2. Erkrankungen des Gehirns
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1 2. Erkrankungen des Gehirns Molekulare Biologie der Erkrankungen des Gehirns 5. Prion Krankheit FOLIEN 35-36 Prion Krankheit kann sowohl bei Menschen als auch bei Tieren vorkommen. (A) Prion Krankheit bei Menschen: Creutzfeld-Jakob Krankheit (CJD), vCJD (variant CJD), kuru (B) Prion Krankheit bei Tieren: Rinderwahn (BSE, mad cow), scrapie Laut einer anderen Klassifizierung unterscheidet man zwischen den: 1. Zerstreute Prion Krankheit kann vorhergesehen werden, kommt zerstreut vor, für diese gibt es keinen eindeutigen RisikoFaktor (neue Mutation). 2. Erbbare Prion Krankheit von Eltern an die folgenden Generationen 3. Erworbene Prion Krankheit infizierende Krankheit. Die Prion Krankheit ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung. Symptome dieser Krankheit erscheinen im Erwachsenenalter und ab der ersten Erscheinung bis zum Tod kann es unter Monaten oder mehreren Jahren kommen. Die Prion Krankheit kommt selten vor, und nur ein Bruchteil derer ist erbbar. Die meisten Fälle sind zerstreut (z.B. klassische CJD). Eine Variante der CJD (vCJD) ist Folge von dem Verzehr von infiziertem Rindfleisch. In den ‚90-er Jahren brach in England eine grosse Panik wegen der Infektion der Rinder mit BSE (Bovine Spongiform Encephalitis = mad cow disease) aus. Die Krankheit stammte daher, dass die Rinder mit solchem Futter gefüttert wurden, welches auch Fleisch von Rindern enthielt. England durfte Jahrelang kein Rindfleisch exportieren, und die Angst, dass viele Menschen mit dieser Krankheit infiziert wurden war gross. Früher wurde im Fall von Schäfen und Ziegen die Scrapie Krankheit beschrieben, welche ebenfalls eine Prion-Krankheit ist. Kuru ist eine andere Form der infizierenden Prion-Krankheiten, welche als Folge des Kannibalismus‘ bei einigen Stämmen in Papua Neuguinea erschien. Im Normalfall spielt das Prion Protein (PrP C) wahrscheinlich bei dem Transport des Kupfers in die Zellen eine Rolle. Die vererbbare Prion Krankheit ist Folge von Mutaionen im Prion Gen (PRNP), welche zu einer Produktion von abnormalem Protein, welches PrP Sc- genannt wird, führt. Bei der infizierenden prion Krankheit (essen von Fleisch oder Gehirnmark) gerät das PrP Sc in den Organismus und wandelt dort die normalen Proteine in PrP Sc um. Wie diese Umwandlung passiert ist unbekannt. Interessant ist, dass dieses mutante Protein die Magensäuren, und sogar Hitzewirkungen überlebt. Das abnormale Protein häuft sich im Gehirn an und ist von einer degenderativen Wirkung auf die Nervenzellen. In Folge des Todes der Nervenzellen wird das Gehirn schwammartig, und dies führt letztendlich zu der Erscheinung der Symptome (am bedeutendsten ist Demenz) dieser Krankheit. Die infizierende Art dieser Erkrankung verfügt auch noch über einen allgemeinen Aspekt. Dies ist nämlich solch eine Erkrankung, welche nicht von einem über einen genetischen Stoff verfügender Mikroorganismus verursacht, sondern ein Protein. Folie 37 Menschliche Prion Krankheit Zur Zeit sind fünf menschliche Prion Krankheiten bekannt. Diese sind 1:Creutzfeldt-Jakob Krankheit (CJD, spongioform Enzephalopathie, zerstreut in 85%) 2:variant Creutzfeldt-Jakob Krankheit (vCJD, spongioform Enkephalopathie,kommt im jugendlichen vor im Alter von 14-53 Jahren) 3:Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit (GSSD, spongioform Enkephalopathie, erbbar, autosomal dominant) 4:fatal Insomnia (FI, die Schlafstörung und die Mangel des Schlafes führt letztendlich zum Tod, erbbar, autosomal dominant) . 