *Zusammenfassung der Studien www.uptodate.com/contents/influenza‐and‐pregnancy Diagnostik bei Schwangeren mit Symptomen? • In der Ausbruchssituation sowie nach gesichertem Kontakt kann bei Auftreten typischer Symptomatik auf Diagnostik verzichtet werden • In Zeiten niedriger Inzidenz wird labordiagnostische Sicherung empfohlen • Bei Klinikaufenthalt/geplantem Aufenthalt Diagnostik empfohlen – Nosokomiale Infektionen, Kohortenisolierung Diagnostik der Influenza • Nachweis durch PCR (Virusnachweis) aus Rachen‐ oder Nasenabstrich oder respiratorischem Sekret • Nachweis gelingt in der ersten Woche der Erkrankung sicher – Nicht geeignet für Verlaufskontrollen, kann lange positiv bleiben Stellenwert von Influenza‐ Schnelltesten Ein negativer Influenza‐Schnelltest schließt eine akute Influenzavirus‐Infektion nicht aus und darf nicht die alleinige Entscheidungsgrundlage für das Nicht‐Ansetzen oder Absetzen einer antiviralen Therapie sein • Erkennung bei Auftreten neuer Varianten nicht gesichert • In Studienbedingungen Sensitivität mit 50‐ 80% angegeben, unter klinischen Bedingungen manchmal nur 20% erreicht Influenza‐Schnellteste unterliegen der Ringversuchspflicht (RiLiBÄK) Unit‐use‐Reagenzien Unit‐use‐Reagenzien sind solche Reagenzien, die für Einzelbestimmungen portioniert und mit einer Untersuchung verbraucht sind. Influenza‐Schnellteste sind keine Unit‐Use‐Reagenzien Komplettes Labor erforderlich (QM, Ringversuche, Qualitätssicherung) Influenza‐Serologie? • Nicht für die Diagnostik der Influenza geeignet • Antikörper steigen erst spät in der Erkrankung und nicht in allen Fällen an • Bewertung wäre nur mit zwei Seren überhaupt möglich, immer retrospektiv • IgA ist auch bei Blutspendern in bis zu 20% nachweisbar • Mit Neutralisationstesten (Spezialdiagnostik) kann zurückliegende Infektion mit einem Virustyp nachgewiesen werden Schwangere behandeln? CDC* empfiehlt Therapie mit Oseltamivir wegen der erhöhten Komplikationsrate bei Schwangeren und Säuglingen – So schnell wie möglich (innerhalb von 24‐48h), nicht auf Diagnose warten aber Diagnose sichern Sicherheitsdaten liegen in ausreichendem Maß vor Kinetikdaten für Kinder <2J publiziert # *www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/pregnant.htm # JID 2013;207:709–20 Kimberlin DW et al Oseltamivir pharmacokinetics, dosing, and resistance among children aged <2 years with influenza. Masern Masern und Schwangerschaft • Keine transplazentäre Übertragung • Erhöhte Komplikationsrate bei Schwangeren –Masernpneumonie mit erhöhter Letalität • Schwangere sollten gegen Masern geimpft sein Bestimmung der Masern‐Immunität Blick in den Impfpass: zweimal geimpft = geschützt Nicht geimpft/einmal geimpft: IgG‐ Bestimmung bei Kontakt Positives IgG spricht für Schutz IgG‐Teste zu insensitiv, können nach Impfung negativ sein STIKO Empfehlungen Fehlende Impfdokumentation • Serologische Kontrollen zur Überprüfung des Impfschutzes sind nur in Ausnahmefällen angezeigt (z. B. Anti‐HBs bei Risikopersonen); zum Nachweis vorausgegangener Impfungen bei unklarem Impfstatus sind serologische Kontrollen im Allgemeinen nicht sinnvoll. Masern‐Immunität • Schutz wichtig für Nestschutz des Neugeborenen, bei fehlender Immunität kann Säugling in den ersten Lebensmonaten infiziert werden – erhöhte Gefahr von Komplikationen und SSPE als Folgeerkrankung – Impfung der Wöchnerin und aller Kontaktpersonen des Säuglings! (Cocooning) Masern – Labordiagnostik • PCR aus Rachenabstrich/Urin – Wenige Tage vor bis zu 10 Tage nach Erkrankungsbeginn • Antikörper ab Tag 3 nachweisbar • Prädiktiver Wert positiver IgM‐Teste hängt von der jeweiligen Epidemiologie ab • Bei Reinfektionen kann IgM fehlen, IgG ist hoch Masern – Labordiagnostik • PCR aus Rachenabstrich/Urin – Wenige Tage vor bis zu 10 Tage nach Erkrankungsbeginn • IgG Serokonversion (selbes Testsystem!!!), IgM Antikörper ab Tag 3 nachweisbar Prädiktiver Wert positiver IgM‐Teste hängt von der jeweiligen Epidemiologie ab Bei Reinfektionen kann IgM fehlen, IgG schon hoch sein Röteln • Keine gesicherten Rötelnfälle in Deutschland 2014 (eingeführte Meldepflicht) – Meldungen von ca. 50 Fällen, keiner wurde im Referenzzentrum bestätigt Effektivität der Röteln‐Impfung • Hohe Serokonversionsraten von >95% schon nach 1 Impfung • Feldstudien: 90‐100% Impfeffektivität • In den letzten untersuchten Ausbrüchen keine Erkrankungen bei Personen mit dokumentierter Impfung • Herdenimmunität bei 83‐85% Protektionsrate Bestimmung der Rötelnimmunität Warum wird Rötelntestung nicht mehr empfohlen? • Testung diente nur der Erkennung von Frauen, die im Wochenbett geimpft werden sollen – Blick in den Impfpass bei hoher Impfeffektivität ausreichend • IgG‐Teste zu insensitiv für geimpfte Bevölkerung – Über 50% der „negativen“ sind mit anderen Testverfahren positiv Warum kein Grenzwert mehr? • Frühere Empfehlung von 15 IU oder 1:32 HHT war nicht evidenzbasiert. • Teste variieren stark, keine einheitlichen Messwerte trotz IU • Spezifität sehr gut – Höhe der Antikörper macht keine Aussage über Qualität des Schutzes Rötelndiagnostik ‐ Virusnachweis • Rötelnvirus‐PCR – Nachweis in Rachenabstrich/Speichel 1 Woche vor bis zu 2 Wochen nach Symptombeginn – Sensitivität der PCR Teste kann variieren • Fälle müssen immer durch PCR bestätigt werden • IgM bei extrem niedriger Inzidenz nahezu immer falsch positiv Impfpräventable Erkrankungen VZV • Bestimmung der Immunität: Varizellen‐ Anamnese äquivalent zu VZV‐IgG‐Bestimmung (wenn Eigenanamnese vorliegt!) • IgG Bestimmung bei ungeimpften Schwangeren ohne Varizellenanamnese – VZV‐IgG Teste vor allem nach Impfung häufig zu insensitiv ‐ Immunität kann auch bei negativen Werten vorliegen Varicella‐Zoster‐Virus • IgG negativ bei nicht oder einmal geimpfter: Expositionsprophylaxe, ggf. Impfung nicht immuner Kontaktpersonen • IgG negativ und Kontakt in den ersten 24 SSW: VZIG so bald wie möglich, bis zu 1 Woche nach Kontakt möglich • Varizellen kurz vor Geburt: Antivirale Therapie innerhalb von 24h nach Exanthembeginn, Baby erhält VZIG Diagnose der VZV‐Infektion • Klinisch bei typischem Bild • Abstrich aus Bläschen: PCR • Serologie? – Antikörper erst ab 4. Tag nachweisbar – cave! IgG kann dem nachweisbaren IgM vorausgehen – IgM kein Beweis der Infektion (Kreuzreaktion mit anderen Herpesviren, Unspezifität) Nicht impfpräventable Erkrankungen Herpes simplex • Alle Schwangeren sollten bezüglich Anamnese für genitalen Herpes bei sich oder Partnern befragt werden • Ergibt sich der Hinweis auf eine genitale Herpesinfektion, sollte ggf. eine Serostatusbestimmung (HSV‐1 und HSV‐2) durchgeführt werden Nicht impfpräventable Erkrankungen Herpes simplex Persönliche Empfehlung • Alle Schwangeren sollten bezüglich Anamnese für Herpes befragt werden • Hatte die Schwangere nie eine Herpesinfektion, kann Seronegativität vorliegen. – Kein Nestschutz beim Neugeborenen. Expositionsprophylaxe in den ersten 2 Lebenswochen. – Expositionsprophylaxe der Schwangeren, um Primärinfektion zu vermeiden Nicht impfpräventable Erkrankungen Parvovirus B19 • Serostatus bei Schwangeren mit Kontakt zu Kindern <6 Jahren und/oder immunsupprimierten Patienten bestimmen • Serologie: IgM unzuverlässig, ggf. PCR – Frühe Infektionsphase: falsch negative Serologie durch Immunkomplexe – Späte Infektionsphase: IgM schon negativ – PCR im Serum/Plasma lange positiv Nicht impfpräventable Erkrankungen ‐ CMV Medcomic.com Cytomegalovirus (CMV)‐Infektion • Fetale Infektion durch transplazentare Übertragung – Höchstes Risiko durch Erstinfektion (Primärinfektion), ca. 35‐45% – Niedriges Risiko bei Reinfektion/Reaktivierung, ca. 1% • Keine diagnostischen Möglichkeiten • Postnatale Infektion durch Muttermilch Konnatale CMV‐Infektion • Häufigste intrauterin übertragene Infektion (ca. 0,5% aller Lebendgeburten infiziert), häufigste Ursache von angeborenen Langzeitschäden http://www.cdc.gov/cmv/trends-stats.html Wie infiziert sich die Schwangere? Risiken für eine CMV‐Primärinfektion www.deutschlandfunk.de www.koeshall.com www.heilwolle.de Risiken für CMV‐Primärinfektion • Hauptrisiko Kontakt zu Kindern <3 Jahren • Ca. 30% aller Kinder werden postnatal mit der Muttermilch infiziert, Ausscheidung mit Urin und Speichel dauert Monate an • Kontakt von Kindern untereinander : Speichelaustausch, Kontakt mit Urin (PEKIP) etc. Hygieneberatung www.cdc.org • Empfehlung: CMV‐IgG‐ Bestimmung in der Frühschwangerschaft • Hygieneberatung bei Seronegativität – Effektivität 50% • Bei Kontakt mit Kindern <3 J. CMV‐IgG und IgM, um Primärinfektionen mit zu erfassen Diagnose der CMV‐Primärinfektion • Anlass: Screening; Fieberhafte Erkrankung, Transaminasenerhöhung; Ultraschall‐ Auffälligkeiten • CMV‐IgG und CMV‐IgM • Bei positivem CMV‐IgM und positivem CMV‐ IgG ‐ Zusatzdiagnostik – 1. Avidität – 2. GB2‐Antikörper Was tun, wenn Primärinfektion vorliegt? • Idealfall: Serum aus Frühschwangerschaft liegt vor, Infektionszeitpunkt kann bestimmt werden • Kein Vorserum: Versuch des „Timings“ durch Bestimmung von GB‐Ak und Avidität, Anamnese, kurzfristiger Verlauf, evtl. PCR aus EDTA‐Vollblut • Höchstes Risiko für fetale Schädigung bei Infektion in den ersten 14 SSW Risiko für symptomatische CMV‐ Infektion mit Folgeschäden • Infektion im 1. Trimenon: ca. 20% – Taubheit, Chorioretinitis, Entwicklungsverzögerung bis hin zu schweren neurologischen Defiziten • Infektion im 2. Trimenon: ca. 6% – Mildere Ausprägung, meist kein kompletter Hörverlust, einseitig, selten Augenbeteiligung • Infektion im 3. Trimenon: <1% – Keine schweren Schäden Therapeutische Möglichkeiten bei CMV‐ Infektion in der Frühschwangerschaft Gabe von Hyperimmunglobulin zur Verhinderung der Übertragung • Widersprüchliche Ergebnisse bisheriger Studien* • Leichte Reduktion der Übertragung bei frühzeitiger Gabe • Dosierung? Nigro 2005 und Revello 2014 gaben 100 U/kg, in anderen Studien 200 U/kg • Bei Revello erhöhte Rate von Frühgeburten in der Verumgruppe – Retrospektive Analyse von Frauen, die HIG bekommen hatten zeigt keine erhöhte Rate (Nigro) *Rev. Med. Virol. 