Neuroendokrine Tumore (NET) bzw. Tumoren des diffusen
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Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumore (Tumoren des diffusen neuroendokrinen Systems) Rupert Prommegger, Reto Bale Abteilung für Allgemein-und Transplantationschirurgie, Radiologie I Universitätsklinik Innsbruck ENDOCRINE TUMORS • NERVE CELLS DIFFUSE ENDOCRINE SYSTEM ENDOCRINE GLANDS • ganglioneuroma islet tumor pituitary adenoma • neuroblastoma GI endocrine tumor parathyroid tumor • paraganglioma ectopic tumor phäochromocytma lung carcinoid • merkel cell tumor • MTC • WHO-Histological Typing of Endocrine Tumors, 2000 NET/GEP • Vorkommen in allen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes und des Pankreas (GEP)+ Lunge (Thymus u. Ovar) • Je nach Lokalisation, Durchmesser, histologischer und funktioneller Differenzierung unterschiedliche Inzidenz, Tumorbiologie und Prognose Marker für neurendokrine Tumore Amine Hormone Neuropeptide Neurale M 5-HAT Gastrin SP CgA 5-HIAA Insulin VIP CgB Katecholamine Glucagon NPY NSE Histamine Proinsulin CT S-100 PP SS Chromogranin Synaptophysin Chromogranin A • Derzeit bester diagnostischer und therapeutischer Marker von endokrinen Tumoren (v.a. wenn keine Hormonsekretion!) • CgA ist bei 80-100% bei Patienten mit NET erhöht und korreliert mit Tumorload! Lokalisation/Häufigkeit • • • • • • • Appendix: 30-40% Dünndarm: 28-38% Rektum: 15-17% EPT Duodenum: 5% Magen: 4% Kolon: 2% Rest: Bronchus, Ösophagus, Ovar Williams and Sandler Lancet I 1963: 239 • Foregut: CRF, ACTH, GHRH, ADH, Serotonin, Tachykinine, Gastrin, SS, Glucagon, CgA • Midgut: Tachykinine, Bradykinin, Serotonin, CgA • Hindgut: CgA, PYY, SS, hCG usw. (mostly nonfunctioning) Prognosefaktoren bei NET • • • • • • • Tumordurchmesser (>/< 2cm) Infiltration (Appendix/Magen ?) Angioinvasion (CD31) perineurale Ausbreitung Metastasen Proliferationsmarker Ki 67 Ploidiestatus Proliferationsmarker Ki 67 Diagnose • • • • • Urin: 5-HIAA im Urin, midgut (Säure!) Serum: CgA, Peptidhormone Endoskopie, Sellink-Passage, Irrigo Sonographie: Lebermetastasen, Primum CT: Leber, Primum (radiating spokes), Metastasen (DD:HCC: 4 Phasen CT!) • Octreotidscan: 80-85%, (20% keine SSR) • Bildfusion (CT-Octreotidscan) • „Kapselendoskopie“ Farndon JR, Endocrine Surgery, 2nd Ed., p213, 2001 N=122 Bauchschmerzen Durchfall Flush Octreotidscan • Auflösung ca.1cm • Problem: NET ohne SS-R • Voraussage ob SSA Therapie wirksam ist ! Cave: Graves Disease, IBD, Tuberkulose, Sarkoidose, NSCLC:100%, MammaCa: 74%, Hodgkin: 96%, exokrines Pankreas: 0% Reproduzierbare Fixation des Halses (Medical Intelligence Inc., Schwabmünchen, Germany) - Vakuummatratze - Nasenstück oder VBH Mundstück CT+MIBI-SPECT Nasenstück Vakuummatratze „Erworbene Ektopie“ eines Adenoms einer linken oberen Nebenschilddrüse Wozu Bildfusion ? Patient 5: Z.n. Magenkarzinoid Octreotid-SPECT des Oberbauchs