5:Kuru (wird durch Kannibalismus weitergeleitet im Grund der Fore Gesellschaft in Papua-Neuguinea) 6a. Trinukleotid Repeat Erkrankung FOLIE 40 Eine seltsame Gruppe an Erkrankungen, welche von einem Mechanismus mit einer hohen Mutationsrate verursacht wird. Das Steigen der Anzahl von unterschiedlichen Aminosäuren (hauptsächlich Glutamin und Alanin) kodierenden Basistriplets führt zur Genmutation. In der Regel sind diese Wiederholungen in einem gegebenen Lokus eines Gens vorzufinden, welche unter einer bestimmten Anzahl keine Krankheit verursachen. An Hunden wurde nachgewiesen dass das Steigen oder Sinken der Anzahl dieser Wiederholungen im Fall der, in der Ontogenese eine Rolle spielenden Genen die morfologische Struktur der Lebewesen verändert. Ist es möglich dass dies auch bei den Gehirnfunktionen der Fall ist? Die Anzahl der Wiederholungen ändert die Funktion des gegebenen Gens, im Normalfall führen die Wiederholungen nur zu einer fenotypischen Variation, bei einer zu hohen Wiederholungszahl jedoch zu Erkrankung. Momentan sind bei Menschen 14 dokumentierte Trinukleotid Repeat Erkrankungen bekannt (siehe 7 davon auf der Folie, muss nicht gelernt werden!). Von diesen werden 8 von CAG Triplet-Wiederholungen, die Glutamin (Q) Ketten im Protein bilden, verursacht. Diese werden Poly-Glutamin Krankheit (PolyQ) genannt. Die weiteren Ordnungswiedrigkeiten werden non-Glutamin Krankheit genannt. Die PolyQ Krankheiten verursachen die progressive Degeneration der Neurone, meistens im Erwachsenenalter. Die betroffenen Gene sind an den unterschiedlichen Chromosomen platziert. Die non-PolyQ Krankheiten zeigen keine spezifischen Symptome, und ähneln den PolyQ Krankheiten nicht. Die Erkrankung wird von dem Übertreten einer gewissen Wiederholungsschwelle verursacht. Grundanforderung Boldogkői Zsolt © 2. Erkrankungen des Gehirns 2 6b. Huntington Krankheit FOLIEN 40-42 Genetischer Hintergrund: Die Huntington Krankheit (HD; Huntington's disease) ist eine genetisch programmierte Nervenzellendegeneration in bestimmten Gebieten des Gehirns. Das HD Gen ist am Chromosom 4 platziert und besteht aus 67 Exonen. HD ist eine, auf Glutamin Expansion basierende Erkrankung, die von der übertriebenen Vermehrung der CAG Triplets verursacht wird. Wenn die Zahl der Repeats zwischen 6 und 26 liegt, so verursacht das keine Probleme, zwischen 26 und 40 kann der Betroffene erkranken, und über 40 ist die Erscheinung der Krankheit im Erwachsenenalter unvermeindbar. Die Ursache für die Expansion des Triplets ist, dass die Repeats wegen den homologen Abschnitten der DNA Schlingen an dieser bilden, und so das DNA Polimerase „verrutscht“. Die Wiederholungsrate der Repeats ist höher, als die der Senkung. In den westlichen Ländern ist die Vorkommensrate dieser Krankheit geringer als 0,1 %, kann aber vor Ort auch höher liegen. Je höher die Zahl der repeats, desto schneller erscheinen die Symptome der Krankheit. . Betroffene Gehirnregionen: Vor allem die Neurone der