2014; 24: 420–433 Antivirale Therapie • Ganciclovir nicht möglich • Aciclovir nicht wirksam gegen CMV • Studien mit Valacyclovir*‘ in der Schwangerschaft brachten keinen Nutzen *PLOS One May 2014 | Volume 9 | Issue 2 |Maternal Valacyclovir and Infant Cytomegalovirus Acquisition: A Randomized Controlled Trial among HIV‐Infected Women ‘ Randomisierte Studie noch nicht komplett abgeschlossen • Derzeit keine Empfehlung für Therapie möglich (keine ausreichende Evidenz) • Wenn Therapie von Pat. gewünscht wird, sollten die Limitationen der derzeitigen Datenlage erklärt werden • Vom Hersteller von Cytotect wird die Dosierung von 200 IU/kg zweimal im Abstand von 2 Wochen empfohlen – Antrag auf Kostenerstattung sowie Off‐lable use Aufklärung Erweiterte Diagnostik zur Risikoabschätzung bei Infektionen im 1. und 2. Trimenon • PCR im Fruchtwasser ab 21. SSW, mind. 6‐8 Wo. nach vermeintlichem Infektionsbeginn • Positive PCR beweist intrauterine Infektion – In seltenen Fällen kann es noch später zur Übertragung kommen, PCR im Urin des Kindes nach Geburt empfohlen (wenn FW negativ) Weiteres Vorgehen bei intrauteriner Infektion • Ultraschall (evtl. kombiniert mit fetalem MRT*+) – Prädiktiv für Langzeitschäden sind vor allem ZNS‐ Auffälligkeiten (Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, Hippocampusdysplasie, kortikale Anomalien) • Intrauterine Wachstumsretardierung alleine nicht mit höherer Rate an Langzeitschäden assoziiert – Kombination aus Zeitpunkt der Infektion und Ultraschall lässt Risikoabschätzung zu, die für Beratung genutzt werden kann – Infektion im 2. Trimenon und negativer US: Langzeitschäden (mild, keine Taubheit) 2‐4% • mit positivem US ca. 8% *Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 508–514, Lipitz et al. +Fetal Diagn Ther 2013;33:203–214 – Benoist, Ville et al. (Brain MRI 28.‐32.SSW) Mittelwerte der bisher veröffentlichten Daten als Grundlage Risikoabschätzung bei CMV‐Infektion im ersten Trimenon, Hui et al., 2015 Viruslast im Fruchtwasser • Hohe Viruslast korreliert mit Zeitpunkt der Infektion, keine sichere Vorhersage einer symptomatischen Infektion • Bei Viruslasten <1000 I.U./ml sind Schädigungen unwahrscheinlich Zusatznutzen durch Diagnostik aus der Nabelschnur? • Kein Zusatznutzen belegt • Fruchtwasser ist ausreichend sensitiv • Keine sichere Aussage möglich durch zusätzliche Bestimmung von Thrombozyten, ß2 Mikroglobulin und IgM Diagnostik beim Kind • PCR oder Kurzzeitkultur aus Speichel oder Urin in den ersten 2 Lebenswochen – Ab 3. Lebenswoche kann schon postnatale Infektion vorliegen • Bei nachgewiesener Infektion evtl. PCR aus EDTA‐Vollblut (bei Therapiewunsch) Hohe Viruslast kann Hinweis auf Folgeschäden (Hörverlust) geben Therapie beim Kind? • Bleibt umstritten • Kimberlin et Al: Valganciclovir 6 Mo. vs. Ganciclovir i.v. 6 Wo. – Behandelt wurden symptomatische Neugeborene – Hörverlust und kognitive Entwicklung im Langzeitvergleich leicht verbessert Erfahrungen und Ausblick • Trotz Mitarbeit zahlreicher Kliniker nicht alle Fragen bedacht • Überarbeitung mit zusätzlichen Fragestellungen und Einarbeitung neuer Erkenntnisse • Überlegung Teile auf S3‐Niveau anzuheben (CMV, VZV, Röteln) • Neue Fragen an: daniela.huzly@uniklinik‐ freiburg.de Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit www.uniklinik‐freiburg.de/virologie
