Retinoblastom-Therapie an der Universitätsklinik Graz Lucas
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Diplomarbeit Retinoblastom-Therapie an der Universitätsklinik Graz eingereicht von Lucas Baumann Matrikelnummer 0312389 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Augenheilkunde unter der Anleitung von a.o. Univ. Prof. Dr. Langmann Gerald Graz, 2010 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am …… Unterschrift i Für meine Eltern, die mir das Studium ermöglicht haben ii Danksagung Ein besonderes Dankeschön möchte ich Herrn a.o. Univ. Prof. Dr. Langmann Gerald für die Zurverfügungstellung dieses Themas und die hervorragende Betreuung während des gesamten Zeitraums der Diplomarbeit aussprechen. Ebenfalls danken möchte ich Herrn OA Dr. Werner Wackernagel, welcher als Zweitbetreuer meiner Arbeit fungierte. Ein spezieller Dank ergeht auch an Frau Anegret Theisl, leitende biomedizinische Analytikerin der Univ. Augenklinik Graz, welche mir beim Zeichnen der Adonis®Prozesse immer hilfreich zur Seite stand und mir eine perfekte Zusammenarbeit ermöglichte. Danken möchte ich auch der Abteilung für Hämato-Onkologie der UniversitätsKinderklinik Graz unter der Leitung von Herrn Univ. Prof. Dr. Urban Christian und hier im Speziellen Frau Univ. Doz. Dr. Petra Sovinz für die gemeinsame Zusammenarbeit und der Zurverfügungstellung der Chemotherapiezyklen sämtlicher Retinoblastom-PatientInnen. Ein ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern, die mir das Studium finanziell ermöglicht haben und mich während meiner gesamten Studienzeit unterstützten. Meinem Bruder Philipp möchte ich danken, dass er mir während unserer gemeinsamen Studienzeit immer mit Rat und Tat zur Seite stand und mir ein so wunderbarer Freund ist. Danken möchte ich auch meiner Freundin Franziska, die mich durch so manch schwere Studienzeiten begleitete, immer ein offenes Ohr und aufbauende Worte für mich übrig hatte. Danke! i Zusammenfassung Hintergrund: Zwischen den Jahren 1996 und 2008 wurden an der UniversitätsAugenklink Graz 36 PatientInnen mit der Diagnose Retinoblastom behandelt. Um einen Überblick über die PatientInnen, deren Therapie, den Verlauf und die Dauer der Behandlung zu erhalten, wurden sämtliche Daten aller PatientInnen zusammengetragen und in einer Tabelle festgehalten. Methode: Alle 36 Retinoblastom-PatientInnen wurden in einer Excel-Tabelle erfasst und nach Geschlecht, Manifestationsalter, Art des Tumorauftretens (unilateral oder bilateral) und den diversen Behandlungsmethoden dokumentiert. Durch die enge Zusammenarbeit der Universitäts-Augenklinik Graz mit der Abteilung für Hämato-Onkologie der Universitäts-Kinderklinik Graz konnten auch alle relevanten Behandlungsdaten in puncto Chemotherapie erfasst werden. Ergebnisse: Bei den 22 unilateralen PatientInnen konnte in 23% (5 PatientInnen) das Auge erhalten werden. Bei den 14 PatientInnen mit einem bilateralen Retinoblastom mussten bei lediglich 6 PatientInnen ein Auge und bei nur einem(r) einzigen Patienten(in) beide Augen enukleiert werden. Somit konnten 20 der 28 erkrankten Augen gerettet werden, was einer ca. 71%igen Erfolgsrate entspricht. An der Medizinischen Universität Graz (Universitäts-Augenklinik und Kinderonkologie) werden Kinder mit einem Retinoblastom nach einem genau strukturiertem Protokoll, dem RB-A-2003 Protokoll, behandelt, welches gegenwärtig das Einzige im deutschsprachigen Raum darstellt. Schlussfolgerung: In den letzten Jahren hat sich das Therapiespektrum beim Retinoblastom deutlich erweitert. War vor einigen Jahren bei unilateralen Retinoblastomen die primäre Enukleation noch Therapie erster Wahl, können heute mittels Polychemotherapie, der Thermochemotherapie, der Brachy- und Kryotherapie oder der transpupillären Thermotherapie in ausgesuchten Fällen die Augen sowohl beim unilateralen, als auch bei bilateralen Retinoblastomen erhalten werden. Somit ist die Enukleation nur noch bei fortgeschrittenen Fällen ohne Aussicht auf Erhalt einer verwertbaren Sehkraft Therapie der Wahl oder nach endgültigem Fehlschlag eines bulbuserhaltenden Therapieversuches. ii Abstract Background: Between the years 1996 and 2008 36 patients with the diagnosis retinoblastoma were treated at the department of ophthalmology at the university hospital of Graz. To get a general idea about the patients, the therapy, the course and the duration of the treatment, all data of all patients were collected and recorded in a table. Methods: All 36 retinoblastoma patients were exactly documented after gender, age of manifestation, kind of the tumour appearance (unilateral or bilateral) and the various methods of treatment. Because of a close cooperation between the department of ophthalmology and the department of haemato-oncology (Children’s University Hospital Graz) all relevant data concerning the patients’ chemotherapy treatment could also be documented. Results: In 22 unilateral patients the eye could be preserved in 23% (5 patients). In case of 14 patients who developed a bilateral retinoblastoma 6 of them had to be enucleated unilaterally. Only in one case both of the patients’ eyes had to be enucleated. Therefore 20 of 28 eyes could be saved which corresponds to a globe preservation rate of 71%. At the Medical university of Graz (department of ophthalmology and paediatric oncology) children with a retinoblastoma are treated according to a structured protocol fulfilling the criterions of the local ethic committee, the RB-A-2003 protocol, which reflects the only one in the Germanspeaking space. Conclusion: During the last years the spectrum of therapy in retinoblastoma has improved. If the primary enucleation was the therapy of first choice in unilateral retinoblastoma some years ago, today the eyes can be rescued by polychemotherapy, the thermo chemotherapy, brachy- and cryotherapy or the transpupillar thermo therapy in case of unilateral, as well as bilateral retinoblastoma. Therefore enucleation is the therapy of choice in advanced cases without chance of preservation of a usable vision or after final miss of a global receiving therapy. iii Inhaltsverzeichnis Danksagung ............................................................................................................. i Zusammenfassung .................................................................................................. ii Abstract .................................................................................................................. iii Inhaltsverzeichnis ................................................................................................... iv Glossar und Abkürzungen ...................................................................................... vi Abbildungsverzeichnis ........................................................................................... vii Tabellenverzeichnis .............................................................................................. viii 1 Einleitung ........................................................................................................ 1 1.1 Epidemiologie und Grundlagen des Retinoblastoms ................................. 1 1.2 Genetik ...................................................................................................... 1 1.2.1 Erbliches Retinoblastom ..................................................................... 2 1.2.2 Nicht-erbliches Retinoblastom ............................................................ 3 1.3 Leitsymptome ............................................................................................ 4 1.4 Diagnosestellung ....................................................................................... 5 1.4.1 Sonographie ....................................................................................... 5 1.4.2 Computertomographie (CT) ................................................................ 6 1.4.3 Magnetresonanztomographie (MRT) .................................................. 6 1.5 Wachstumsformen .................................................................................... 7 1.6 Metastasierung .......................................................................................... 8 1.7 Trilaterales Retinoblastom....................................................................... 10 1.8 Klassifikation und Stadieneinteilung ........................................................ 11 1.9 Differentialdiagnosen............................................................................... 13 1.9.1 Persistierender Hyperplastischer Primärer Glaskörper (PHPV) ........ 14 1.9.2 Morbus Coats ................................................................................... 14 1.9.3 Toxacara canis Endophthalmitis ....................................................... 15 1.10 Therapie des Retinoblastoms .............................................................. 16 1.10.1 Enukleation ....................................................................................... 16 1.10.2 Perkutane Strahlentherapie .............................................................. 17 1.10.3 Brachytherapie.................................................................................. 18 1.10.4 Transpupilläre Thermotherapie (TTT) ............................................... 19 1.10.5 Kryotherapie ..................................................................................... 19 iv 1.10.6 Chemotherapie ................................................................................. 19 1.10.7 Intraarterielle Chemotherapie ........................................................... 20 1.10.8 Stereotaktische Radiotherapie .......................................................... 22 1.10.9 Therapiekontrolle und Prognose ....................................................... 23 2 Methoden und Ergebnisse ............................................................................ 24 3 Diskussion ..................................................................................................... 33 4 European Foundation for Quality Management (EFQM) ............................... 39 4.1 EFQM – Business Modell ........................................................................ 39 4.1.1 Der PDCA-Zyklus ............................................................................. 41 4.1.2 Die RADAR®-Logik ........................................................................... 42 4.2 Der Committed to Excellence-Level (C2E) .............................................. 44 4.3 Das EFQM-Modell an Hand der Universitäts-Augenklinik Graz .............. 45 4.3.1 Ist- und Soll-Prozess einer Narkoseuntersuchung (NU) an Hand eines Retinoblastom-Kindes ................................................................................... 48 4.3.2 5 Ist- und Soll-Prozess der Neuaufnahme eines Rb-Kindes ................ 53 Literaturverzeichnis ....................................................................................... 57 Curriculum vitae ................................................................................................... 60 Anhang ................................................................................................................. 62 v Glossar und Abkürzungen C2E Committed to Excellence ca. circa CT Computertomographie DNA Desoxyribonukleinsäure EFQM European Foundation for Quality Management ICG-Angiographie Indocyaningrün-Angiographie ISO International Organization for Standardization MRT Magnetresonanztomographie MUG Medizinische Universität Graz NU Narkoseuntersuchung OA Oberarzt PD Papillendurchmesser PHPV Persistierender Hyperplastischer Primärer Glaskörper QM Qualitätsmanagement Rb Retinoblastom RE Reese-Ellsworth (Klassifikation) TTT transpupilläre Thermotherapie USA United States of America z.B. zum Beispiel ZNS Zentralnervensystem vi Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Two-hit-Hypothese zur Entstehung des Retinoblastoms ...................... 3 Abbildung 2: Leukokorie .................................................................................................... 4 Abbildung 3: Glaskörperaussaat ...................................................................................... 