basalen Ganglione (spielen bei der bewegungskoordination eine Rolle) sind betroffen, aber auch die Gehirnkruste ist geschädigt, was zu Störungen des Denkens, der sensorischen Funktionen und der Memorie führt. Das Gehirn kann im letzten Stadium der krankheit 25-30% seines Gewichtes verlieren. Molekularer und zellenbiologischer Hintergrund Das Huntington Gen (HTT) wird in jeder Zelle exprimiert, erreicht vor allem aber in dem Gehirn und in den Hoden eine hohe Konzentration. Die Funktion des HTT ist noch unklar, das Protein spielt in der Transkription, den Signalprozessen und im intrazellularen Transport eine Rolle. Zur Zeit ist man der ansicht, dass die Krankheit nicht von der nicht entsprechenden Produktion des HTT, sondern der toxischen Wirkung (Funktiongewinnende Mutation) des mutanten Proteins (mHTT) verursacht wird. Während der posttranslations Modifizierungen können aus dem mutantem HTT kurze, poly-Glutamin enthaltende Fragmente herausgeschnitten werden, welche Aggregate bilden. Diese Aggregate bilden sowohl im Zytoplasma, als auch im Zellkern ProteinInklusionen (inclusion bodies). Diese Protein-Inklusionen sind die ersten pathologischen Änderungen im Gehirn. Es ist umstritten, ob diese Inklusionen auf die Zellen toxisch wirken, oder gerade die SchutzReaktionen der Zelle zeigen. Die möglichen Wege, welche zum Zellensterben führen sind folgende: Wirkung auf die Chaperone (Bildung der Struktur der Proteine), die Kaspase (Apoptose), die Energieproduzierung, oder die Genexpression. 7. ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis) FOLIE 43 ALS ist eine der häufigsten neuro-muskularen Krankheiten der Welt, jede Rasse und jedes Ethnikum ist betroffen. Ein oder zwei von hunderttausend Menschen erkranken jährlich an ALS. ALS ist eine progressive, letale neurodegenerative Krankheit, bei welcher die die beabsichtigten Bewegungen steuernden Neurone der motorischen Kruste des Gehirns und Rückenmarks aussterben. Da in Folge der fehlenden Innervation die Muskeln nicht fähig sind zu arbeiten, kommt es zur Distrophie der Muskeln. Die genaue Ursache der krankheit ist nicht bekannt, aber wir wissen, dass das Gen des Cu/Zn Superoxid- Dismutase (SOD1) Enzyms bei bei za. 20 % den erbbaren ALS bei za. 20 % mutant ist. Das SOD1 ist ein Antioxydant, welches die freien Radikale in den zellen neutralisiert. Bei einem Mangel der Funktion dieses Enzyms sammeln sich die freien radikale an und können die DNA und die Proteine in den Motoneuronen schädigen. Die neuesten Forschungen haben jedoch erwiesen, das Ursache der Krankheit nich das Fehlen des SOD1, sondern die zytotoxische Wirkung (dominant negative funktionsgewinnende Mutation) des Enzyms ist. Es wurden dazu noch mutante SOD1 Protein Aggregationen sowohl im Fall des erbbaren, als auch des sporadischen ALS gefunden. Diese Aggregationen können die Mitokondren, die Proteasomen und die Chaperone schädigen, was letztendlich zu Apopthose führt. Zur Zeit ist diese krankheit unheilbar. Grundanforderung Boldogkői Zsolt © 3 2. Erkrankungen des Gehirns 8. Parkinson Krankheit Die Parkinson Krankheit (PD; Parkinson’s disease) ist eine neurodegenerative Krankheit, die in der Regel die bewegung, Sprache und weitere Funktionen betrifft. Symptome der Krankheit sind die Angespanntheit