Umgang mit infektiösen Komplikationen in der Tumortherapie

Umgang mit infektiösen
Komplikationen in der
Tumortherapie
Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
14467 Potsdam
[email protected]
www.ichs.org
www.dghoinfektionen.de
Transparenzerklärung
• Honorare für Beratungen:
– Gilead; MSD; Sanofi-Aventis; Pfizer; Essex/Schering-Plough;
Cephalon; Novartis; Celgene
• Honorare für Vortragstätigkeiten:
– Gilead; MSD; Pfizer; Cephalon; Bayer; AMGEN; Chiron; Wyeth;
GlaxoSmithKline; AstraZeneca; Binding Site; Medac; JanssenCilag; Merck; Bristol-Myers Squibb; ADKA; LAGO;
Bundesapothekerkammer
• Honorare für Gutachten im Rahmen von
Zulassungsanträgen:
– Wyeth; Gilead; Pfizer; Riemser
• Sponsoring von Kongressteilnahmen mit Gegenleistung:
– Janssen-Cilag; Novartis; Roche; Pfizer; AMGEN; Merck
Jeweils seit 2000
Die Anfänge: Tetracyclin vs Placebo
=> A trial of antibiotic therapy is not warranted for fever in cancer patients.
Ann Intern Med 1960;53:754-64
Aktuelle DGHO-Leitlinien
www.dgho-infektionen.de
n = 36 in
PubMed
Aktuelle DGHO-Leitlinien
www.dgho-onkopedia.de
US-amerikanische Leitlinien
J Clin Oncol 2013;31:794-810
www.idsociety.org
Prädominante Erreger bei Fieber und
Neutropenie
Neutropenie:
ESBL
MRSA
Gram-negative Aerobier
VRE
S.aureus, Streptokokken, Enterokokken, Anaerobier
Koagulase-neg. Staphylokokken (ZVK)
Pilze, v.a. Aspergillus, Candida, Mucoraceen
T-Zellsuppression:
Viren (CMV, Herpes, VZV)
Pneumocystis jirovecii
Pilze (s.o., plus Kryptokokken)
Mykobakterien
Parasiten (zB Toxoplasma gondii)
Bakterien (s.o.), plus Listerien
Antikörpermangel:
Bakterien (s.o.), plus Pneumokokken
Viren (s.o.)
(selten:) Pilze
Indikation zur empirischen antimikrobiellen
Intervention bei Tumorpatienten
• Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit
erwartetem Abfall auf ≤ 500/µl
• Einmalige orale Temperatur > 38.3°C
– Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol,
Novaminsulfon
• Oder 2x ≥ 38.0°C innerhalb 12 h
– oder ≥ 38.0°C über ≥ 1 h
• Keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache
– z. B. Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente
• Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden!
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Fieber und Infektionen bei schwer
neutropenischen Patienten
Neutrophile < 1000/µl
Fieber ≥ 38.5°C
n = 1573
FUO
n = 800
Bakteriämie/
Fungämie
n = 222
51%
Andere
Lungeninfiltrate
dokum.
n = 269
Infektion
n = 262
17%
14%
17%
Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43
Piperacillin/Tazobactam vs Cefepim als
empirische Initialtherapie bei febrilen
neutropenischen Patienten
• Entfieberungskurve:
Bow EJ et al (multicenter), Clin Infect Dis 2006;43:447-59
Vancomycin vs Placebo bei Fieber nach
48-60 Stunden Piperacillin-Tazobactam
• Doppelblind, Placebo-kontrolliert: P/T +
Vancomycin (n = 86) vs P/T + Placebo (n = 79)
• Mediane Neutropeniedauer < 500/µl: 14 Tage
Entfieberung unter Therapie
P/T + V
P/T + Plc
45%
44%
Tage bis zur Entfieberung (median) 3.5 ± 0.8
Infektionsbedingter Tod (Tag)
1 (14)
4.3 ± 0.8
1 (35)
Cometta A et al (EORTC), Clin Infect Dis 2003;37:382-9
Linezolid vs Vancomycin empirisch bei
neutropenischen Patienten mit refraktärem
Fieber (n = 605)
Kein signifikanter Unterschied bezüglich
• Zeit bis zur Entfieberung
• Todesrate Tag 16 nach Therapieende
• Gesamterfolg
– Keine Unterschiede bei Subgruppen mit
Leukämie, Lymphom, Myelom oder anderer
maligner Grunderkrankung
Mikrobiologisches Ergebnis gleichwertig
Jaksic B et al, Clin Infect Dis 2006;42:597-607
Empirische Antimykotika bei neutropenischen Patienten mit persistierendem FUO:
Prospektiv randomisierte Studie
•
•
Therapiewechsel nach 4-6 Tagen bei fehlendem Ansprechen