7 Abbildung 4: Pseudohypopyon ......................................................................................... 8 Abbildung 5: Wege einer möglichen extraokularen Ausbreitung ................................ 9 Abbildung 6: Trilaterales Retinoblastom ....................................................................... 11 Abbildung 7: Ruthenium-106 Applikator in unterschiedlichen Größen .................... 18 Abbildung 8: Anzahl der Rb-Patienten pro Jahr .......................................................... 25 Abbildung 9: Prozentuelle Aufteilung unserer Rb-Patienten...................................... 26 Abbildung 10: Durchschnittliches Manifestationsalter unserer Rb-Patienten ......... 26 Abbildung 11: Therapieaufteilung .................................................................................. 28 Abbildung 12: Ausarbeitung aller Rb-Patienten ........................................................... 32 Abbildung 13: EFQM-Modell (2010) .............................................................................. 40 Abbildung 14: PCDA-Zyklus............................................................................................ 42 Abbildung 15: RADAR®-Logik ......................................................................................... 43 Abbildung 16: IST-Prozess NU ....................................................................................... 50 Abbildung 17: SOLL-Prozess NU ................................................................................... 52 Abbildung 18: Prozess einer Neuaufnahme eines Rb-Kindes .................................. 56 vii Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Reese-Ellsworth-Klassifikation für intraokulare Tumoren ........................ 12 Tabelle 2: ABC-Klassifikation des Retinoblastoms (L. Murphree et al) ................... 13 Tabelle 3: Rb-PatientInnen weltweit .............................................................................. 33 viii 1 Einleitung 1.1 Epidemiologie und Grundlagen des Retinoblastoms Das Retinoblastom ist der häufigste maligne intraokulare Tumor im Kindesalter und wird mit einer Inzidenz von 1:18.000 bis 1:20.000 Lebendgeburten angegeben. Diese Inzidenz ist in allen Ländern nahezu gleich und ist unabhängig von Geschlecht und ethnischer Herkunft. Dies spricht für eine konstante, offensichtlich von außen nicht zu beeinflussende Rate an Mutationen, die zu einem defekten Retinoblastomgen (RB1-Gen) führen. Der Tumor entsteht aus dem embryonalen Epithel der Retina, den sogenannten Retinoblasten, welche durch eine Differenzierung in den ersten Lebensjahren verloren gehen. Dementsprechend treten mehr als 95% aller Retinoblastome vor dem achten Lebensjahr auf [1] . Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung für bilaterale Retinoblastome beträgt ein Jahr und für unilaterale Retinoblastome zweieinhalb Jahre [2] . Unbehandelt führt der Tumor praktisch immer zum Tod. Mit modernen Behandlungsmethoden beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit dagegen mehr als 95%. 1.2 Genetik Voraussetzung für die Entstehung eines Retinoblastoms ist der Verlust der normalen Funktion des Retinoblastomgens (RB1-Gen). Dieser Funktionsverlust kann durch verschiedene Veränderungen herbeigeführt werden. Zu den häufigsten Ursachen zählen Punktmutationen, wobei nur einzelne oder wenige Basen in der Sequenz des RB1-Gens betroffen sind [3] . Das RB1-Gen ist ein autosomales Gen und normale Körperzellen tragen zwei Kopien (Allele) dieses Gens. Seinen Sitz hat es auf dem Chromosom 13 (13q14). Um einen Funktionsverlust herbeizuführen, sind daher zwei Mutationen erforderlich, die beide Allele inaktivieren (Zwei-Schritt-Hypothese nach Alfred Knudson, Abb.1) [1] . Durch eine chromosomale Umordnung kommt es zu einer Inaktivierung beziehungsweise dem Verlust des zweiten RB1-Allels (loss of heterozygoty, LOH). Dies ist in etwa 64% der Tumoren zu finden. [2] 1 1.2.1 Erbliches Retinoblastom In etwa 45% der Fälle entsteht das Retinoblastom auf Grund einer autosomaldominant erblichen Tumordisposition (erbliches Retinoblastom). Die Disposition zum Retinoblastom wird bei den meisten Patienten durch eine onkogene Mutation im RB1-Gen ausgelöst, welche bereits in der Keimbahn der Eltern des Patienten neu entstanden ist (germinale Neumutation) oder von einem Elternteil ererbt wurde (first hit laut Knudson). Somit haben Patienten mit positiver Familienanamnese, welche etwa 10% der Fälle ausmachen, ein mutiertes RB1Gen von einem Elternteil geerbt. Da es sich hierbei um eine heterozygote Mutation handelt und im Genom aller Körperzellen bereits eine mutierte und eine normale Form des RB1-Gens vorhanden ist, bedarf es nur einer weiteren Mutation um die Entwicklung eines Tumorherdes anzustoßen (second hit laut Knudson). Die meisten Patienten mit einem erblichen Retinoblastom entwickeln mehrere Tumorherde in beiden Augen. Man spricht hierbei von einem bilateralen und multifokalen Retinoblastom [1,2]. Durch die onkogene Mutation im RB1-Gen kann es auch zum Auftreten von Tumoren in anderen Geweben kommen: die Patienten haben eine erhöhte Inzidenz an Osteosarkomen, Weichteiltumoren, malignen Melanomen, Pinealoblastomen (trilaterales Retinoblastom, meningeale Metastasierung) und möglicherweise auch von Hirntumoren. Zudem besteht eine erhöhte Sensivität für strahleninduzierte Tumore [2,4]. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% wird die krankheitsverursachende Mutation an die Nachkommen vererbt. Da die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei einigen Mutationen jedoch nicht vollständig ist, kann die Tumordisposition auch über nicht erkrankte Angehörige weitergegeben werden und somit besteht auch ein erhöhtes Risiko für Kinder von nicht erkrankten Angehörigen. Eine weitere Möglichkeit für das Auftreten einer Mutation ist das Mutationsmosaik. Da die Mutation erst während der Embryogenese neu auftritt, handelt es sich somit um keine Keimbahnmutation. Man spricht hierbei von einem nichtfamiliären sporadischen Retinoblastom [1]. 2 1.2.2 Nicht-erbliches Retinoblastom Bei ungefähr 55% der Retinoblastompatienten liegt keine erkennbare erbliche Tumordisposition vor. Die Tumorentstehung wird zwar ebenfalls durch onkogene Mutationen in beiden Allelen des RB1-Gens ausgelöst, jedoch treten beide Mutationen erst postembryonal auf. Es besteht somit auch kein erhöhtes Wiederholungsrisiko bei Nachkommen des Patienten, da die Keimzellen des Kindes nicht mutationstragend sind. Auch wenn es sich in den meisten Fällen um ein unilaterales Retinoblastom handelt, ist die Wahrscheinlichkeit eines multifokalen Tumors immer gegeben [2]. Abbildung 1: Two-hit-Hypothese zur Entstehung des Retinoblastoms Quelle: Ophthalmologe 2006 Eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der Mutationsanalyse ist die Verfügbarkeit der erforderlichen Proben. Es sollte daher vom erkrankten Kind, von seinen Eltern und seinen Geschwistern Blut, sowie nach Möglichkeit Tumormaterial untersucht werden. Dies gilt für alle Kinder mit Retinoblastom, insbesondere bei nicht familiären einseitigen Erkrankungen [2,5]. 3 1.3 Leitsymptome Die entscheidenden Leitsymptome, die zur Erstdiagnose eines Retinoblastoms führen, sind die Leukokorie und der Strabismus. Das Auftreten einer Leukokorie ist praktisch immer Ausdruck eines fortgeschrittenen Tumorwachstums und nicht als Frühsymptom zu werten. Eltern bemerken die Leukokorie meistens bei einer mit Blitz angefertigten Fotografie, da ein weißer Reflex in der Pupille anstelle des unerwünschten „Rote-Augen-Effekts“ auftritt. (Abb. 2) Dies kommt dadurch zustande, weil das Licht nicht von der Netzhaut, sondern vom Tumor reflektiert wird. Die Diagnose einer Leukokorie muss auf jeden Fall in kürzester Zeit, innerhalb einiger Tage, abgeklärt werden [6]. Abbildung 2: Leukokorie Quelle: Universitätsaugenklinik Graz Das zweithäufigste Symptom ist der Strabismus, welcher vor allem bei Tumoren im Makulabereich [2] oder durch eine tumorbedingte Netzhautablösung im Bereich der Makula auftritt. Zu den Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung zählen: 1. die Heterochromie, welche durch eine unterschiedliche Färbung der Regenbogenhäute definiert wird, 2. die Rubeosis iridis, durch eine Neubildung von Gefäßen auf der Iris, bzw. ein Glaukom infolge Neovaskularisationen des Kammerwinkels und 4 3. das Pseudohypopyon, welches durch eine Tumorzellaussaat von endophytischen oder diffus in die Vorderkammer infiltrierenden Tumoren verursacht wird [2]. 1.4 Diagnosestellung In den meisten Fällen führt eine Leukokorie oder ein Strabismus zur Vorstellung beim Augenarzt. Der nächste Schritt Untersuchung des wachen Kindes besteht aus einer augenärztlichen und einer allgemein-pädiatrischen Untersuchung. Der jedoch wichtigste diagnostische Schritt ist die indirekte ophthalmoskopische Untersuchung mit Eindellung des Bulbus in Narkose bei erweiterter Pupille (Mydriasis), wobei die gesamte Netzhaut beurteilt wird. Im klassischen Fundusbefund werden solitäre oder multiple gelb-weiße retinale Tumore sichtbar. Gerade in Bezug auf die Sensitivität und die Spezifität ist die indirekte Ophthalmoskopie anderen bildgebenden Methoden überlegen, kann jedoch durch Begleitbefunde wie Netzhautabhebungen, Glaskörperblutungen oder Trübung der brechenden Medien erschwert werden. Auch die Begutachtung der äußeren Augenabschnitte, eine Spaltlampenuntersuchung mit Messung des Augeninnendrucks und die Vermessung der axialen Bulbuslänge zählen zu der Narkoseuntersuchung. Die Dokumentation erfolgt mittels Fundusskizze und Fundusphotographie [2]. Zur Bestätigung der Diagnose werden bildgebende Verfahren wie die Sonographie, die Computertomographie oder die Magnetresonanztomographie eingesetzt. Auf Grund der Strahlenbelastung sollte die MRT der CT vorgezogen werden. Da mit Hilfe der MRT die Weichteilstrukturen besser darstellbar sind, können intraokulare Strukturen, die mögliche Tumorausdehnung, der Sehnerv, die Orbita und das ZNS besser beurteilt werden. 1.4.1 Sonographie Als bildgebendes Verfahren der ersten Wahl gilt im Bereich intraokularer Raumforderungen die A- und B-Bild-Sonographie. Die schnelle Durchführbarkeit 5 und beliebige Wiederholbarkeit, sowie die geringen Kosten sind wesentliche Vorteile [7] . Retinoblastome haben sonographische Charakteristika, wodurch sich im B-Scan typischerweise runde oder irreguläre intraokulare Expansionen finden lassen. Das Auftreten von hyperreflektiven Arealen, welche intrinsischen Tumorverkalkungen entsprechen, macht die Diagnose eines Retinoblastoms sehr wahrscheinlich. Bei diffus-infiltrierenden Tumoren kann der Nachweis einer Verdickung der Netzhaut diagnostisch hinweisend sein und bei Tumoren mit totaler Netzhautabhebung ermöglicht die Sonographie die Tumorlokalisation und Darstellung des Tumors [2] . Mit Hilfe der Sonographie lassen sich die Tumoren sehr gut vermessen, was für die Therapieplanung wichtig ist [1] . Außerhalb der anatomischen Grenzen der Orbita ist diese Methode allerdings unbrauchbar [7]. 1.4.2 Computertomographie (CT) Schnittbildverfahren wie die CT oder MRT sind nötig, Veränderungen im Schädel und der Orbita beurteilen zu können um [7] krankhafte . Obwohl sich Metastasierungen in das ZNS und das trilaterale Retinoblastom in der CT gut darstellen lassen, ist ihre Hauptdomäne jedoch der Nachweis von Verkalkungen, da in über 90% der Fälle Kalzifikationsherde nachweisbar sind. (Die Verkalkungen können jedoch auch in der Echographie nachgewiesen werden.) Die Nachteile einer CT sind die Strahlenbelastung und die schlechtere Beurteilbarkeit eines Sehnervenbefalles [2]. 1.4.3 Magnetresonanztomographie (MRT) Die MRT erlaubt in Bezug auf die Weichteilgewebe, sowie die Identifikation verschiedener intraokularer und orbitaler Gewebskomponenten eine wesentlich bessere Auflösung als die CT. Somit ist die Hauptdomäne der MRT die Beurteilung eines Tumorbefalles des Sehnerven, der Bulbushüllen, der Orbita und des ZNS [2] . Mit der MRT kann oft mit Kontrastmittelauch zwischen solider und seröser Netzhautabhebung differenziert werden. 