der Muskeln, Zittern, verlangsamte Bewegung, im Extremfall Bewegungsunfähigkeit. FOLIEN 44-45 Dopamin Hypothese. Primäres Problem ist, dass der motorische Cortex nicht genug Stimuli von den basalen Ganglionen bekommt, Hauptursache dafür ist, dass das Dopamin in den dopaminergen Neuronen (Substantia Nigra) des Gehirns nicht entsprechend produziert wird, welche die Zellen des basalen Ganglions nicht stimulieren. Dies ist die Dopamin Hypothese der Parkinson Krankheit. FOLIE 45 dopaminerge Nervenbahnen im Gehirn des menschen im Normalfall (links) und bei Parkinson Krankheit (rechts). Die roten Pfeile deuten die Hemmung, die blauen die Anregung in den Ziel nervenstrukturen. Die Symptome der PD wird von dem Verlust der dopaminergen Neuronen der Substantia Nigra. Diese Neurone geraten zu den basalen Neuronen. Der Verlust der dopaminergen Neurone ändert die Aktivität der basalen Ganglione: die direkte Bahn wird gehemmt, die indirekte angeregt. Detaillierte Erklärung Folie 45 Direkter Weg: Die anregende Wirkung der dopaminergen Neurone auf die inter-Neurone des basalen Ganglions sinkt, welche so eine verminderte hemmende Wirkung auf sow Hemmungsneurone des Thalamus ausüben, welche so wiederum über eine stärkere Hemmungswirkung auf die im motorischen Cortex anwesenden Anregungs-Neurone hat. Indirekter Weg: Die aus der Substantia Nigra ausgehende Neuron-hemmende Wirkung auf die Interneurone des basalen Ganglions sinkt, so wächst die hemmende Wirkung dessen auf die hemmenden Neurone die Richtung Subthalamus wandern, welcher so eine geringere Hemmungswirkung auf die anregenden Neurone die aus dem Subthalamus ausgehen, ausübt, welcher wegen seiner so angestiegenen Aktivität den aus dem basalem Nukleus startenden Hemmungsneuron anregt, welcher die anregenden Bahnen Richtung motorische Kruste des Thalamus hemmt. Die zwei Wege wirken in dieselbe Richtung: verminderte Aktivierung der Bewegungskruste. Im Gehirn gibt es vier haupt Dopamin Bahnsysteme, von welchen die nigrostriatale am meist betroffen ist (Substantia Nigra basale Ganglione), und zu bewegungsstörungen führt. Der Zusammensturz der weiteren dopaminergen Bahnsysteme verursacht die weiteren Symptome der Parkinson-Krankheit. Grund für das Sterben der dopaminergen Zellen kann sein, dass sich das Alpha Sinuklein Protein in den geschädigten Zellen ansammelt. Die Alpha Sinuklein-Ubiquitin Komplexe können nämlich nicht in die Proteosomen geleitet werden, und bilden im Zytoplasma die sogenannten Lewy-Körper. Die neuesten Forschungen haben ergeben, dass das angesammelte Alpha Sinuklein den Protein Transport zwischen dem endoplasmatischem Retikulum und dem Golgi-Apparat hemmt, und dies zum Sterben der dopaminergen Zellen führt. Mit den Protein-Aggregaten wird auch das Aufhäufen des Eisens in Zusammenhang gebracht, was toxisch auf die Zellen wirkt. Die genaue schädliche Wirkung der protein-Aggregate ist jedoch nicht bekannt. FOLIEn 46-47 Behandlung Zur Zeit kann PD nicht geheilt werden, aber die Symptome können gelindert werden. Die verbreiteste Methode ist das Einfügen von L-DOPA in den Organismus, wo dies durch das DOPA-Dekarboxilase Enzym zu Dopamin entwickelt wird. Hauptproblem dieser methode ist, dass die dopaminergen Neurone nur um die 2-5 dieser Molekülen aufnehmen, und