Lebermetastase ? CT- 99mTc-Octreotid Fusion: Suspekte Läsion: Gallenblase mit chronischer Cholecystitis Wozu Bildfusion ? Wo ist die Aktivität ? Patient 6: Octreotid SPECT: 3 Lebermetastasen eines Magencarcinoids 5-Hydroxytryptophan PET-Bronchuskarzinoid-OECS 5HT-PET-Uppsala-Schweden € 3000 Occultes ektopes Cushing Syndrom ACTH-IHC ACTH-produzierender Inselzelltumor Ursache der Flushs • Die genaue Ursache ist nicht bekannt • Das früher vermutete Serotonin ist nicht die Ursache (Serotoninantagonisten sind wirkungslos!) • Flush sind signifikant mit der Ausschüttung von Tachykininen assoziiert. Karzinoid und Herz • Fibrosierung der Pulmonal-und Trikuspidalklappen • Kollagenbildung unter dem Endothel ist pathognomonisch, Mucopolysacharide, Fibroblasten, Myofibroblasten • Echokardiographie! • Heute sehr selten (SS-Analoga und IFN) • vor 10 Jahren 40% der Pat. am Herz verstorben! TGF-ß1??? NET-SPM Ileumkarzinoid Adenomatöser Polyp Studie n SPM (n/%) Moertel 209 61/29% Moertel 144 19/13% Kuiper 72 23/32% Godwin 2471 334/12% Morgan 135 35/26% Zakariai 107 39/36% Kothari 96 23/24% Zeitels 84 22/22% Martenson 156 23/15% Saha 112 29/25% Marshall 55 10/18% Gerstle 69 32/46% Sandor 1570 230/15% Gesamt 5280 880/17% 14, 2% bei 115 Pat Who is Who ?? NET-Lunge • 3 Typen: • typisches Karzinoid (<2 Mitosen/2mm2): Wedge Resektion • atypisches Karzinoid (>10 Mitosen/2mm2): Lobektomie und adjuvante Chemotherapie • SCLC: immer Chemotherapie NET-Ösophagus • Extrem selten • niedrig differenziert (vgl.: kleinzelliges Ca) • gelegentlich zusätzliche squamöse oder glanduläre Differenzierung • unteres Ösophagusdrittel • 80% bereits bei Dg. metastasiert NET-Magen • Typ I: reaktiv, Gastrin erhöht, CAG, sehr gute Prognose, Therapie: endoskopisch, lokale Excision, Antrektomie, SS-Analoga • Typ II: reaktiv, Gastrin erhöht, MEN I, sehr gute Prognose, lokale Resektionsverfahren, SS-Analoga • Typ III: sporadisch, Gastrin normal, keine assoziierte Mukosapathologie, schlechte Prognose, Magenteilresektion, Lymphadenektomie – Rindi et al., Gastroenterology 104:994-1006; 1993 Gastric Neuroendocrine Tumor Type I MEN I Type II Type III gastric mucosa atrophic hyperplastic normal tumor site fundus fundus antrum/fundus tumor number multicentric multicentric single tumor size <1-2cm <1-2cm 2-5cm acid secretion low/absent high normal plasma gastrin elevated elevated normal secretin test negative positive negative Type I gastric carcinoid Tomasetti et al. Treatment of type II gastric carcinoid tumors with somatostatin analogues. N Engl J Med 24:551-4; 2000. Gastrinom des Duodenums Typ II-Magenkarzinoid CgA ECL-Zell-Hyperplasie Dünndarmkarzinoide • Kleine multizentrische Tumore • Metastasierung schon bei geringem Tumordurchmesser • Desmoplastische Reaktion • Bauchschmerzen • Ileus • 5-7% Karzinoidsyndrom 1. Kleines Primum im terminalen Ileum 2. In 30% multizentrisch 3. in 80-90% mesenteriale LK-Meta 4. Man glaubt Pat. ist inoperabel 5. Großer Tumor-cake 6. Desmoide Reaktion 7. Ischämien des Darms 8. Beginn der Präparation von dorsal 9. Trotz ausgedehnter Meta können Patienten arbeiten 10. Auch wiederhohlte OP sinnvoll (vgl.: Kolonkarzinom!!) 