6 1.5 Wachstumsformen Retinoblastome können unterschiedliche Wachstumsformen aufweisen. Eine Ausbreitung von der Netzhaut in den Glaskörper wird als endophytisches Wachstum bezeichnet. Wenn sich Tumorzellen von der Tumoroberfläche ablösen und in den Glaskörper eindringen, spricht man von einer Glaskörperaussaat (Abb.3). Diese abgelösten Tumoranteile können sich auch an einer anderen Stelle der Netzhaut ansiedeln und einen multifokalen Tumor vortäuschen. Von dieser Glaskörperaussaat ausgehend können Tumorzellen in die vordere Augenkammer eindringen und das Bild eines Pseudohypopyons hervorrufen (Abb. 4). Unbehandelt gewinnt der Tumor Anschluss an den Schlemm’schen Kanal und die Bindehaut, kann von dort in Lymphgefäße einwandern und in regionäre Lymphknoten metastasieren [2,6]. Abbildung 3: Glaskörperaussaat Quelle: Eye-Preservation Treatment of Retinoblastoma with Vitreous Seeding Akihiro Kaneko and Shigenobu Suzuki (Jpn J Clin Oncol 2003;33(12)601–607) http://jjco.oxfordjournals.org/content/33/12/601/F1.large.jpg 7 Abbildung 4: Pseudohypopyon Quelle: Ophthalmologische Onkologie [6] Bei der exophytischen Wachstumsform wächst der Tumor von den äußeren Netzhautschichten in den subretinalen Raum ein und verursacht oft eine seröse Amotio (Abhebung) der Netzhaut. Die Tumoranteile können im Subretinalraum die Bruch’sche Membran durchbrechen und die Aderhaut infiltrieren. Eine Kombination zwischen endophytischer und exophytischer Wachstumsform liegt am häufigsten vor [2,6]. Wenn der Tumorknoten bereits einen Kontakt zum Sehnervenkopf (Papille) aufweist, spricht man von einer juxtapapillären Wachstumsform. Auf Grund der möglichen Infiltration des Nervus opticus können Tumorzellen in den Subarachnoidalraum gelangen. Bei papillennahem Wachstum sollte immer ein bildgebendes Verfahren, in der Regel eine hochauflösende MRT der Orbita, durchgeführt werden, um die Tumorausbreitung am hinteren Augenpol für die bevorstehende Therapie ausreichend einschätzen zu können [6]. 1.6 Metastasierung Die systemische Metastasierung des Retinoblastoms kann über mehrere Wege erfolgen. Der häufigste ist die Invasion des Nervus opticus und der zweithäufigste Metastasierungsweg erfolgt über die Invasion der Aderhaut in die Orbita 8 (Augenhöhle). Eine extraokulare Ausbreitung findet in der Regel innerhalb von sechs Monaten statt und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer hämatogenen oder lymphogenen Metastasierung dramatisch. Wenn innerhalb von Jahren nach Diagnosestellung keine Metastasen aufgetreten sind, kann das Kind als geheilt betrachtet werden [2]. Die unterschiedlichen Metastasierungswege werden in Abbildung 5 dargestellt. Abbildung 5: Wege einer möglichen extraokularen Ausbreitung eines Retinoblastoms Quelle: Multizentrische Therapiestudie RB A-2003 [2,8] Eine direkte Infiltration kann 1. Entlang des Nervus opticus zum Chiasma opticum und in das Gehirn führen 2. Entlang der Arterie und Vena centralis retinae in die Orbita durchbrechen. 3. Durch Invasion der Choroidea (Aderhaut) oder 4. Über Sklerakanäle oder direkten Durchbruch durch die Sklera in die Weichteile und Knochen der Orbita gelangen. 5. Über Dissemination von Tumorzellen im Subarachnoidalraum des Nervus opticus können diese zur Gegenseite oder über den Liquor in das Gehirn und Rückenmark gelangen (auch wenn der Resektionsrand des Sehnerven tumorfrei erscheint). 9 6. Eine lymphogene Dissemination ist nur dann möglich, wenn der Tumor die Konjunktiva (Bindehaut), die Augenlider oder extraokulare Strukturen erreicht, da nur diese Augenregionen Lymphbahnen besitzen. Orbita und andere intraokulare Strukturen besitzen keine Lymphbahnen. 7. In Folge eines Choroideabefalls, einer Orbita-, Knochen- oder Lymphknoteninfiltration kommt es zur Metastasierung in Knochenmark, Knochen, Leber und ZNS. Man spricht von einer hämatogenen Metastasierung [2]. Ein erhöhtes Metastasierungsrisiko besteht, wenn am enukleierten Bulbus nach histopathologischer Aufarbeitung ein Befalls des Resektionsrandes des Sehnervs oder ein mikroskopisch extraskleraler Befall nachgewiesen wird. Der Nachweis einer massiven Choroideainfiltration und der Befund einer retrolaminären Optikusinvasion ist ebenso mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko assoziiert [2]. 1.7 Trilaterales Retinoblastom Der Begriff trilaterales Retinoblastom charakterisiert das gleichzeitige Auftreten eines hereditären bilateralen Retinoblastoms mit einem primären neuroektodermalen Tumor des Corpus pineale oder der Mittellinienstrukturen [2,6] (Abb. 6). Es tritt bei etwa drei Prozent aller Kinder mit Retinoblastom in der Regel bis zum vierten Lebensjahr auf [2] und hat eine sehr schlechte Prognose, da es frühzeitig in den Subarachnoidalraum streut [1] . Dieser Pinealistumor wird mit bildgebenden Untersuchungen in 75% der Fälle innerhalb eines Jahres und in 90% innerhalb von vier Jahren nach Diagnosestellung gefunden. Trotz aggressiver Therapie ist der Verlauf oft letal und wird mit einer medianen Überlebenszeit von nur neun Monaten angegeben. Das trilaterale Retinoblastom ist die Haupttodesursache innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung bei Kindern mit bilateralem Retinoblastom und ist für 50% der Todesfälle im ersten Lebensjahrzehnt verantwortlich[2]. Mit dem vermehrten Einsatz der Chemotherapie in der Behandlung bilateraler Retinoblastome scheint es allerdings zu einem Rückgang in der Inzidenz manifester Pinealoblastome und anderer intrakranieller neuroblastischer Tumoren gekommen zu sein [1]. 10 Abbildung 6: Trilaterales Rb mit fortgeschrittenem Mittellinientumor und Hydrozephalus internus Quelle: Der Ophthalmologe [1] 1.8 Klassifikation und Stadieneinteilung Es existieren verschiedene Klassifikationen mit prognostischen Richtlinien für Visus, Überleben und Augenerhaltung. Die Reese-Ellsworth-Klassifikation (Tab.1) wurde vor der Entwicklung moderner Diagnose- und Behandlungsverfahren in den 1960er Jahren erstellt und bezieht sich auf die Visusprognose bei Behandlung mit externer Radiotherapie. Obwohl diese Klassifikation nicht mehr prognostisch für moderne Behandlungsverfahren ist, wird sie noch immer am häufigsten verwendet. Die Anwendbarkeit dieser Klassifikation für die Behandlung mit modernen Lokalmaßnahmen ist dadurch eingeschränkt, dass ein großes Spektrum an Zahl und Größe von Tumoren ein und demselben Stadium zugeordnet werden und dass wesentliche Befunde wie seröse Netzhautabhebung, subretinale Aussaat, Glaskörperaussaat, neovaskuläres Glaukom, Befall der vorderen Augenkammer, Glaskörperblutungen und vieles mehr nicht erfasst werden [2]. 11 Tabelle 1: Reese-Ellsworth-Klassifikation für intraokulare Tumoren Quelle: Management of Retinoblastoma [15] Somit wurden in den letzten Jahren verstärkte Anstrengungen unternommen, um eine neue, an den jetzigen Therapierichtlinien orientierte Klassifikation zu entwickeln. Es handelt sich hierbei um die „International Intraocular Retinoblastoma Classification“ oder auch ABC-Klassifikation (Tab.2) genannt. Diese Klassifikation stellt die Stadien der Entwicklung eines Retinoblastoms besser dar als die bisherigen Klassifikationen und ist besser an den Indikationen und Erfolgsaussichten einer Chemotherapie orientiert [1] . Diese Klassifikation ersetzt zunehmend die Rheese-Ellsworth Klassifikation. 12 Tabelle 2: ABC-Klassifikation des Retinoblastoms (L. Murphree et al) Quelle: Der Ophthalmologe [1] 1.9 Differentialdiagnosen Bei einem großen Teil der Patienten, die wegen der Verdachtsdiagnose Retinoblastom an ein dafür zuständiges Zentrum überwiesen werden, finden sich andere Veränderungen, die zum Beispiel ebenfalls eine Leukokorie verursachen können und die als „Pseudoretinoblastome“ zusammengefasst werden können. Da sich die Behandlung dieser Erkrankungen grundsätzlich von der des 13 Retinoblastoms unterscheidet, ist eine präzise Diagnosestellung entscheidend. Durch klinische Untersuchungen und moderne bildgebende Verfahren kann die Diagnose in den meisten Fällen gesichert werden [2,6] . Im Zweifelsfall sollen blinde Augen oder solche mit unsicherer Sehfunktion enukleiert werden, um zu einer histopathologischen Diagnose zu kommen. Drei Krankheitsentitäten sind für 60% der Pseudoretinoblastome verantwortlich: 1.9.1 Persistierender Hyperplastischer Primärer Glaskörper (PHPV) Der PHPV macht 28% der Pseudoretinoblastome aus und ist eine kongenitale Anomalie des primären Glaskörpers, dessen embryonale Gefäße sich nicht zurückbilden und einen Zug an der Netzhaut mit nachfolgender Ablösung ausüben können [2] . Die Augen sind meist klein (Mikrophthalmus), mit geringem Potenzial zu einem guten Sehvermögen. Wegen des verdichteten Glaskörpers entsteht eine Leukokorie und die Linse trübt sich ein. Die Schrumpfung des vorderen Glaskörpers zieht die Zotten des Ziliarkörpers nach zentral (in der Pupille sichtbar) und führt zu einer Ziliarkörperabhebung mit erniedrigtem Augeninnendruck und Schrumpfung des Auges [9] . Diese Erkrankung tritt äußerst selten beidseitig auf und wird in der Regel in den ersten Lebenstagen oder -wochen bemerkt. 1.9.2 Morbus Coats Der Morbus Coats stellt in 16% [2] die schwierigste Differentialdiagnose zum Retinoblastom dar. Die Erkrankung befällt vorwiegend Knaben bis zum 10. Lebensjahr und ist die häufigste Ursache für differentialdiagnostische Erwägungen zum Retinoblastom [6] . Es handelt sich hierbei um eine Erkrankung der Netzhautgefäße, welche fast immer einseitig auftritt und durch retinale Teleangiektasien (sichtbare, erweiterte Kapillargefäße) charakterisiert ist. Aus diesen Teleangiektasien kommt es zum Austritt eines lipidreichen Exsudates, welches zur Abhebung der Netzhaut führt. Die Diagnose wird auf Grund des typischen ophthalmoskopischen Befundes der exsudativen Netzhautabhebung mit lichtbrechenden Partikeln, den sogenannten Cholesterinkristallen, und dem 14 gelegentlichen Blut im Subretinalraum gestellt. Da diese Cholesterinkristalle eine glitzernde Eigenschaft aufweisen, kann man sie von den nicht glitzernden Verkalkungen des Retinoblastoms recht gut unterscheiden. In der Echographie findet sich das Bild einer Netzhautabhebung, ein Tumor kann nicht dargestellt werden [2] . In seltenen Fällen kann auch ein Retinoblastom eine ausgeprägte exsudative Reaktion verursachen und zu differentialdiagnostischen Problemen führen. In diesen Fällen ist der Tumor jedoch echographisch unter der Netzhautabhebung darstellbar. Die Ursache dieser Erkrankung ist nicht bekannt. In einem fortgeschrittenen Stadium mit totaler Netzhautablösung kann eine Unterscheidung zum Retinoblastom auch für erfahrene Untersucher sehr schwer sein. In diesen Fällen sollte das erblindete Auge daher besser enukleiert werden [6]. 1.9.3 Toxacara canis Endophthalmitis Diese Erkrankung zählt zu den intraokularen Entzündungen, macht ungefähr 16% der Differentialdiagnosen aus und wird durch die Larven des Fadenwurmes Toxacara canis verursacht, welche über den Mund aufgenommen werden. Die Larven schlüpfen im Duodenum, gelangen in die Blutbahn und führen in peripheren Organen zu granulomatösen Entzündungen [6] . Die okulare Toxocariasis kann unter verschiedenen klinischen Bildern auftreten. Die zwei häufigsten sind o eine große retinale entzündliche Expansion mit deutlicher zellulärer Glaskörperreaktion (Nematoden-Endolphthalmitis), welche einem exophytischen Retinoblastom ähneln kann, und o ein solitäres subretinales Granulom mit geringer Glaskörperreaktion, ähnlich einem exophytischen Retinoblastom. Anamnestische Hinweise sind Kontakt mit Hunden oder Geophagie (Essen von Erde), eventuell eine vorangegangene Erkrankung mit Fieber, Pneumonie, Hepatosplenomegalie oder Eosinophilie als Manifestation einer viszeralen Larva migrans. In der differentialdiagnostischen Abgrenzung sind neben dem Fundusbefund der Ultraschallbefund und die Toxacara-Serologie sehr hilfreich [2]. 15 Neben den intraokularen Entzündungen zählen auch intraokulare Tumore wie das Retinom oder das Astrozytom zu den Differentialdiagnosen. 