der Rest zu Nebenwirkungen führt. Diese behandlung führt sogar dorthin, dass die Menge der endogenen (eigenen inneren) L-DOPA sinkt (wegen dem negativem feed-back), was zu unerwünschten Folgen führt. (2) COMT Inhibitore hemmen das COMT-Enzym (am postsynaptischen Membran platziert, und degradiert die Monoamine im postsynaptischen Membran), und dehnen so die Dopamin-Wirkung aus. Sie werden mit L-DOPA Behandlung gemeinsam angewendet, als Therapie sind sie nicht besonders wirksam. (3) Anwendung der Dopamin Agonisten (auf den Dopamin Rezeptor mit Dopamin übereinstimmend wirkende Mittel) verfügt ebenfalls über einen geringen Therapie-Wert. Nebenwirkungen sind, die bei der Schizophrenie schon erwähnte Halluzination oder Schlaflosigkeit, usw. Anfangs sind die Dopamin Agonisten noch wirksam, aber mit der Zeit wird die Sensibilität der Dopamin Rezeptore geringer. Grundanforderung Boldogkői Zsolt © 4 2. Erkrankungen des Gehirns FOLIE 38 Wegen der Erfolgslosigkeit der medizinischen Behandlung von PD versucht man zur Zeit diese Krankheit mit alternativen Methoden zu heilen, welche folgende sind: gentherapeutische Vorgehensweisen, Anwendung von Stammzellen, Implantation von Elektroden. (1) Einflösung von fremden Genen durch Virus Vektore (a) Einflösung des Tirozin Hydroxilase Gens in Substantia Nigra (hilft die Dopamin Produktion). Einflösung des GAD (glutamic acid decarboxylase) Gens in den subthalamischen Kern. Katalisiert die Produktion von GAD und GABA. GABA hemmt die übermäßige Aktivität der subthalamischen Neurone. (2) Einpflanzung von Stammzellen in Substantia Nigra. Zwei Annäherungen: Umwandlung der Stammzellen in Dopamin produzierende Zellen: in vitro Differenzierung oder Gentherapie (3) Eine alternative Annäherungsweise in der Behandlung der PD ist die Einsetzung von Elektroden in das Gehirn (Nucleus Subthalamicus und Globus Pallidus) und Zusammenbinden dieser mit einem Pacemaker. (DBS: deep brain stimulation). 9. Alzheimer Krankheit Folie 49 Die Alzheimer Krankheit gehört zu den Demenzen. Erstmal wurde die Krankheit von Alois Alzheimer Pscychoterapeut geschrieben. Das markanteste Symptom der Alzheimer Krankheit (AD; Alzheimer’s disease) hängt mit der Memorie zusammen, der Patient kann sich nicht an Sachen erinnern, und kann sich keine neuen Informationen merken. Klinische, kognitive Erscheinungen sind die Gedächtnis Störung, und Störung von Lesen und Schreiben. Verhaltungsänderungen sind Psychosis, Hallutination Angststörung Agressivität. Die Patienten sind nicht fähig sich selbst zu pflegen. Streiferei ist häufig. Die Grösse des Gehirns der Kranken und die Anzahl der Nervenzellen sinkt. Mit den Verwandten zusammen sind in Ungarn ein Million Menschen betroffen. Unterschiedliche Theorien versuchen den Hintergrund der Krankheit zu erklären: Folie 53 (1) Modell für abnormale Anlagerung der Proteine Die amiloide Hypothese sagt, dass die abnormale Ablagerung der amiloid beta (Aβ) Peptide der wahre grund ist. Die Aβ Peptide entstehen durch eine enzymale Spaltung aus dem amiloid Beta Prekursor (APP) Protein, deren Grund nicht bekannt ist. Diese Hypothese basiert auf der Tatsache, dass das APP Gen am 21. Chromosom platziert ist, und sich bei an Trisomie (Down-Syndrom) leidenden Menschen (in deren Zellen das APP Gen