Fluconazol nicht besser als kein Antimykotikum (p = 0.56)
Schiel X et al (PEG-Studie II), Infection 2006;34:118-26
Algorithmus für
Hochrisikopatienten
mit FUO
Maschmeyer G & Sandherr M,
Internist 2009;50:187-202
Infektionen nach Hochdosistherapie und
autologer Stammzelltransplantation
Reich G et al, Bone Marrow Transplant 2001;27:525-9
Therapie invasiver Candida-Infektionen
★
★
Nachgewiesene Sensibilität der Candida sp., keine vorherige
Azolexposition, klinische Stabilität
Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12
Invasive pulmonale Aspergillose
Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12
Indikationen zur primären Modifikation der
antimikrobiellen Behandlung:
„Prä-Emptive“ Therapie
• Lungeninfiltrate
–CT typisch für Pneumocystis-Pneumonie
–CT typisch für / vereinbar mit Aspergillose
• Sinus- oder Kopf-CT vereinbar mit
Aspergillose oder Mucormykose
• Abdominelle oder perianale Infektion
• ZVK-assoziierte Infektion
Präemptive antimykotische Therapie:
Patienten mit Fieber und Lungeninfiltraten
profitieren von First-Line Amphotericin B
n
CR (%)
NR (%) ED (%)
• Zusatz von
AmB nach 4-6 Tagen
Non-Response
269
61.3*
17.1
21.6
• Antibiotika plus
AmB
von Beginn an
157
78.2*
4.2
17.6
* p < 0.01 (Fisher's exact test, zweiseitig)
Link et al, Ann Hematol 1994
Schiel et al, Infection 2006
Vorgehen bei febrilen neutropenischen
Patienten mit Lungeninfiltraten
Maschmeyer G et al (AGIHO),
Eur J Cancer 2009;45:2462–72
Entscheidend: Neutrophilenerholung
- PEG-Studie I (n = 1573) -
Anstieg
Kein Anstieg
97.8%
86.5%
< 0.001
1.5%
8.5%
< 0.001
86.9%
62.3%
< 0.001
7.0%
20.5%
< 0.001
p
FUO
-
Ansprechen
-
Tod
Dokumentierte Infektion
-
Ansprechen
-
Tod
Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43
Cipro/AmoxiClav oral vs Ceftriaxon/Amikacin i.v. bei
febrilen Patienten mit Neutropeniedauer < 10 Tagen
• n = 177 vs 176
• Neutropeniedauer nach Fieberbeginn 4 (1-18) Tage
• Behandlungserfolg (ITT)
80 vs 77%
- bei Pat. mit Neutropenie >7 Tage
47 vs 50%
- bei Pat. mit Bakteriämie
54 vs 50%
• Überleben Tag 7
– Überleben Tag 30
98 vs 97%
95 vs 95%
• Nebenwirkungen
– medikamentenbedingt
36 vs 31%
16 vs 15%
Kern WV et al (EORTC), N Engl J Med 1999;341:312-8
Cipro + AmoxiClav oral vs Ceftazidim i.v. bei febrilen
„Low-Risk“-Patienten mit Neutropenie < 10 Tagen
• n = 116, doppelblind, Kinder eingeschlossen
• Mediane Neutropeniedauer
3.4 vs 3.8 Tage
• Erfolg (ITT) bei FUO
71 vs 67%
- bei Pat. mit gesicherter Infektion
• Unverträglichkeit
41 vs 33%
29 vs 7%
Freifeld A et al (multicenter), N Engl J Med 1999;341:305-11
Identifikation von Niedrigrisikopatienten:
MASCC Score
> 21 = Low-Risk
Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:3038-51
Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten:
2/3 können mit oraler Antibiotikatherapie
ambulant behandelt werden
• 279 Episoden febriler Neutropenie, 38% MASCC low risk
− 36% ungeeignet für orale antimikrobielle Therapie
− 64% bekamen orale Antibiotika nach Entlassung
− 95% der entlassenen Patienten blieben stabil
fieberfrei
− 3 notfallmäßige Wiederaufnahmen
− Sterblichkeit 0%
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten:
Therapie bei Entlassung
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Orales Moxifloxacin ist gleichwertig mit Cipro +
AmoxiClav oral bei febrilen „Low-Risk“-Patienten
Kern WV et al (EORTC), J Clin Oncol 2013;31:1149-56
Warum manchmal orale Antibiotika bei
Niedrigrisikopatienten nicht möglich sind
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Risikoadaptierte Intervention: AGIHO
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Kurz angerissen
• Schwere Infektionen bei älteren Patienten mit
hämatologischen Neoplasien
• Neue Antibiotika in der Hämatologie und
Onkologie?
Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer
Patienten mit hämatologischen Neoplasien
• n = 358: 58% > 60 und 10% > 80 Jahre
7-Tages-Sterblichkeit:
• 10% bei Patienten < 60 Jahren
• 21% bei Patienten von 60-79 Jahren
• 27% bei Patienten ≥ 80 Jahren
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer
Patienten: inadäquate Behandlung
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Neuere Antibiotika: Einsatz in der
Hämatologie und Onkologie?
• Daptomycin
• Tigecyclin
• Linezolid
• Fidaxomicin
Daptomycin bei neutropenischen
Tumorpatienten mit G+ Bakteriämie
• 84 Patienten, 86% auswertbar, davon 47%
schwer neutropenisch (< 0.1 Gpt/l)
• 76% Bakteriämie, meist VRE, CNS und MRSA
• 88% vorbehandelt
• Ansprechrate: 90%
• Bei Neutropenie <0.1 Gpt/l: 85%
Rolston KV et al (Registerdaten), Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:249-56
• 37-jährige Frau mit AML unter Daptomycin
entwickelte Daptomycin-resistente E.
faecium-Infektion mit Bakteriämie
• Entfieberung und negative Blutkulturen unter
Behandlung mit Linezolid
Long JK et al (Cleveland), Mayo Clin Proc 2005;80:1215-6
• Versagen bei 5/9 VRE-Bakteriämien bei
neutropenischen Patienten
Poutsiaka DD et al (Boston), J Infect 2007;54:567-71
Tigecyclin bei Tumorpatienten mit
schweren Infektionen
• 110 Pat., davon 28% neutropenisch, 25% nach
SZT, 56% ITS
• Bei 96% Zweitlinientherapie, 92% in Kombination
• Gesamtansprechrate: 64%
• 36 von 40 Versagern starben an ihrer Infektion
• Bei Pneumonie: 44% Sterblichkeit
Chemaly RF et al (MDACC Houston), Medicine 2009;88:211-20
Linezolid bei SZT oder Tumorerkrankungen:
Klinische Ergebnisse
Ergebnis
Klin. Heilung* (%)
Mikrobiol.
Heilung* (%)
Tumorpatienten
Heilung
Versagen
Unklar
75.5
8.2
16.4
82.3
13.9
3.8
66.7**
4.2
29.1
66.6
16.7
16.7
SZT-Patienten
Heilung
Versagen
Unklar
*7-10 Tage bei Therapieende ≤ 28 Tage, 1 Mo. bei Therapie >28 Tage
** Bei neutropenischen Patienten (n=14) 85.7%
Smith PF et al, Ann Oncol 2003;14:795-801
Linezolid-assoziierte Panzytopenie
• 2 Patienten nach Organtransplantation
• Multiresistente grampositive Infektion
• Keine andere Ursache als Linezolid erkennbar
• Erholung der Hämatopoese nach Absetzen von
Linezolid
Faguer S et al (Toulouse), Infection 2007;35:275-7
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Fidaxomicin
Vancomycin
Louie Cornely Louie Cornely
n = 302 n =270 n = 327 n =265
Klinisches
Ansprechen
Rezidiv innerhalb
von vier Wochen
88.2%
91.7%
85.8%
13.3%
12.7%
24%
Nicht
unterlegen
p = 0.004
26.9%
bzw. 0.0002
90.6%
Louie TJ et al, N Engl J Med 2011;364:422-31
Cornely OA et al, Lancet Infect Dis 2012;12:281-9
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
84.4%
Ohne
B-AB
92.6%
<0.001
97 h
54 h
<0.001
Mit Begleitantibiotika
Heilungsrate
Dauer der
Diarrhoe
Heilungsrate
Fidaxomicin
90.0%
Vancomycin
79.4%
Reinfektionen
16.9%
29.2%
P-Wert
P-Wert
0.04
<0.048
Mullane KM et al, Clin Infect Dis 2011;53:440-7
Subgruppe Tumorpatienten (n = 183):
Fidaxomicin signifikant wirksamer als Vancomycin
Cornely OA et al, J Clin Oncol 2013;31:2493-9