1.10 Therapie des Retinoblastoms Die Therapie des Retinoblastoms hat in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gemacht und kann heute mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 95% für unilaterale und bilaterale Retinoblastome in Industrieländern angegeben werden. Speziell in Bezug auf die Diagnose und Therapie des Tumors bedarf es einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Ophthalmologen, Radiologen, Pädiatern und Onkologen [6]. Das primäre Behandlungsziel besteht in einem rezidivfreien Überleben des Patienten, denn nur unter dieser Voraussetzung kann als zweites Ziel versucht werden, das Auge beziehungsweise ein brauchbares Sehvermögen zu erhalten. Zu den weiteren Behandlungszielen zählt auch die Reduktion von Spätfolgen, vor allem von Gesichtsmalformationen und Sekundärneoplasien auf Grund externer Bestrahlung. Da die Therapie für jeden Patienten einzeln gestaltet werden muss, fließen sämtliche Kriterien, wie zum Beispiel die Größe und Lokalisation des Tumors, das Metastasierungsrisiko, die Visusprognose oder der Allgemeinzustand des Patienten in die Entscheidungsfindung einer optimalen Therapie mit ein. Grundsätzlich kann man sagen, dass sich die Behandlungsstrategie bei Retinoblastomen in den letzten Jahrzehnten bei ausgewählten Patienten von der Enukleation bzw. externen Radiotherapie zu einer fokalen augenerhaltenden Therapie hin verlagert hat [2]. 1.10.1 Enukleation Die Enukleation ist die Therapie der Wahl bei fortgeschrittenen Tumoren ohne Aussicht auf Erhalt eines verwertbaren Sehvermögens oder nach endgültigem Fehlschlag bulbuserhaltender Therapieverfahren [6]. 16 Bei der Enukleation muss der Bulbus in toto entfernt werden, um eine Aussaat von malignen Zellen in die Orbita zu vermeiden. Prinzipiell muss man sehr vorsichtig vorgehen, um eine Perforation oder Kompression des Bulbus zu vermeiden. Des Weiteren muss darauf geachtet werden, den Sehnerv möglichst weit (mindestens 5mm, möglichst 10 mm) abzusetzen und am Resektionsrand keine Quetschartefakte zu setzen, welche die histologische Beurteilung im Fall einer Optikusinvasion erschweren würden. Unmittelbar nach der Enukleation sollte frisches Tumorgewebe zur DNA-Analyse gewonnen werden, da diese in Fällen von unilateralen Retinoblastomen oft die einzige Möglichkeit darstellt, eine mögliche Belastung für weitere Familienmitglieder abzuklären [2,6]. 1.10.2 In den Perkutane Strahlentherapie letzten 30 Jahren stellte die perkutane Strahlentherapie die Standardtherapie zur Behandlung fortgeschrittener beidseitiger Retinoblastome dar und führte zu einer enormen Steigerung der Heilungsrate [2,6] . Die Routinetechnik erfolgt durch Fixierung des Auges mit einer Vakuumkontaktlinse und einer Bestrahlung im seitlichen Feld mit oder ohne Aussparung der Linse [7]. Komplikationen wie eine Strahlenretinopathie, eine Strahlenoptikusneuropathie, eine Optikusatrophie oder eine Strahlenkatarakt werden auf Grund der modernen Technik immer seltener. Jedoch ist das Auftreten von Wachstumsstörungen des Gesichtsschädels im Bestrahlungsbereich und der Orbita in 90% der Patienten gegeben [2,7]. Als Langzeitkomplikation gilt die Entwicklung von nicht okulären Zweittumoren im Bestrahlungsfeld nach perkutaner Strahlentherapie. Da bis zu 30% der auf diese Weise behandelten Kinder bis zum 30. Lebensjahr an einem nicht okulären Zweitmalignom verstarben, geriet die perkutane Strahlentherapie zunehmend in das Kreuzfeuer der wissenschaftlichen Diskussion. Heutzutage sollte die perkutane Strahlentherapie daher nur mehr als letzte Therapiemöglichkeit in Betracht gezogen werden [2,6,7]. 17 1.10.3 Brachytherapie Bei der Brachytherapie wird ein Applikator, welcher mit einem radioaktiven Isotop (Ruthenium-106 oder Jod-125) beladen ist, über der Basis des Retinoblastoms auf die Sklera aufgenäht. Da das Retinoblastom ein relativ strahlensensibler Tumor ist, wird durch die lokale Strahlentherapie eine bestimmte radioaktive Dosis, zwischen 35 und 40Gy, an der Tumorspitze verabreicht. Im Bereich des Tumors wird somit eine hohe Strahlendosis erreicht, bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden Gewebes. Prinzipiell sollte für die Verwendung von Ruthenium 106 Applikatoren die Tumorausdehnung nicht mehr als 8mm in der Höhe und 16mm im Basisdurchmesser betragen. Die Brachytherapie kann entweder als Primärbehandlung oder als sekundäre Therapie nach Versagen vorangegangener Verfahren, wie z.B. der Kryotherapie, Lasertherapie oder Thermotherapie, eingesetzt werden. Obwohl eine Kombination mit anderen Behandlungen möglich ist, sollte in Bezug auf die Verabreichung einer systemischen Chemotherapie kombiniert mit einer Brachytherapie besondere Vorsicht geboten sein, da es hierbei verstärkt zum Auftreten von Retino- und Optikopathien kommen kann. Um diese Komplikationen zu vermeiden, sollte der Applikator frühestens einen Monat nach Beendigung der systemischen Chemotherapie aufgenäht werden. Abbildung 7: Ruthenium-106 Applikator in unterschiedlichen Größen Quelle: http://www.seedos.co.uk/applikator_foto.jpg 18 1.10.4 Transpupilläre Thermotherapie (TTT) Die Thermotherapie kommt bei kleinen, zentral lokalisierten Retinoblastomknoten unter 3mm und ohne Glaskörperaussaat oder subretinaler Aussaat zum Einsatz. Mittels eines indirekten Ophthalmoskops oder eines Kontaktglases, welches direkt auf die Hornhaut aufgesetzt wird, wird ein langwelliger Diodenlaserstrahl (810nm) in das Auge gelenkt, der Tumor für einige Minuten bis auf 60 Grad Celsius erwärmt und damit zerstört. Die Thermotherapie wird speziell in Kombination mit der Strahlentherapie (=Thermoradiotherapie) und der Chemotherapie (=Thermochemotherapie) angewandt. Letztere eignet sich besonders für kleine Tumoren nahe der Fovea und des Nervus opticus, wo durch eine LaserPhotokoagulation oder externe Bestrahlung möglicherweise eine Visusbeeinträchtigung auftritt [2]. 1.10.5 Kryotherapie Die Kryotherapie zählt neben der TTT und Brachytherapie auch zu den lokalen Therapieformen. Mit ihr ist eine Behandlung von äquatorialen oder peripheren kleinen Retinoblastomknoten mit einem maximalen Basisdurchmesser von 3,5mm und einer maximalen Höhe von 2mm ohne Glaskörperaussaat möglich [2] . Unter Kontrolle des Augenspiegels wird der Tumorknoten von außen mit einer Metallsonde lokalisiert und dreifach durchgefroren. Somit kommt es zu einer Zerstörung der kälteempfindlichen Tumorzellen [7] . Im Vergleich zur Thermotherapie geht hierbei nicht nur ein größerer Teil an gesunder umliegender Netzhaut zugrunde, sondern kann es auch zu einer vorübergehenden Amotio der Retina oder sogar zu Rissen der Retina kommen [2]. 1.10.6 Chemotherapie Die Chemotherapie spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von intraokularen Retinoblastomen. Wurde sie in den letzten Jahren hauptsächlich bei Patienten mit Befall des Sehnervs, der Choroidea oder Fernmetastasierung angewandt, gewann 19 die systemische Chemotherapie innerhalb der letzten Dekade in Bezug auf die Chemoreduktion immer mehr an Bedeutung [2,7] . Das Ziel der Chemoreduktion ist die systemische Verabreichung von Chemotherapeutika wie Vincristin, Etoposid, Carboplatin (VEC) und neuerlich auch Cyclophosphamid (CVEC) [10] , um als primär neoadjuvante Behandlung das Tumorvolumen zu reduzieren. Daraufhin kann mit lokalen Therapieverfahren, wie der Thermo-, Kryo- oder Brachytherapie der Tumor zerstört werden [11,12] . Bei der sogenannten Thermochemotherapie (TCT), eine Kombination aus Thermo- und Chemotherapie, wird nach der Verabreichung von Carboplatin das Tumorgewebe innerhalb der nächsten 2-6 Stunden mittels eines Chemotherapeutikums wird Diodenlasers dadurch erhitzt. erhöht und Die Wirksamkeit somit eine des vollständige Zerstörung des Tumors erreicht. 1.10.7 Intraarterielle Chemotherapie Bei der intraarteriellen Chemotherapie über die Arteria Ophthalmica handelt es sich um ein neues Therapiekonzept des französischen Professors Francis Munier aus Lausanne, welches seit Juni 2009 erprobt wird. Die ersten Versuche einer direkten intraarteriellen Injektion wurden allerdings schon im Jahre 1958 durch Reese und 1966 durch den Japaner Kibuchi beschrieben. Um die systemische Belastung des Kindes mit dem Chemotherapeutikum zu minimieren, wurde die selektive Chemotherapie der Netzhaut, bestehend aus einer intraarteriellen Verabreichung via Katheterisierung der Arteria ophthalmica, eingeführt. Die ersten Erfolge wurden bereits durch Abramson et al bestätigt, welcher die Schrumpfung des Tumorknotens durch diese Therapiemethode, ohne Nebenwirkungen, beschreibt. Er berichtete über 10 Patienten, welche auf diese Weise behandelt wurden und deren einzige Alternative die Enukleation gewesen wäre. Im Endeffekt konnte bei 7 der 10 Patienten das erkrankte Auge erhalten werden. Die Durchführung erfolgt unter Allgemeinanästhesie, wobei die rechte Arteria femoralis punktiert, ein Katheter eingeführt und unter systemischer Heparinisierung bis zur Arteria carotis interna vorgeschoben wird. Von hier aus 20 wird der Katherter in den Ast der Arteria ophthalmica eingebracht und in die Arteria centralis retinae vorgeschoben, wo er im ersten Zentimeter der Öffnung der Arterie zu liegen kommt. Es folgt eine Durchleuchtung zur Kontrolle der richtigen Lage des Katheters. Im Anschluss erfolgt die Verabreichung der erforderlichen Dosis des Chemotherapeutikums Melphalan, welche zwischen 3 und 7,5 mg liegt und mit Kochsalzlösung auf 30ml verdünnt wird. Mit Hilfe einer pulsierenden Technik, um einen Rückfluss in die Arteria carotis interna zu verhindern, wird das Chemotherapeutikum über eine Dauer von 30 Minuten, mit einer Geschwindigkeit von 1ml pro Minute, verabreicht. Nach Beendigung des Eingriffes und einem Druckverband an der Punktionsstelle für ca. vier Stunden, kann der Patient das Krankenhaus noch am selben Nachmittag verlassen, insofern keine unerwarteten Komplikationen auftreten. Zur Teilnahme an dieser Studie werden Patienten mit uni- oder bilateralen Retinoblastomen, einem Alter über 6 Monaten und einem Gewicht über 6 Kilogramm zugelassen. Bei einem unilateralen Retinoblastom dient sie als Alternative zu einer primären Enukleation, wenn es sich um ein Retinoblastom der Gruppe D oder E der internationalen Klassifikation und keiner Beteiligung des Sehnervs handelt. Des Weiteren darf bei Vorliegen eines Gruppe E Retinoblastoms auch kein radiologisches Zeichen einer Sehnervbeteiligung, kein Neovaskularisationsglaukom oder massive Glaskörperblutungen vorhanden sein. Bei bilateralen Retinoblastomen erfolgt die Behandlung nur dann, wenn bei Vorhandensein einer Gruppe D oder E das zweite Auge nicht einer systemischen Chemotherapie unterzogen werden muss und die unter den unilateralen Retinoblastomen erwähnten Kriterien nicht vorhanden sind. Nicht geeignet sind Retinoblastome der Gruppe A, B und C der internationalen Klassifikation und das Vorliegen eines bilateralen Retinoblastoms der Gruppe D, da bilaterale intraarterielle Injektionen nicht erlaubt sind. Auch bei extraokularen Geschehen oder bereits stattgefundener Metastasierung werden die Kriterien zur Teilnahme nicht erfüllt. Die Verabreichung von Melphalan erfolgt alle 3 Wochen, wobei die Anzahl von maximal 3 Behandlungen nicht überschritten werden darf. Die Dosis wird an Hand 21 des Körpergewichtes und der Körpergröße errechnet und liegt dementsprechend zwischen 3 bis 7,5 mg. Im Falle von Komplikationen oder einen etwaigen Größenzunahme des Tumors kommt es zu einem sofortigen Abbruch der Studie [13]. 1.10.8 Stereotaktische Radiotherapie Als stereotaktische Radiotherapie wird in der Radioonkologie (Strahlentherapie) jene Behandlung bezeichnet, bei welcher durch bildgesteuerte und computerassistierte Zielführungssysteme eine genaue Kontrolle der Lokalisation des Tumors und eine sehr exakte Bestrahlung möglich sind. Um die Lage des Tumors exakt bestimmen und kennzeichnen zu können, muss der Patient sowohl für die Planungs-CT, als auch jede einzelne Bestrahlung genau gleich gelagert werden, damit die Ist- und Soll-Lokalisation des Tumors übereinstimmen. Hierzu kann anhand markanter knöcherner Strukturen, oder eigens zu Lokalisationszwecken in den Tumor implantierter Goldmarker, die Lagerung und Lokalisation überprüft und mit Hilfe einer speziellen Software mit der Planungs-CT abgeglichen werden. An Hand der somit millimetergenauen Anpassung von Ist und Soll kann die Bestrahlungsdosis exakt in dem zuvor genau definierten Zielgebiet eingebracht werden. Somit wird der Tumor effektiv bestrahlt und das umliegende gesunde Gewebe nur gering belastet [14]. Der wohl größte Vorteil der stereotaktischen Radiotherapie gegenüber der Brachytherapie ist die gleichmäßige Abgabe der Strahlendosis im Zielgebiet. Somit kann die vergleichsweise hohe Strahlendosis an der Retina während der Brachytherapie um ein vielfaches reduziert und das Risiko einer Retinopathie, einer möglichen Netzhautablösung oder sogar einer Makulopathie vorgebeugt werden [16]. 