in 3 Kopien anwesend ist) über ihrem 40. lebensjahr die AD entwickelt. Weiterer Beweis hierfür ist, dass bei solchen transgenischen Mäuse, die die mutante Form des APP ausdrücken, Lernstörungen bemerkt wurden. Problem bedeutet jedoch, dass die Anwesenhheit der amiloiden Plaques nicht mit dem Absterben der Neurone korreliert. (3) Die Tau Hypothese sagt, dass die abnormale Hyperphosphorilation die kaskadenartigen Prozesse der Krankheit ins Laufen bringt. Die Tau Proteine bilden innerhalb der Zellen neurofibrillare Bündel, was letztendlich zum Zerfall der Mikrotubuli führt, und dies zum Stillstand der Prozesse des Neurontransportes führt. Folien 54-55 (2) Neurotransmitter Modell Laut dieser Hypothese wird der Tod der Neuronen von der beschädigte Signalübertragung verursacht. Das ist auch vorsetellbar, dass die Änderung des Stoffwechsels der Neuronen zu geänderter synaptische Wirkung führt. . (2a) Die Cholinerg Hypothese Die älteste Vorstellung ist - worauf auch die medizinischen Therapien basieren - die kolinerge Hypothese, laut welcher die verringerte Funktion der Acethyl-Kolin Rezeptore für die AD zuständig ist. Die auf das kolinerge System ausgerichtete medizinische Therapie ist jedoch nicht besonders erfolgreich, so sind viele der Ansicht, dass dies nicht der wahre Grund von AD ist. (2b) Die Glutamat Hypothese Laut der Glutamate Hypothese, Überaktivation von NMDA Glutamate Rezeptoren führt zu einer grossen Menge von Ca2+ Einfluss. Das kann zur mitochondriale Beschädigung, zur Entzündung, letztendlich zum Zelltod führen. NMDA Rezeptor Antagonisten lindern auch die Beschwerden. (3) Genetisches Modell Folie 56 Laut der genetischen Theorie wird diese Krankheit von Allel Varianten von bestimmten Gene verursacht. Der bekannteste Risikofaktor ist das ε4 (epsilon 4) Allel des Apolypoprotein E (APOE), welches bei 50 % der spät auftretenden Erkrankungen eine Rolle spielt. Auch andere Gene können bei dem Auftreten von AD eine Rolle spielen. Apolipoproteine: Poteinkomponenten der Lipoproteine. Grundanforderung Boldogkői Zsolt © 5 2. Erkrankungen des Gehirns Mutation von APP ist in 20 Familien geschrieben. Im Fall von dem kranken Allel kommt die familiare Alzheimer Krankheit mit 100% Penetranz vor. Deshalb ist APP oft dieTyp-1 familiares AlzheimerDementia Gen genannt. Die Azheimer Krankheit kann leider nicht geheilt werden. Nur die Beschwerden kann man lindern. Rechtzeitige Bemerkung der Symptomen führt zu erfolgreichen Behandlung. Die sporadische (nicht vererbbare) Erkrankung führt im Allgemeinen wegen sekundären erkarankungen (Lungenentzündung) in 10-15 Jahren zum Tod. Videos – fakultatives Material Huntington: http://www.dailymotion.com/video/x1j0j5_huntingtons-disease_family Parkinson: http://video.about.com/seniorhealth/Parkinson-s-Disease.htm http://www.dailymotion.com/video/x1iqgs_parkinsons-disease_family?from=rss&hmz=706c61796572 http://www.dailymotion.com/video/x1xgmc_michael-j-fox-on-parkinsonsbiogene_news?from=rss&hmz=706c61796572 Alzheimer: http://www.youtube.com/watch?v=9Wv9jrk-gXc http://www.youtube.com/watch?v=IcuDz7tOL7E http://www.youtube.com/watch?v=1aXINAlMCPg&feature=related http://www.youtube.com/watch?v=r9qeYjMor0I&feature=PlayList&p=69CEC699C8BDCC5C&index= 2 Grundanforderung Boldogkői Zsolt ©