11. Prinzip der cytoreduktiven Chirurgie Dünndarmkarzinoid Desmoide Reaktion mit Durchblutungsstörung Appendixkarzinoid • • • • • Prognose ist exzellent nie präoperativ diagnostiziert < 2cm: seltenst Metastasen Therapie: Appendektomie Rechte Hemikolektomie: bei TU an der Basis oder wenn >2cm • cave: goblet cell carcinoid! 36 Kinder 1970-2000 (25 Mädchen/11 Buben) mittleres Alter: 12,3 a (6-16a) Indikation: akuter re UB (n=27) chron. re UB (n=9) Lokalisation: Apex (n= 27) Mitte (n=7) Basis (n=2) Tumordurchmesser: 6mm (3-17) Appendizitis: n=14(2 perforiert) Follow-up: 10a (2Mo-30a) Alle Patienten tumorfrei Keine Zweitmalignome! Prommegger et al. Retrospective evaluation of carcinoid tumors of the appendix in children. World J Surg 26: 1489-92; 2002 NET-Kolon • Meistens größere Tumore • > 2cm: Hemicolektomie • bei kleineren Tumoren endoskop. Excision • Rektumkarzinoid: – < 2cm: äußerst selten Metastasen – > 2cm: in 80% Metastasen Nicht-hormon-produzierender EPT • Tumoren sehr groß • CgA und andere endokrine Marker (PP in 50-70% positiv) EPT-nonfunctioning • junge Patienten • medianes Überleben: 5a • Problem: lokale Infiltration • OP immer wenn möglich! Multiple Endocrine Neoplasien MEN I MEN IIa MEN IIb MEN I • • • • • 3 x P (Pituitary/Parathyroid/Pancreas) autosomal dominant Genetics: 11q13, tumor suppressor gene 9kb-gene, 10 exons, protein 610 AA (Menin) Wermer Syndrome (1954) – Hyperparthyroidism (90-97%) • in 20% Thymuskarzinoid!!! – Tumors of pancreas and duodenum (30-75%) – Tumors of anterior pituitary gland (16-40%) Managment of Pancreas in MEN I-Patients • Lesions > 2cm in pancreas-surgery • hormonal syndromes like insulinoma/gastrinoma-surgery • waitful watching until size of 2 cm • most of MEN I patients have small duodenal gastrinomas • these tumors are seldom detected (can be confirmed biochemically) Thompson-Operation -Pankreaslinksresektion -Enukleation Pankreaskopf -Duodenotomie Enukleation im Pankreaskopf-MEN I Therapie der NET • • • • Wenn immer möglich Chirurgie SSA IFN (Komb. SSA u. IFN) Chemotherapie (Ki 67 >10%) – Streptozotocin-5 FU – Cisplatin-Etoposid • Chemoembolisation, RF • 90Y-Dota-Octreotide • Radiatio (ZNS/Knochenmetastasen) Therapie der NET • • • • Wenn immer möglich Chirurgie SSA IFN (Komb. SSA u. IFN) Chemotherapie (Ki 67 >10%) – Streptozotocin-5 FU – Cisplatin-Etoposid LTX???? • Chemoembolisation, RF • Y-Dota-Octreotide • Radiatio (ZNS/Knochenmetastasen) Physiologische Wirkungen von SS • • • • • Hemmung der Hormonfreisetzung inhibiert Darmmotilität inhibiert exokrine Pankreasfunktion hemmt Gallenblasenkontraktion erhöht den Blutfluß im Splanchnikusgebiet In NET sind alle 