22 1.10.9 Therapiekontrolle und Prognose Eine engmaschige Kontrolle der intraokularen Befunde ist nach erfolgter Primärtherapie essentiell. So sollte im ersten Jahr nach einer kombinierten Chemotherapie mit Lokaltherapien im Abstand von 4 Wochen eine Narkoseuntersuchung erfolgen, um eventuell neu aufgetretene Rezidive oder Tumoren sofort zu erkennen und zu behandeln. Obwohl die Abstände der Kontrollen in Abhängigkeit des lokalen Befundes verlängert werden können, müssen bis zum 5. Lebensjahr regelmäßige Narkoseuntersuchungen durchgeführt werden [6]. Die 5-Jahres-Überlebensrate kann heute aufgrund der großen Fortschritte in der Therapie mit mehr als 95% für uni- und bilaterale Retinoblastome angegeben werden. Treten innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung keine Rezidive auf, gilt das Kind als geheilt. Die Langzeitprognose wird durch die Gefahr maligner Zweittumoren bestimmt. Vor allem Patienten mit einem erblichen Retinoblastom sind wesentlich von einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Zweittumoren außerhalb des Auges betroffen [1,17]. 23 2 Methoden und Ergebnisse Im Zuge einer retrospektiven Studie an der Grazer Universitätsklinik für Augenheilkunde sammelte ich sämtliche Daten aller Retinoblastompatienten, welche im Zeitraum von Dezember 1996 bis November 2008 an der Augenklinik in Behandlung waren. Es handelt sich um insgesamt 36 Patienten, die allesamt nach Geschlecht, Manifestationsalter, Art des Tumorauftretens (unilateral oder bilateral) und den diversen Behandlungsmethoden erfasst und in einer Excel-Tabelle genauestens dokumentiert wurden. Nachdem die Erkrankung an einem Retinoblastom mit einer Inzidenz von 1:18.000 bis 1:20.000 Lebendgeburten angegeben wird, sind in Österreich circa drei bis vier Kinder jährlich davon betroffen. Anhand einer Abbildung (Abb. 8) möchte ich zeigen, wie viele Kinder in den Jahren zwischen 1996 und 2008 an der Universitätsaugenklinik Graz behandelt wurden. Wie aus der Abbildung ersichtlich ist, gibt der grüne Balken die Gesamtzahl der behandelten Patienten pro Jahr an, während der graue Balken für die Anzahl der unilateralen Rb-Patienten steht. Die Differenz zwischen den beiden Balken steht somit für die Anzahl der an einem bilateralen Retinoblastom erkrankten Patienten. So wurden zum Beispiel im Jahre 2007 insgesamt sechs Patienten behandelt, wovon zwei an einem bilateralen und vier Patienten an einem unilateralen Retinoblastom erkrankt waren. Betrachtet man sich das Jahr 1996, wurde nur ein Kind behandelt, welches an einem unilateralen Retinoblastom erkrankte. Im darauffolgenden Jahr 1997 wurde ebenfalls nur ein Kind behandelt, diesmal jedoch mit einem bilateralen Retinoblastom. In den 13 Jahren der dokumentierten Fälle wurde lediglich im Jahre 1998 kein einziges Kind mit der Diagnose Retinoblastom behandelt. Unter den insgesamt 36 dokumentierten Patienten wurden 9 Kinder bereits in anderen Zentren, z.B. in Essen oder in der Türkei, primär behandelt und zur Weiterbehandlung oder auch nachfolgender Kontrolluntersuchungen an der Universitätsaugenklinik Graz wieder vorstellig. Dies spiegelt sich auch in der Tabelle in den Jahren 1996, 1999, 2003 und 2008 wieder, in welchen jeweils ein Patient von auswärts kam, um an der Grazer Universitätsaugenklinik 24 weiterbehandelt zu werden. Speziell im Jahre 2006, mit zwei auswärtigen Patienten, und 2007, mit drei auswärtigen Patienten, kommt es dadurch zu einer höheren Anzahl an jährlichen Rb-Fällen. Abbildung 8: Anzahl der Rb-Patienten pro Jahr Bei den insgesamt 36 betroffenen Patienten handelt es sich um 21 Knaben und um 15 Mädchen. Die prozentuelle Aufteilung beträgt somit 58% für das männliche und 42% für das weibliche Geschlecht (Abb. 9). Das durchschnittliche Manifestationsalter unserer Patienten beträgt 29,2 Monate bei den Knaben und 22,4 Monate bei den Mädchen. Auf die Gesamtzahl der Patienten bezogen, also unabhängig vom Geschlecht, liegt das durchschnittliche Manifestationsalter bei 26,1 Monaten (Abb. 10). 25 Abbildung 9: Prozentuelle Aufteilung unserer Rb-Patienten Abbildung 10: Durchschnittliches Manifestationsalter unserer Rb-Patienten 26 Ein weiterer Punkt, welcher statistisch erfasst, ausgewertet und in einer Abbildung (Abb. 11) dargestellt wurde, betrifft die unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten und die Anzahl derer Anwendungen bei den Patienten. Von den vier hier abgebildeten Möglichkeiten einer augenerhaltenden Therapie, entschied man sich bei 21 unserer 36 Patienten, dies entspricht etwa 58%, für eine Chemotherapie, wobei bei 13 Patienten eine neoadjuvante und bei 7 Patienten eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde. Bei einem Patienten liegen leider keine näheren Daten vor, da dieser von auswärts an die Klinik überstellt wurde. In 25% der Fälle, also bei 9 von 36 Kindern, fiel die Therapie der Wahl auf die Kryotherapie und bei 22%, folglich 8 von 36 Patienten, auf die Brachytherapie. Lediglich bei 4 der 36 Patienten, dies entspricht ungefähr 11%, wurde eine transpupilläre Thermotherapie durchgeführt. An dieser Stelle muss man allerdings sagen, dass bei den Patienten in den meisten Fällen eine Kombination der unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten gewählt wird, um die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolges zu vergrößern. Genauer gesagt heißt dies; ein Patient erhält die Chemotherapie, die Brachytherapie, die Kryotherapie oder die TTT nicht als Einzeltherapie, sondern eine Kombination aus diesen in Abhängigkeit von der Anzahl und der Größe bzw. Lokalisation der unterschiedlichen Knoten. 27 Abbildung 11: Therapieaufteilung Trotz aller therapeutischen Anstrengungen musste man bei 24 der 36 Kinder, auf Grund eines Rezidives oder dem Nichtansprechen der Therapie, schlussendlich eine Enukleation durchführen. Diese hohe Anzahl an Enukleationen, nämlich bei 67% unserer Patienten, ist ein Zeichen dafür, wie wichtig ein frühzeitiges Erkennen des Tumors ist. Denn, je früher ein Retinoblastom erkannt und behandelt wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit des Bulbuserhaltes. Die traurige Realität zeigt jedoch, dass weltweit nur jedes zweite Retinoblastom rechtzeitig diagnostiziert wird. In der nachfolgenden Abbildung (Abb. 12) findet man eine detaillierte Auflistung aller 36 Patienten, welche an der Universitätsaugenklinik Graz im Zeitraum von Dezember 1996 bis November 2008 behandelt wurden. Anhand dieser Abbildung kann man auf einen Blick das Geschlecht, das Manifestationsalter, Art des Tumors und natürlich auch die durchgeführten Behandlungen herauslesen. 28 In puncto Klassifikation der Retinoblastome ist zu sagen, dass leider nur einige wenige bestimmt werden konnten, da der Großteil der Fundusbilder nicht mehr vorhanden war. Zur Erstellung dieser Fundusbilder wurde eine RetCam verwendet, wobei die Bilder gleich auf deren Festplatte gespeichert wurden. Durch einen Defekt der Festplatte kam es jedoch zum Verlust fast aller gespeicherten Bilder und diese konnten leider nicht wieder hergestellt werden. Aus den Arztbriefen oder anderweitigen Aufzeichnungen konnten die Stadien nicht genau bestimmt werden. In Bezug auf die Chemotherapie ist zu sehen, dass die Patienten nach dem Essener-Schema und dem RB-A-2003 Protokoll behandelt wurden. Bei dem Essener-Schema handelt es sich um ein Chemotherapie-Protokoll, welches von Havers et al in Essen publiziert wurde und verwendet wird und auch im RB-A2003 Protokoll seine Verwendung findet. Das RB-A-2003 Protokoll wurde am Universitätsklinikum Graz von Frau Oberarzt Dr. Petra Sovinz, Herrn Prof. Christian Urban (Kinderonkologie) und von Herrn Prof. Langmann Gerald (Augenklinik) entwickelt und publiziert. Es handelt sich um ein Therapieoptimierungsprotokoll, welches neben der Chemoreduktion auch alle anderen Therapien des Retinoblastoms berücksichtigt beziehungsweise alle wesentlichen Aspekte beim Retinoblastom beschreibt. In Bezug auf die Chemotherapie werden die Chemotherapeutika Cyclophosphamid, Vincristin, Etoposid und Carboplatin in abwechselnder Reihenfolge verwendet. Dies gilt vorerst für die Dauer eines Zyklus, welcher sechs Blöcken nach allen drei Wochen entspricht. Des Weiterem wurde auch die Thermochemotherapie nach dem Essener-Schema angeführt. Hierzu werden präoperativ die Chemotherapeutika Vincristin (z.B. Oncovin®) und Carboplatin und postoperativ das Chemotherapeutikum Etoposid verabreicht. Durch die in der Zwischenzeit durchgeführte Thermotherapie soll der Tumor noch effektiver behandelt werden können, da das Chemotherapeutikum Etoposid leichter in die thermotherapierten Tumorzellen eindringen kann. 29 30 31 Abbildung 12: Ausarbeitung aller Rb-Patienten 32 3 Diskussion Geht man beim Retinoblastom von einer Inzidenz von 1:16.000 bis 1:18.000 Lebendgeburten aus, ergibt sich eine jährliche Zahl von 7202 bis zu 8102 Kindern weltweit, welche an einem Retinoblastom erkranken [18,19] . Je nachdem, ob ein Kind in einem westlichen Industrieland oder in einem Entwicklungsland an diesem Tumor erkrankt, kann dies über Leben oder Tod entscheiden. So betrug zum Beispiel die 5-Jahres-Überlebensrate der RetinoblastomPatientInnen in den USA 96% zwischen den Jahren 1995 bis 2004. In England spricht man sogar von einer 97%igen 5-Jahres-Überlebensrate zwischen den Jahren 1998 und 2002 für unilaterale Retinoblastome [19]. Ungeachtet dieser bemerkenswerten Überlebensraten in den westlichen Industrieländern, stellt das Retinoblastom immer noch eine lebensbedrohende Erkrankung dar. Im Jahre 2009 veröffentlichte Kivelä eine Statistik jener PatientInnen, welche weltweit in einem Jahr an einem Retinoblastom erkrankt sind (Tab. 3). Tabelle 3: Rb-PatientInnen weltweit Quelle: Publikation Dr. Tero Kivelä [18] 33 An Hand dieser Tabelle wollte Kivelä die geschätzte Zahl der jährlich erkrankten Retinoblastom-PatientInnen weltweit dokumentieren, welche sich zwischen 7202 und 8102 bewegt. Die Mortalitätsrate variiert stark zwischen Industrie- und Entwicklungsstaaten. So haben wir in Japan, Europa und Nordamerika eine Mortalitätsrate von 3-5%, bis zu 20% in Lateinamerika und dem karibischen Einzugsgebiet und an die 39% in Asien (Japan nicht mitgerechnet). Die wohl alarmierendste Mortalitätsrate weist Afrika mit bis zu 70% auf. Von den 1792 jährlich betroffenen PatientInnen in Afrika versterben 1254 durch die Folgen dieser Erkrankung. Weltweit gesehen sterben somit zwischen 3001 und 3376 PatientInnen jährlich [18,19]. Vergleicht man nun ein Tumorzentrum in Österreich, spezialisiert auf Retinoblastom-PatientInnen, mit einem Tumorzentrum in den USA, ebenfalls mit einer Spezialisierung auf Retinoblastome, erhält man äußerst interessante Daten. Man nehme beispielsweise die Universitäts-Augenklinik Graz in Österreich und das Will’s Eye Hospital der Thomas Jefferson Universität in Philadelphia in den Vereinigten Staaten von Amerika. Der wohl größte Unterschied im Vergleich dieser beiden Staaten ist die Gesamteinwohnerzahl und natürlich auch die Geburtenrate bezogen auf ein Jahr. In den USA leben an die 310 Millionen Menschen mit einer jährlichen Geburtenrate von ca. 4,2 Millionen Neugeborenen. In Österreich beschränkt sich die Gesamteinwohnerzahl auf ca. 8,5 Millionen Menschen und einer jährlichen Geburtenrate von ca. 76.300 Neugeborenen für das Jahr 2009 (laut Statistik Austria). Bezogen auf die Einwohnerzahl und einer Inzidenzrate des Retinoblastoms von ca. 1:18.000 Lebendgeburten, kann man in den USA mit ca. 235 Neuerkrankungen und in Österreich in etwa mit 4 Neuerkrankungen pro Jahr rechnen. In Philadelphia wurden 157 PatientInnen und 239 betroffene Augen im Zeitraum von 1994 bis 2007 behandelt. Die Zahl der durchgeführten Therapien, welche die Chemoreduktion, die Lasertherapie, Kryotherapie, Brachytherapie Enukleation beinhaltet, beträgt 557 Behandlungen in 13 Jahren und [20] . Die durchschnittliche Anzahl der Neuvorstellungen pro Jahr beläuft sich auf 12 PatientInnen. 34 An der Universitäts-Augenklinik Graz wurden 36 PatientInnen zwischen 1996 und 2008 mit insgesamt 50 betroffenen Augen behandelt. Die Anzahl der betroffenen Augen setzt sich aus 22 unilateralen und 14 bilateralen RetinoblastomPatientInnen zusammen. Die durchschnittliche Anzahl der Neuvorstellungen pro Jahr beträgt 3 PatientInnen in Graz bei einer Anzahl von 193 durchgeführten Retinoblastom-Behandlungen über einen Zeitraum von 12 Jahren. Obwohl die PatientInnen-Zahlen auf Grund der unterschiedlichen Einzugsgebiete nicht miteinander vergleichbar sind, ist die prozentuelle Aufteilung zwischen Knaben und Mädchen zwischen den zwei Zentren nahezu ident. In Philadelphia wurden im gleichen Zeitraum 93 Knaben (= 59%) und 64 Mädchen (= 41%) mit einem durchschnittlichen Manifestationsalter von 9 Monaten behandelt [20]. In Graz waren es 21 Knaben (= 58%) und 15 Mädchen (= 42%). Lediglich das durchschnittliche Manifestationsalter von 26 Monaten unterscheidet sich deutlich von den Daten aus Philadelphia. Trotz aller Bemühungen und Fortschritte in der Therapie zur Behandlung der Retinoblastome, konnte nur bei 5 der 22 PatientInnen in Graz, welche an einem unilateralen Retinoblastom erkrankten, das Auge erhalten werden. Dies entspricht einer 23%igen Erfolgsrate. Bei den restlichen 17 PatientInnen wurde das erkrankte Auge in 11 Fällen, dies entspricht ca. 65%, primär und in 6 Fällen (ca. 35%) sekundär enukleiert. Die primäre Enukleation erfolgte auf Grund der Größe oder Lage des Tumors, weshalb keine Aussicht auf Erhalt eines verwertbaren Sehvermögens gegeben war. Hinzu kommt noch das Fortschreiten des Tumors mit der Möglichkeit einer systemischen Metastasierung. Bei 4 der 11 primär enukleierten PatientInnen musste im Anschluss noch eine Polychemotherapie verabreicht werden, um jegliches Risiko einer systemischen Metastasierung auszuschließen. Bei den 6 sekundär enukleierten PatientInnen wurde primär der Versuch des Bulbuserhaltes unternommen. Hierzu kam es bei allen 6 PatientInnen zur Verabreichung einer Polychemotherapie und bei 5 von 6 PatientInnen zur Durchführung einer Brachytherapie mit dem Aufnähen eines Ruthenium-106Applikators. Bei einem(r) Patienten(in) kam es zur zweimaligen Anwendung der Brachytherapie. Bei 2 PatientInnen wurde noch eine Kryotherapie und bei einem(r) Patienten(in) eine TTT durchgeführt. 35 Insgesamt wurden 13 der unilateralen PatientInnen mit einer Polychemotherapie behandelt. Bei den 14 PatientInnen mit einem bilateralen Retinoblastom, was insgesamt 28 Augen entspricht, mussten bei lediglich 6 PatientInnen ein Auge und bei nur einem(r) einzigen Patienten(in) beide Augen enukleiert werden. Somit konnten 20 der 28 erkrankten Augen gerettet werden, was einer ca. 71%igen Erfolgsrate entspricht. Allerdings wurden 7 der 14 PatientInnen in anderen Zentren (z.B. Essen) therapiert beziehungsweise enukleiert und sind nur zur Kontrolle an die Universitäts-Augenklinik Graz gekommen. Von diesen 7 an der Augenklinik Graz therapierten PatientInnen, musste bei 3 ein Auge primär enukleiert werden. Das zweite Auge konnte jedoch mittels Chemo-, Kryo-, Brachytherapie und der TTT erhalten werden. Lediglich bei einem(r) Patienten(in) mussten beide Augen sekundär enukleiert werden. Trotz Durchführung aller zur Verfügung stehenden Therapien, inklusive einer Strahlentherapie mittels Linearbeschleuniger, konnten die Augen nicht erhalten werden. Der Grund für diesen deletären Verlauf war eine um Monate verzögerte Diagnose. Allerdings konnten bei 3 der 7 PatientInnen beide Augen mittels adjuvanter Therapieformen erhalten werden. Die Polychemotherapie kam bei allen 7 PatientInnen zum Einsatz. Die Kryotherapie bei 6 / 7, die TTT bei 3 / 7 und die Brachytherapie bei nur 2 / 7 PatientInnen. Bei den 3 PatientInnen mit dem Erhalt beider Augen kamen die TTT bis zu 9 Mal und die Kryotherapie bis zu 8 Mal pro Auge zur Anwendung. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sowohl in den USA als auch in Österreich bei der rechtzeitigen Erkennung eines Retinoblastoms das Leben des(r) Patienten(in) mit hoher Wahrscheinlichkeit gerettet werden kann. Hinzu kommt auch noch die enorme Erweiterung des Therapiespektrums der letzten Jahre. War vor einigen Jahren bei unilateralen Retinoblastomen die primäre Enukleation noch Therapie erster Wahl, können heute mittels Polychemotherapie, der Thermochemotherapie, der Brachy- und Kryotherapie oder der transpupillären Thermotherapie in ausgesuchten Fällen die Augen sowohl beim unilaterelen, als auch bei bilateralen Retinoblastomen erhalten werden. Somit ist die Enukleation nur noch bei fortgeschrittenen Fällen ohne Aussicht auf Erhalt einer verwertbaren 36 Sehkraft Therapie der Wahl oder nach endgültigem Fehlschlag eines bulbuserhaltenden Therapieversuches. Die Rate an Bulbuserhalt, sowohl beim unilateralen als auch beim bilateralen Retinoblastom, kann nur durch eine frühzeitige Diagnose erhöht werden. Derzeit wird basierend auf Schätzungen leider nicht nur in Österreich nur jedes zweite Retinoblastom rechtzeitig diagnostiziert. Eine der großen Herausforderungen in der Ophthalmoonkologie in Zukunft besteht darin, durch entsprechende Maßnahmen die Rate an Frühdiagnostik zu erhöhen. Im Jahre 2006 kam es an der Universitäts-Augenklinik Graz zur Einführung eines Qualitätsmanagements, um unter anderem auch die Abläufe im Bereich der Ophthalmoonkologie an die zunehmende Anzahl an TumorpatientInnen anzupassen. Somit konnte im Ambulanzalltag durch die Ergreifung neuer Maßnahmen eine Verkürzung der Wartezeiten der PatientInnen auf Termine erreicht werden und es stellte sich eine subjektive Zufriedenheitssteigerung sowohl unter den MitarbeiterInnen, als auch den PatientInnen ein. Im Zuge dessen konnte auch die Wartezeit auf die Therapie sowie Aufenthaltsdauer der PatientInnen an der Univ. Augenklinik verkürzt werden. Gerade im Bereich der Kinder-Ophthalmoonkologie ist eine gut funktionierende und fehlerfreie Zusammenarbeit zwischen zwei Organisationseinheiten wesentlich, um eine optimale Betreuung der jungen PatientInnen zu gewährleisten. So ist zum Beispiel bei Retinoblastom-PatientInnen eine enge Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für Hämato-Onkologie der Universitäts-Kinderklink und der UniversitätsAugenklink von größter Bedeutung, da es zwischen diesen zwei Kliniken zu vielen Schnittstellen während der Behandlung eines(r) Patienten(in) kommt. Aus diesem Grunde ist es wichtig, Behandlungsabläufe bildlich in Form von Prozessen darzustellen. Prozesse stellen sowohl beim EFQM-Modell als auch beim ISOModell einen zentralen Bestandteil dar. Bei auftretenden Problemen können die Abläufe somit überprüft beziehungsweise Korrekturen vorgenommen werden. Eine Weiterentwicklung vom Ist- zum Soll-Prozess ist damit möglich. Die Anwendung von Prozessen ist auch bei der Einführung neuer Mitarbeiter äußerst hilfreich, da zum Beispiel Untersuchungsabläufe anhand von Prozessen 37 graphisch gezeigt werden und zum besseren Verständnis beitragen können. Prozesse sind auch bei der Beteiligung vieler Mitarbeiterinnen an einem Ablauf enorm wichtig oder wenn ein klinikübergreifendes Vorgehen besteht, da es speziell in diesen Situationen zu Fehlern kommen kann. So wurde zum Beispiel an der Universitäts-Augenklinik einmal vergessen ein Retinoblastom-Kind in den OPPlan für den nächsten Tag einzugeben. Bei der Erkennung dieses Problems wurde im Sinne des PDCA-Zyklus der Prozess sofort überarbeitet, ein neuer Arbeitsschritt eingefügt und das Problem in Bezug auf den angestrebten SollProzesses gelöst. Ein großer Vorteil solcher Prozesse ist die permanente und fehlerfreie Wiederholbarkeit der durchzuführenden Abläufe, wenn man sich dabei an die Prozessvorlage hält. Kurz gesagt ist eine exakte Reproduzierbarkeit der Abläufe möglich. Ein wichtiger Punkt im Qualitätsmanagement ist die Definition von Kennzahlen. So ist die wahrscheinlich wichtigste Kennzahl im Bereich der Ophthalmo-Onkologie die primäre Erfolgsrate bei der bulbuserhaltenden Therapie. Es wird eine Tumorkontrollrate von 90% und höher bei der ersten Therapie angestrebt. Bei einem Absinken der Erfolgsrate unter die 90%-Marke kommt es zu einer sofortigen Reevaluierung der Ergebnisse und einer Anpassung der Prozesse. Eine zweite wichtige Kennzahl betrifft die Tumorrückbildung und die Rate an sehr schweren Nebenwirkungen. Alle anderen Prozesse und Tätigkeiten im Umgang mit den Augentumoren sollen sich an diesen beiden Kennzahlen orientieren [27]. 38 4 European Foundation for Quality Management (EFQM) Die European Foundation for Quality Management (EFQM) wurde 1988 von 18 Großunternehmen (u.a. Bosch, Nestle, Renault oder Volkswagen) gegründet, um im internationalen Wettbewerb vor allem mit asiatischen Ländern und den USA in der Autoindustrie konkurrenzfähig bleiben zu können. Vergleiche mit diesen erfolgreichen Industrieländern haben gezeigt, dass diese vor allem im Bereich des Qualitätsmanagements (QM) europäischen Ländern weit überlegen sind. Um Unternehmen und Organisationen zu solch außergewöhnlichen Leistungen zu verpflichten, richtete man zu deren Anreiz unterschiedliche Preise ein. So kann man sich in Japan seit 1951 den „Japan Deming Application Prize“ verdienen, in den Vereinigten Staaten von Amerika das „Malcom Baldrige Framework“ (seit 1987), in Europa den „European Quality Award“ (EQA) und in Österreich den „Austrian Quality Award“ (AQA). Um Unternehmen ohne Erfahrung im Qualitätsmanagement den Einstieg in die Bewertungslogik des EFQM-Modells zu ermöglichen, wurde die Committed2Excellence (C2E) Auszeichnung als erste Stufe im EFQM-Modell eingeführt. Die Universitäts-Augenklinik Graz bewarb sich im Dezember 2007 um diesen Qualitätspreis, welcher ihr nach Abschluss einer intensiven sechs monatigen Projektarbeit zuerkannt wurde [21]. 4.1 EFQM – Business Modell Das einfache Grundmodell des EFQM geht auf den italienischen Wirtschaftsökonom Tito Conti und seine Arbeiten zum Thema Company Quality Assessments zurück. Die Grundidee dieses Modells besteht darin, dass Mitarbeiter über Prozesse Ergebnisse liefern [22]. Das EFQM-Modell berücksichtigt dieses Grundprinzip als zentrale Logik und erweitert es um 9 Kriterien (Abb. 13). Zu diesen 9 Kriterien werden zusätzlich noch 32 Subkriterien definiert, welche systematisch im Rahmen einer Selbstbewertung (Self Assessment) abgefragt werden können. Auf der linken Seite kommen somit 39 die Befähiger (Enables) zu liegen, welche zum Beispiel die Führung eines Unternehmens oder die Mitarbeiter darstellt und auf der rechten Seite sind die Ergebnisse (Results) angesiedelt. Zwischen dem linken und dem rechten Teil dieses Modells werden die Prozesse angesiedelt, welche als Brücke zwischen den beiden Teilen dienen sollen. Den Abschluss des Modells bilden Schlüsselergebnisse, gleichbedeutend mit dem Output eines Unternehmens [21] die . Abbildung 13: EFQM-Modell (2010) Quelle: Universitäts-Augenklinik Graz Am Beispiel einer Klinik lässt sich das Modell wie folgt formulieren: Die Führung einer Klinik mit ihren MitarbeiterInnen (ÄrztInnen, Pflege, etc.) bringt nach Vorgaben der Politik unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden (personellen und finanziellen) Ressourcen über definierte Prozesse Ergebnisse. Die Ergebnisse betreffen wieder die MitarbeiterInnen, die Kunden (in diesem Fall die Patienten) sowie die Gesellschaft. Die Schlüsselergebnisse dienen als Gradmesser des Gesamterfolges eines Unternehmens, die zum Beispiel in Form von Gewinn oder Verlust oder in Prozenten eines vereinbarten Zielvolumens dokumentiert werden können [21]. 40 Die starke Ergebnisorientierung mittels Fakten und Zahlen ist ein Hauptmerkmal des EFQM-Modells. So ist auf der rechten Seite des Modells in Abbildung 13 der Ergebnisteil angesiedelt, welcher mittels sogenannter Kennzahlen objektiviert werden muss. Anhand dieser Zahlen ist es nun möglich, Vergleiche zu anderen Unternehmen herzustellen (Benchmarking) oder gewisse Trends über Jahre zu rechnen [21]. Das EFQM-Modell arbeitet mit 2 Managementphilosophien, anhand derer einerseits professionell innerhalb des Modells gearbeitet wird, andererseits die initiale Selbstbewertung wie auch das finale Assessment durchgeführt werden. Diese sind Erstens der Plan Do Check Act (PDCA) Zyklus, welcher zur kontinuierlichen Verbesserung eines Unternehmens dient und zweitens die Results Approach Deployment Assessment Review (RADAR®) Logik, welche als dynamisches Beurteilungssystem mit einer strukturierten Herangehensweise zur Hinterfragung der Effizienz eines Betriebes oder eines Projektes dient [23]. 