5 SSR in der Regel exprimiert (15-20% der NET zeigen allerdings keine Expression von SSR) SST1 SST2 SST3 SST4 SST5 Inh.of Hormone Secr. Growth Inhibition Induction of apoptosis + + (+) + (+) (+) + Lebermetastasen neuroendokriner Tumor Karzinoid Syndrom • • • • Flush Diarrhoe Rechtsherzfibrose Bronchokonstriktion Therapie von Lebermetastasen • • • • • • • • Resektion Embolisation (cave Karzinoidkrise!) Radiofrequenztherapie Resektion und RF Ethanolinjektionen Chemotherapie (Strepto+5-FU) Hot Somatostatin IFN(S-Phase, NKZ, antiangiogenetic)+SSA Therapie von Lebermetastasen • Die Entscheidung welche Modalität verwendet wird ist nicht leicht! Therapie von Lebermetastasen • Die Entscheidung welche Modalität verwendet wird ist nicht leicht! Therapie von Lebermetastasen • Die Entscheidung welche Modalität verwendet wird ist nicht leicht! CT unilobäre/bilobäre Metastasen Zahl der Metastasen Lokalisation und Größe der Meta Therapie von Lebermetastasen • Die Entscheidung welche Modalität verwendet wird ist nicht leicht! CT unilobäre/bilobäre Metastasen Zahl der Metastasen Lokalisation und Größe der Meta Resektion: solitär/unilobär Resektion+RF: bilobär SSA+IFN: alle Patienten Therapie von Lebermetastasen • LTX: ???????????? Immer Rezidive- (auch bei Cluster Transplantation!) hohe Rate an EBV assoziierten Lymphomen, Lehnert T. Transplantation 1998, 66: 1307-12; LTX for metastatic neuroendocrine carcinoma (23 Zentren, n=103) – Survival: 60% 2 Jahre, 47% 5 Jahre – disease free (5 year): 24% • Überleben nicht besser wie bei medikamentöser Therapie Karzinoid-Krise • Seit der Einführung von SSA selten! • Auftreten: bei Narkoseeinleitung, Embolisierung, Chemotherapie, Infektion, Operation • Starke Flushsymptomatik, Durchfall, Blutdruckabfall, Hyperthermie • ohne Therapie stirbt der Patient! • Vor, während, nach Operation SSA i.v.oder sc.(100µg 2-3x/d) Schlechte Prognose • • • • • • • • Nachweis von Leber, od. Fernmetastasen Herzbeteiligung Karzinoid Syndrom Signifikanter Gewichtsverlust hohes Alter > 70a Lymphknotenmetastasen hoher 5-HIAA Spiegel Notfalloperation (Ileus) Zukunft der Therapie der NET • SOM 230: (2-24h!, hohes Binding auf SSR5, ILGF 1 länger downreguliert!) Zukunft der Therapie der NET • SOM 230: (2-24h!, hohes Binding auf SSR5, ILGF 1 länger downreguliert!) • Rapamycin: m-TOR-pathway blockiert, hemmt Wachstum, induziert Apoptose Zukunft der Therapie der NET • SOM 230: (2-24h!, hohes Binding auf SSR5, ILGF 1 länger downreguliert!) • Rapamycin: m-TOR-pathway blockiert, hemmt Wachstum, induziert Apoptose • Glivec: viele Typen von TK-R ?? Zukunft der Therapie der NET • SOM 230: (2-24h!, hohes Binding auf SSR5, ILGF 1 länger downreguliert!) • Rapamycin: m-TOR-pathway blockiert, hemmt Wachstum, induziert Apoptose • Glivec: viele Typen von TK-R ?? • ZD 6126: antiangiogenetisch (Astra Zeneca), zerstört etablierte Endothelien Zukunft der Therapie der NET • SOM 230: (2-24h!, hohes Binding auf SSR5, ILGF 1 länger downreguliert!) • Rapamycin: m-TOR-pathway blockiert, hemmt Wachstum, induziert Apoptose • Glivec: viele Typen von TK-R ?? • ZD 6126: antiangiogenetisch (Astra Zeneca), zerstört etablierte Endothelien • Vaccination/Gen-Therapie Neuroendokrine Tumoren des Pankreas INSULINOM • • • • • • • Häufigster endokriner Pankreastumor Neuroglycopenie (BZ<40mg /dl) Fasten(Nüchternhypoglycämie) Tumor immer intrapankreatisch(1-2cm) 90-95% benigne, Enukleation 10% multipel (MEN I) Bei Mal.-Verdacht, Gangnähe Resektion SYMPTOMATIK • Whipple Trias: – Hypoglycämiesymptome beim Fasten – in der Attacke BZ < 45mg/dl – Behebung der Symptomatik durch Glucosegabe Transiente neurologische Symptome Kompensatorische reaktive Katecholaminausschüttung Diagnose: Fastentest I/G Ratio: >1 (<0,4) C-Peptid Ausschluß von Sulfonylharnstoffen! Cave: Münchhausen-Sy!! LOKALISATIONSDIAGNOSTIK • • • • • • • Perkutane Sonographie CT(5mm+KM),Lebermeta! MRI Angiographie SRS PTPVS IOUS und Palpation 50% 66% 80% 80% 61% 82% 100% OPERATION • • • • • Enukleation Linksresektion (multiple, V.a. Karzinom) Whipple (selten notwendig !) laparoskopisch (nur Linksresektion) MEN I: Linksresektion (Thompson-OP) • Wenn Explor. neg.:keine Linksresektion Milzerhaltende Pankreaslinksresektion Gastrinom-Zollinger Ellison Syndrom • 1955 Robert Zollinger u. Edwin Ellison – Ulcera in ungewöhnlicher Lokalisation – Magenhypersekretion von gigantischem Ausmaß trotz Therapie – Inselzelltumor (ulcerogener Tumorfaktor von Inselzellursprung) Gastrinom-7 klass. Symptome • • • • • • • Durchfall beim Ulcuspatienten Ulcus nach H2 oder PPI Therapie Ulcusrezidiv nach OP Peptische Ulcera im Jejunum Riesenfalten im Magen multiple atypische Ulcera Magensäure Hypersekretion (>15mEq/h) GASTRINOM-DIAGNOSE • Säurehypersekretion/Hypergastrinämie • BAO>15mEq/h/ Nüchterngastrin>500pg/ml • Gastrin 100-500pg/ml: Secretintest (2U/kgKG)! Gastrinom-Lokalisation • • • • • • • Sonographie CT MRI SRS EUS Angiographie SASI/Imamura-Test 20-25% 30-60% 25-30% 20-60% 20-60% 35-70% 54-100% SASI-IMAMURA-Test • 3 arterielle Katheder für Secretininjektion – A. gastroduodenalis – A. mesenterica superior – A. lienalis • 1 venöser Katheder in die rechte Lebervene – venöses Blut für Gastrinbestimmung – vor, 20, 40, 60, 90, 120sec nach Secretin Je weiter links im Pankreas: eher maligne!! 90 % im Gastrinomdreieck Medikamentöse Therapie • H2-Blocker (Vor 1978 Gastrektomie) • PPI (keine Tachyphylaxie) • 50-60% sind maligne! GLUCAGONOM • • • • • • Nekrolytisches Exanthem Diabetes Hypoaminoacidämie Gewichtsverlust Anämie Thrombophlebitis 90% 80% 100% 90% 50% 40% Glucagonom-nekrolyt.Exanthem Hypoaminoacidämie Seltenste Pankreastumore • • • • • • • VIPOM: Somatostatinom: GRFoma: ACTH: PTHrP: Neurotensinoma: Thyreocalcitonin: sekret. Diarrhoe Diabetes Akromegalie ektoper Cushing Hyperkalziämie Diarrhoe Diarrhoe!