4.1.1 Der PDCA-Zyklus Der PDCA-Zyklus (Abb.14), auch als Deming-Kreis bekannt, beschreibt einen vierphasigen Ablauf, welcher einem kontinuierlichen Verbesserungsprozess dient. Als Ziel gilt es, durch eine ständige Verbesserung der Prozesse und Abläufe, die Effizienz und die Kunden- beziehungsweise Mitarbeiterzufriedenheit des Unternehmens zu verbessern. Die vier Schritte des PDCA-Zyklus setzen sich aus den Wörtern Plan, Do, Check und Act zusammen. Unter Plan versteht man, dass jeder Prozess vor seiner eigentlichen Umsetzung geplant werden muss. So wird beim Erkennen von möglichen Verbesserungen in einem bestimmten Bereich der Ist-Zustand erhoben und anschließend kann ein neues Konzept, welches zur Verbesserung beiträgt, entwickelt werden. Spricht man vom Do, meint man in erster Linie das Ausprobieren oder Testen des neuen Konzeptes mittels schnell realisierbaren, einfachen Mitteln auf einen einzelnen Arbeitsplatz oder einen einzelnen Arbeitsbereich und nicht die Einführung oder Umsetzung des neuen Konzeptes im gesamten Betrieb. 41 Jetzt erfolgt der Check und wenn seine Ergebnisse für gut befunden werden, kann die Umsetzung des neuen Konzeptes als Standard freigegeben werden. Erst in der Act-Phase wird der neue Standard bei allen Mitarbeitern oder im gesamten Betrieb eingeführt und regelmäßig auf seine Einhaltung überprüft. Diese Umsetzung kann im Einzelfall jedoch zu umfangreichen organisatorischen Änderungen, zum Beispiel der Einführung von Schulungen oder der Anpassung von diversen Ablaufprozessen, sowie erheblichen Investitionen führen. Eine neuerliche Verbesserung dieses Standards beginnt dann wieder mit einer Plan-Phase [24]. Abbildung 14: PCDA-Zyklus Quelle: Universitäts-Augenklinik Graz 4.1.2 Die RADAR®-Logik Als Kernstück des EFQM-Models dient die sogenannte RADAR®-Logik, welche auf vier wichtigen Elementen basiert (Abb.15): 42 1. Results (Ergebnisse) 2. Approach (Vorgehen) 3. Deployment (Umsetzung) 4. Assessment (Bewertung) & Review (Überprüfung) Das sich hinter diesen vier Elementen verbergende Konzept empfiehlt einer Firma sich Ergebnisse festzulegen, welche sie an Hand ihrer Strategie- und Planungsprozesse erzielen möchte (= Results). Nun werden von den dafür zuständigen Mitarbeitern die erforderlichen Vorgehensweisen geplant und entwickelt, um die gewünschten Ergebnisse gegenwärtig und zukünftig erzielen zu können (= Approach). Der nächste Schritt besteht in der Anwendung der geplanten Vorgehensweisen, wobei sichergestellt werden sollte, dass nur eine vollständige Umsetzung der Vorgehen von Bedeutung ist (= Deployment). Die Vorgehensweisen und die Umsetzung sollten nun an Hand der Ergebnisse bewertet (= Assessment) und überprüft (= Review) werden. Die eventuell daraus entstehenden notwendigen Verbesserungen können nun identifiziert, priorisiert und eingeführt werden [25]. Abbildung 15: RADAR®-Logik Quelle: Universitäts-Augenklinik Graz 43 Im Rahmen der Verleihung des European Quality Award wird mit Hilfe dieser RADAR®-Logik die Planung und Umsetzung neuer Projekte aller teilnehmenden Firmen bewertet und somit Punkte für die einzelnen Kriterien vergeben. Die dabei entstehende Gesamtpunktzahl kann von den teilnehmenden Unternehmen natürlich auch zum Vergleich der Firmen untereinander (= Benchmarking) oder für andere Zwecke verwendet werden [25]. 4.2 Der Committed to Excellence-Level (C2E) Im ersten Schritt zur Erreichung des Committes to Excellence-Levels müssen in jedem Betrieb ein Qualitätsbeauftragter (QB), sinnvollerweise auch ein Stellvertreter bestimmt werden. In einer Klinik sollten Qualitätsbeauftragte sowohl im ärztlichen als auch in der Pflege eingeführt werden. Weiters benötigt man ein Kernteam, welches Klinikvorstand aus im Bereich leitenden des ÄrztInnen, Gesundheitssystems Personen der neben Pflege dem (leitende Schwestern), Vertretern der Verwaltung beziehungsweise des Sekretariats besteht. Noch vor Beginn der ersten Phase des C2E-Levels wird eine zweiseitige Funktionsbeschreibung aufgesetzt, in welcher die Aufgaben des Qualitätsbeauftragten definiert werden. Diese sollte wie ein Vertrag, zusammen mit der Projektvereinbarung, von Vertretern des obersten Managements unterschrieben werden. Eine enge Zusammenarbeit und gute Kommunikation zwischen den Qualitätsbeauftragten und dem Klinikvorstand ist unerlässlich, zuletzt auch deshalb, da der Qualitätsbeauftragte dem Klinikvorstand gegenüber Informationspflicht hat. Zudem müssen alle schriftlichen Dokumente vor ihrer Veröffentlichung durch den Klinikvorstand freigegeben werden und im Falle von Änderungen kann dieser Maßnahmen anordnen, welche von der Qualitätsgruppe erarbeitet werden. Nur durch ein perfektes Zusammenspiel zwischen den Beteiligten kann die erfolgreiche Implementierung eines Qualitätsmanagement Systems erreicht werden [26]. Der nächste Schritt auf dem Weg zum Committed to Excellence-Level ist eine Selbstbewertung, welche mittels standardisierter EFQM Fragen erfolgt. Diese schließt Fragen zu allen 9 Haupt- und 32 Subkriterien ein. Der Fragebogen wird 44 mit Hilfe eines Qualitätsmanager EFQM-Assessors statistisch beziehungsweise ausgewertet. In der außenstehender Auswertung dieser Selbstbewertung finden sich Stärken bzw. Verbesserungspotenziale der Klinik, idealerweise in Prozentzahlen aufgeschlüsselt. Die Verbesserungspotenziale können wiederum in Form einer Priorisierungsmatrix nach Dringlichkeit der Umsetzung aufgelistet werden. Jene 3 Projekte, die für die Klinik die größte Bedeutung haben, werden für den C2E Weg ausgesucht. und an Hand dieser ersten Selbstbewertung erhält man eine Art Ist-Zustand des Betriebes, in unserem Fall der Klinik. Auf diese Art und Weise können die Stärken beziehungsweise die Verbesserungspotenziale genauestens ausgewertet werden. Somit werden nun aus den Bereichen der Verbesserungspotentiale Teilprojekte formuliert, welche durch umsetzbare Maßnahmen realisiert werden. Für das Erreichen des C2ELevels ist die Umsetzung dieser 3 Projekte in einem Zeitraum von 6 Monaten Voraussetzung. Sobald die drei Projekte definiert sind, wird bei der Austrian Foundation for Quality Management (AFQM) ein Antrag auf Erreichung des ersten Qualitätslevels (C2E) in Form eines Projektantrages eingebracht. Mit dem Einreichen des Antrages läuft die Zeit bis zum Assessment, der Zeitpunkt des Assessments wird bereits mit dem Einreichen definiert. Wird das Ziel von mindestens 32 Punkten, bei 65 möglichen Punkten, innerhalb der vorgegebenen Zeit nicht erreicht, werden längstens drei Monate Nachfrist zur kompletten Umsetzung gewährt [21, 26]. 4.3 Das EFQM-Modell an Hand der Universitäts-Augenklinik Graz Die Ophthalmologische Onkologie ist eine von 13 Subspezialisierungen der Universitäts-Augenklinik Graz und wird von der Steirischen Krankenanstalten Gesellschaft KAGes neben anderen als strategischer Schwerpunkt mit überregionaler Bedeutung definiert [27]. Da es in den letzten Jahren zu einer Zunahme der TumorpatientInnen, sowohl innerhalb von Österreich, als auch aus dem Ausland, an der UniversitätsAugenklinik Graz gekommen ist, die Personal-, Zeit- und Raumressourcen jedoch gleich geblieben sind, wurde eine Optimierung der Abläufe (Prozesse) im 45 ambulanten Alltag notwendig. Hinzu kam auch noch die Befürchtung, dass bei gleichbleibenden finanziellen und personellen Ressourcen und der zunehmenden Patientenzahl, eine mögliche Verringerung der Versorgungsqualität entstehen könnte [27]. Die Subspezialisierung „Augentumore“ wurde somit schon bei der ersten Selbstbewertung im Jänner 2006 zu einem Verbesserungsprojekt erklärt. Die zu verbessernden Maßnahmen beinhalteten die Verkürzung der Wartezeiten auf eine ambulante Untersuchung oder Therapie, eine Optimierung des Ablaufes der ambulanten Neuvorstellungen und eine Optimierung von Kontrolluntersuchungen bei TumorpatientInnen im ambulanten Bereich [27]. Vor allem im Bereich der Onkologie ist Vertrauen und eine gute Gesprächsbasis zwischen dem Arzt und den PatientInnen sehr wichtig, da sich der Tumorpatient in der Augenheilkunde von anderen PatientInnen durch zwei Eigenschaften unterscheidet. An erster Stelle steht die Angst zu erblinden, im Falle eines kindlichen bilateralen Retinoblastoms ein oder auch beide Augen durch Enukleation zu verlieren. Und an zweiter Stelle steht die Angst, an einem Tumor zu sterben. Somit benötigt man einen erhöhten Zeitaufwand, um mit den PatientInnen hinsichtlich der Diagnose, ob der Tumor gut- oder bösartig ist, der Therapie und der Überlebensprognose zu sprechen. Zu den wohl zeitaufwändigsten Gesprächen zählen jene mit den Eltern von RetinoblastomKindern, da gerade im Erstgespräch über die definitive Diagnose, uni- oder bilaterales Retinoblastom, die Wahrscheinlichkeit des Augenerhaltes, die mögliche Therapie und vor allem über die Überlebensprognose aufgeklärt werden muss. Es bleibt allerdings nicht nur bei diesem Erstgespräch, da vor und nach jeder neuerlichen Untersuchung Gespräche über die Therapie und den weiteren Verlauf geführt werden müssen. Gerade zu Beginn der Therapie erfolgt dies in einem Abstand von ungefähr drei Wochen und ist somit äußerst zeitintensiv. Erst ab dem 6. Lebensjahr kann man bei einem Kind mit der Diagnose Retinoblastom mit einer neunzigprozentigen, im Falle eines unilateralen Retinoblastoms mit einer nahezu hundertprozentigen Überlebenswahrscheinlichkeit rechnen. Zudem haben in letzter Zeit auch die Anfragen bezüglich Zweitmeinungen über Therapien von anderen Therapiezentren zugenommen, welche in telefonischer 46 Form, via e-Mails und immer öfter auch in Form persönlicher Gespräche beantwortet werden [27]. Das Problem besteht darin, dass im Ambulanzalltag nicht genügend Zeit zur Verfügung steht. Somit wurden im Zuge der EFQM-Optimierungsprozesse Verbesserungen angestrebt. Die erste Verbesserungsmaßnahme bezog sich auf die Terminvergabe der PatientInnen. So werden die Termine der PatientInnen, welche von extern zugewiesen werden, nach Priorität der Erkrankung vergeben. Hierzu wurden die niedergelassenen Fachärzte gebeten, ihre erhobenen Befunde an die Augenklinik zu schicken, um die Termine nach Dringlichkeit zu vergeben. So erhalten in der Regel zum Beispiel PatientInnen mit Retinoblastomen sofort und Melanome innerhalb einer Woche Termine in der Tumorambulanz. Lediglich bei suspekten Nävi müssen derzeit noch etwas längere Wartezeiten akzeptiert werden. Die zweite wesentliche Änderung beinhaltet die Anwesenheit eines zweiten Facharztes in der Ambulanz im Bereich der Augentumore, womit eine ganzjährliche Diagnostik und Therapie ermöglicht wird. Von besonderem Stellenwert ist dies natürlich bezogen auf das Retinoblastom, da es sich hierbei um einen ophthalmologischen Notfall handelt. Eine weitere Verbesserung ist die Umstrukturierung der PatientInnen an den Ambulanztagen. So werden zum Beispiel jene PatientInnen mit kurz dauernden Kontrollen (beispielsweise Bindehautneoplasien) zu Beginn des Ambulanztages, Kontrollen nach bulbuserhaltender Therapie gegen Mittag und Neuvorstellungen am frühen Nachmittag eingeteilt. Somit wird die Option zur Verlängerung der Ambulanzzeiten in den Nachmittag bei länger dauernden Gesprächen offen gehalten. Prinzipiell erfolgt die Terminvergabe pro Ambulanztag für maximal 20 Personen, wovon 2-3 Neuvorstellungen inbegriffen sind [27]. Des Weiteren wurden auch Zeitfenster (Kennzeiten) für die notwendigen Untersuchungen (wie z.B. A- und B-Echographie, digitale Photographie oder Fluoreszenz- und ICG Angiographie) für jede Erkrankung festgelegt, um den Zeitplan des Ambulanztages größtenteils einhalten zu können. Zudem kommt noch die Einführung eines zweiten Ambulanztages neuerdings jeden Montag, welcher auf Grund der zunehmenden Patientenzahl in der Darstellung eines IstProzesses als notwendig befunden wurde. Generell werden mehrere Prozesse erstellt und mittels der Prozessdarstellungs-Software Adonis® graphisch 47 festgehalten. Somit können die Prozesse in der täglichen Routine mittels des PDCA-Zyklus kontrolliert und angepasst werden [27] . Ein solcher Ist- und Soll- Prozess wird in Kapitel 4.3.1 noch näher beschrieben. Zusätzlich wird die Durchführung unterschiedlicher Therapien, zum Beispiel die Enukleation oder Gamma-Knife Radiochirurgie, mittels Standard Operating Procedures (SOPs) optimiert oder neu erstellt und an internationale Standards angepasst [27]. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die bereits ergriffenen Maßnahmen innerhalb einiger Monate zu einer Verkürzung der Wartezeiten der PatientInnen auf Termine geführt haben und es zu einer subjektiven Zufriedenheitssteigerung sowohl unter den MitarbeiterInnen, als auch den PatientInnen kam. Gerade durch diese Terminvergabe nach Priorität der Erkrankung konnte die Wartezeit auf eine Erstuntersuchung und Therapie und die Aufenthaltsdauer der PatientInnen an der Univ. Augenklinik verkürzt werden. Diese Optimierung von Prozessen führt nicht nur zu einer Steigerung der Qualität in der medizinischen Versorgung, sondern wird von den PatientInnen als enormer Fortschritt angesehen, da gerade das lange Warten auf die endgültige Diagnose und Therapieentscheidung als extreme psychische Belastung empfunden wird [27]. 4.3.1 Ist- und Soll-Prozess einer Narkoseuntersuchung (NU) an Hand eines Retinoblastom-Kindes Unter einem Prozess versteht man eine inhaltlich abgeschlossene, zeitliche und sachlogische Folge von Aktivitäten, die zur Bearbeitung eines prozessprägenden Objektes notwendig sind [28]. Als Beispiel dient eine Kontroll-Narkoseuntersuchung eines Retinoblastom-Kindes am Universitäts-Klinikum Graz, durchgeführt an der Universitäts-Augenklinik und dem Department für Hämato/-onkologie der Universitäts-Kinderklinik Graz. In Abbildung 16 wird der derzeitige IST-Prozess mittels der ProzessdarstellungsSoftware Adonis® graphisch dargestellt und beschrieben. Die mit grau hinterlegten 48 Bereiche beschreiben die Abläufe an der Abteilung für Hämatologie/Onkologie und die gelb hinterlegten Bereiche die Abläufe an der Universitäts-Augenklinik. Zur Durchführung einer Narkoseuntersuchung werden die Eltern mit ihrem Kind an einem Donnerstag stationär am Department für Hämato-Onkologie, Univ. Klinik für Kinderheilkunde der MUG, aufgenommen (1). Als nächster Schritt erfolgt noch am selben Tag die Untersuchung der Sehfunktion in der Schielambulanz der Universitäts-Augenklinik (2,3). Im Falle einer bereits eingeleiteten Therapie (z.B. Chemotherapie) ist die Vorstellung in der Schielambulanz nicht möglich beziehungsweise notwendig, da die Sehfunktion nicht alle drei Wochen wiederholt werden muss (4). Nach der Untersuchung der Sehfunktion wird die Narkoseuntersuchung vom(n) (der) Assistenzarzt/ärztin in das OP-Programm für den nächsten Tag (Freitag) eingegeben (5) und ein Formular ausgefüllt (konzipiert von Prof. Faschinger), in dem alle notwendigen diagnostischen Schritte markiert werden müssen. Am folgenden Tag (in der Regel Freitag) erfolgt die Narkoseuntersuchung im Operationssaal der Universitäts- Augenklinik. Hierzu werden bereits am Morgen die Augen des Kindes an der Kinderonkologie mit Kindermischtropfen (Mydriaticum 0,38% und Phenylephrin 2,5%) zwei Mal im Abstand von 10 Minuten eingetropft, um die Pupillen bestmöglich zu erweitern (6). Kurz darauf wird das Retinoblastom-Kind in Begleitung der Eltern entweder zu Fuß oder mit der Rettung in den Aufwachraum des Operationssaales der Augenklinik gebracht und von einer Krankenschwester entgegengenommen. Im Fall der Universitäts-Augenklinik ist dies DGKS Annelies Gruber (bzw. deren Vertretung) (7). Das Kind wird nun von dem/der Anästhesisten(In) in den OP gebracht und für die Einleitung der Narkose vorbereitet (8). Die Narkoseuntersuchung selbst wird von einem Facharzt, aus Zeitgründen meist ohne Assistenzarzt des Spezialbereiches Augentumore durchgeführt. An der Universitäts-Augenklinik stehen für diese Untersuchungen Herr Prof. Langmann G. und Herr OA Wackernagel W. zur Verfügung (9). Gleich nach Beendigung der Narkoseuntersuchung werden der OP-Bericht, eine Funduszeichnung über das Ausmaß des(r) Rb-Knoten, die Bilder des A- und BEchos und die RetCAM Fundusdokumentation in die Krankengeschichte eingeheftet. Eine Kopie des OP-Berichts wird von der leitenden OP DGKS an die Kinderonkologie gefaxt (10). 49 Abbildung 16: IST-Prozess NU 50 Das Kind wird nun aus dem Operationssaal in den Aufwachraum transferiert, wo die Eltern des Kindes bereits warten und eine Befundbesprechung mit den untersuchenden Ärzten/Ärztinnen stattfindet (11). Der Untersucher schlägt Frau OA Dr. Sovinz P. das Intervall für die Folgeuntersuchung vor und informiert sie kurz über das Untersuchungsergebnis. Im Falle einer Abwesenheit von Frau OA Sovinz ergeht die Information an Herrn Prof. Lackner H., Herrn Prof. Schwinger W., an Herrn Doz. Benesch M. oder Herrn Prof. Urban C. (12). Im Regelfall setzt sich Frau OA Sovinz mit Frau Slovak, verantwortlich für die stationäre Bettenvergabe an der Augenklinik, in Verbindung, um mit ihr den Termin für die Folgeuntersuchung zu fixieren. Grundvoraussetzung für die Terminvergabe ist die Verfügbarkeit eines freien Bettes an der Kinderonkologie (13). Nach der Vereinbarung und Fixierung des neuerlichen Termins für die stationäre Aufnahme des RB-Kindes (14), wird der Folgeuntersuchungstermin nun auch den Eltern mitgeteilt (15). Der SOLL-Prozess (Abb.17) unterscheidet sich vom IST-Prozess im Wesentlichen nur durch 3 Punkte, welche im Prozessablauf jedoch ausschlaggebend sind; Zum Ersten erfolgt ein erneutes Weittropfen der Pupillen des Kindes mit den Mischtropfen im Aufwachraum der Augenklinik, um die Weitstellung der Pupille für die Narkoseuntersuchung zu gewährleisten (8). Der zweite Unterschied besteht darin, dass während der Narkoseuntersuchung neben dem untersuchenden Facharzt auch ein Assistenzarzt des Spezialbereiches Augentumore anwesend ist, um die praktische Anwendung dieser Untersuchung zu erlernen (10). Der dritte entscheidende Unterschied betrifft den Zeitpunkt der Folgeuntersuchung im Falle einer möglichen Abwesenheit von Frau OA Dr. Sovinz. In diesem Fall wird der Zeitpunkt der Folgeuntersuchung wiederum vom Untersucher bestimmt und sogleich ein Termin mit Frau Slovak vereinbart, unter der Annahme, dass für diesen Termin immer ein Bett auf der Kinderonkologie zur Verfügung steht (13). Mit diesen Änderungen des SOLL-Prozesses versucht man einen reibungsfreieren Ablauf in der Durchführung einer Narkoseuntersuchung eines RetinoblastomKindes zu schaffen. 51 Abbildung 17: SOLL-Prozess NU 52 4.3.2 Ist- und Soll-Prozess der Neuaufnahme eines RetinoblastomKindes Der Prozess einer Neuaufnahme eines Retinoblastom-Kindes wird in Abbildung 18 genauer dargestellt und beschrieben. Zum jetzigen Zeitpunkt kann man davon ausgehen, dass im Bereich der Neuaufnahme der Ist-Prozess zugleich den SollProzess darstellt, da der momentane Ablauf nahezu problemlos funktioniert. Die Zuweisung eines Kindes mit dem Verdacht auf ein Retinoblastom kann auf zwei unterschiedlichen Wegen erfolgen. Zum Einen kann das betroffene Kind an Hand einer diagnostizierten Leukokorie telefonisch von einer auswärtigen Klinik oder einem niedergelassenen Facharzt an die Universitäts-Augenklinik Graz überwiesen werden (1,2). Zum Anderen besteht die Möglichkeit eines Ansuchens bezüglich einer Untersuchung und Therapie beim Verdacht eines Retinoblastoms mittels eines Emails (3). Diese Methode wird vor allem bei Ansuchen aus dem Ausland bevorzugt und wird entweder an die Kinderonkologie (Urban C. oder Sovinz P.) oder an die Augenklinik (Langmann G. oder Wackernagel W.) des Universitätsklinikum Graz geschickt. Als nächster Schritt erfolgt die Entscheidung bezüglich der Akzeptanz des Kindes (4), welche vor allem von der Notwendigkeit einer Strahlentherapie abhängig gemacht wird (5). So müssen PatientInnen bei einer Tumorlokalisation am hinteren Augenpol oder am Sehnerv beziehungsweise bei unilateraler Erkrankung und frustraner vorangegangener Lokaltherapie abgewiesen werden, da das Universitätsklinikum Graz derzeit über keine etablierte Therapie des Retinoblastoms am Linearbeschleuniger verfügt (6). Wenn eine perkutane Strahlentherapie an Hand der Lokalbefunde ausgeschlossen werden kann, wird das Kind zur Behandlung an der Augenklinik Graz akzeptiert (7). In beiden Fällen sind RetCam-Bilder, Fundusskizzen von vorangegangenen lokaltherapeutischen Eingriffen und allgemeine Befunde zur Therapieentscheidung von großer Bedeutung. Beim Entschluss der Behandlung des Kindes wird umgehend Kontakt mit der Kostenstelle der Augenklinik Graz beziehungsweise des LKH Universitäts-Klinikums aufgenommen und ein Kostenvoranschlag für die zukünftige Behandlung erstellt. Der Kostenvoranschlag wird von der Kostenstelle an die Eltern geschickt und ein Termin für eine Untersuchung in der Sehschule oder optional in der Tumorambulanz vereinbart. Da es sich beim Verdacht eines Retinoblastoms um einen ophthalmoskopischen Notfall handelt, wird das Kind 53 sogleich für den nächsten Tag (oder in den nächsten Tagen) in die Sehschule der Augenklinik Graz bestellt, um mit den Untersuchungen zu beginnen (8). Am Tag der Erstuntersuchung in der Sehschule erfolgen alle Untersuchungen noch ohne Narkose (9). So wird zum Beispiel die Sehfunktion überprüft, wobei bei der Feststellung einer bereits bestehenden Erblindung des Auges leichter eine Entscheidung in Richtung Enukleation angedacht werden kann. Als nächster Schritt erfolgt das Weittropfen der Pupillen für die Fundusuntersuchung, welche entweder von Herrn Prof. Langmann oder Herrn OA Dr. Wackernagel durchgeführt wird (10). Da die Fundusuntersuchung ebenfalls ohne Narkose stattfindet, benötigt man zwei Damen oder Herren der Sehschule, um das Kind während des Hantierens mit den Lidhaken im Zuge der Untersuchung ruhig halten zu können. Ziel der Untersuchung ist die Verifizierung oder der Ausschluss eines Retinoblastoms (11). Kann der Verdacht eines Retinoblastoms nicht bestätigt werden, so spricht man von einem Pseudoretinoblastom (13). Zu den häufigsten differentialdiagnostischen Erkrankungen zählen der Morbus Coats, die kongenitale Katarakt oder die Frühgeborenenretinopathie. Sollte sich die Verdachtsdiagnose Retinoblastom bestätigen (12), erfolgt eine telefonische Rücksprache mit Frau OA Sovinz, alternativ mit Herrn Prof. Lackner, Doz. Benesch, Prof. Schwinger oder Prof. Urban, um einen sofortigen Transfer an die Ambulanz des Departments für Hämato-Onkologie, Univ. Klinik für Kinderheilkunde der MUG, zu gewährleisten (14). Im Anschluss dessen erfolgt die stationäre Aufnahme des Rb-Kindes an der Abteilung für Kinderonkologie (15). Noch am selben Tag wird ein Termin für eine Narkoseuntersuchung im OP der Augenklinik für den folgenden Tag vereinbart (16). Von Punkt Nummer 17 bis einschließlich Punkt Nummer 31 läuft alles gleich wie bereits unter Punkt 4.3.1 „Soll-Prozess einer Narkoseuntersuchung“ beschrieben wurde. 54 55 Abbildung 18: Prozess einer Neuaufnahme eines Rb-Kindes 56 5 Literaturverzeichnis [1] Bornfeld N, Schüler A, Bölöni R, Jurklies C, Wieland R, Sauerwein W, Lohmann D. (2006) Retinoblastom. Ophthalmologe 103:59-78 [2] Sovinz P, Urban C, Langmann G. (2003) Multizentrische Therapiestudie RB A-2003 zur Behandlung von Kindern mit intraokularen Retinoblastom [3] Lohmann DR. RB1 gene mutations in retinoblastoma. Hum Mutat 1999; 14:283-288 [4] Dunkel IJ, Gerald WL, Rosenfield NS, Strong EW, Abramson DH, Ghavimi F. 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April 1985 Geburtsort Villach Geschlecht Männlich Anschrift Heinrichstraße 13, 8010 Graz, Österreich Email [email protected] Schulausbildung 1991 - 1995 Volksschule 7 Völkendorf 1995 - 2003 BG/BRG Peraustraße Villach 23. Juni 2003 erfolgreich absolvierte Matura Studium Humanmedizin, Medizinische Universität Graz Studienkennzahl O202 Beginn Oktober 2003 WS 2004 Abschluss des ersten Studienabschnittes April 2010 Abschluss des zweiten Studienabschlusses mit erfolgreich abgelegter OSKE-Prüfung April 2010 – März 2010 Klinisches Praxisjahr (Anästhesie, Pulmologie, Augenheilkunde, Allgemeinmedizin) Vertiefte Ausbildungen WS 2005 Klin. topographische Anatomie der Eingeweide WS 2006 Qualitäts- und Riskmanagement im Gesundheitswesen SS 2007 Modernste Methoden zur Messung der Body Composition WS 2007 Gesundheitsökonomie und Kinder- und Jugendgesundheit WS 2007 Case-based Learning in Klinik und Praxis 60 Famulaturen 01.08. – 02.09.2005 Unfallchirurgie, LKH Villach 24.07. – 18.08.2006 Medizinische Abteilung, LKH Villach 03.09. – 21.09.2007 Allgemeinchirurgie, LKH Villach 04.02. – 15.02.2008 Augenklinik, Universitäts-Klinik Graz 14.07. – 13.08.2009 Anästhesie, Universitäts-Klinik „Virgin de la Victoria“ in Malaga, Spanien Fremdsprachen Englisch Italienisch 61 Anhang Poster für den 32. Alpe Adria Kongress vom 13. – 14. November 2009 62
