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Klinische Chemie & Laboratoriumsdiagnostik
Vorlesung: Therapeutisches Drugmonitoring
Vorlesung:
Therapeutisches Drugmonitoring (TDM)
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
D
Dr. med. Michael Erren
d Mi h l E
Centrum für Laboratoriumsmedizin
– Zentrallaboratorium –
Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzer Campus 1
Albert‐Schweitzer‐Campus 1
D‐48149 Münster
Tel.: 0251 83‐47233
Fax: 0251 83‐47229
zlab‐lehre.uni‐muenster.de
erren@uni‐muenster.de
 Pharmakokinetik
 Absorption, Verteilung und Elimination
 Pharmakodynamik
 Wirkung
 Hinweis
Bestimmung der Blutkonzentration von Medikamenten im Rahmen ihres therapeutischen Einsatzes

Therapiesteuerung mittels TDM ist besser,
besser als die Steuerung über die verabreichte Medikamentendosis
Medikamentendosis,
da die Beziehung zwischen der Blutkonzentration und der Wirkung eines Medikamentes enger ist,
als die zwischen der verabreichten Arzneimitteldosis und der Wirkung

Steuerung der Arzneimitteltherapie anhand von „Therapeutischen Bereichen“
in Analogie zu „Referenzbereichen“ in der sonstigen Laboratoriumsdiagnostik

Ziele:

Gewünschte Wirkungg möglichst
g
schnell erreichen

Überdosierungen mit unerwünschten Arzmeimittelwirkungen (UAW) oder toxischen Wirkungen (TW) vermeiden

Unterdosierungen vermeiden

Üb üf
Überprüfung
Compliance
C
li

Erkennen von geänderter Pharmakokinetik
-1-
Sommersemester 2012
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

 Alter
 Geschlecht
 Ernährung (Milch, Graphefrucht), Nikotin- und
Alkoholkonsum
 Erkrankungen (Leber, Niere)
 Komedikation
 Ethnik
 genetische Faktoren (Pharmakogenetik)
 Bessere Korrelation mit Plasmaspiegel,
da nicht beeinflusst durch folgende Faktoren:
- Compliance
- Dosierungszuverlässigkeit
- Absorption
- Verteilung
- Ausscheidung
Gleiche Dosierungen können bei verschiedenen Patienten
unterschiedliche Plasmaspiegel und somit auch
unterschiedliche Wirkungen bzw. Nebenwirkungen/Toxizität
hervorrufen
-2-
-3-
-4-
KliChi
Zeitverlauf der
M dik
Medikamentent
Plasmakonzentration
Zweikompartment Modell
Bl
Blut
 Ausmaß der Verteilung ins Gewebe abhängig von
G
Gewebe
b
k-d
1-2 Std.
Std
 α-Phase:
Ph
R
Resorption
ti (schnell),
( h ll)
noch kein Gleichgewicht zwischen Blut und Gewebe
=> falscher Zeitpunkt für TDM (falsch hohe Konzentrationen)
 Fettlöslichkeit
 Proteinbindung
ke
 Die Aufteilung eines Medikamentes zwischen Blut und
Gewebe wird quantitativ beschrieben als das
Verteilungsvolumen (Vd)
Eli i i
Elimination
-5-
-6-
Niedriges Verteilungsvolumen
-7-
Hohes Verteilungsvolumen
(hydrophile Substanzen)
Interpretation des Verteilungsvolumens (Vd)
Blut
kd
Gewebe
Blut
kd
Gewebe
 Niedriges
g Vd: Arzeimittel befinden sich vorwiegend
g
im Plasma,,
da sie
Hohe
Blutkonzentration
(g/mL)
k-d
Geringe
Gewebekonzentration
Geringe
Blutkonzentration
(ng/mL)
k-d
Hohe
Gewebekonzentration
 Stark wasserlöslich sind ((Plasmakonzentration > Gewebe),
),
oder
 Stark proteingebunden sind (verhindert freie Diffussion ins Gewebe)
kd << k-dd
kd >> k-d
Vd = gering
Vd = hoch
 Hohes Vd: Arzneimittel befinden sich vorwiegend
g
im Gewebe und
die Blutspiegel reflektieren nur schlecht die Körperbelastung
Hoch lipophile Arzneimittel, Vd kann  100 Liter / kg
ffalls kd = 0,, Vd = 0.07 L/Kgg ((untere Grenze))
- 10 -
Zeitverlauf der
M dik
Medikamentent
Plasmakonzentration
- 11 -
 Bestimmt durch Dosis bzw
bzw. Plasmakonzentration (Resultat der
Pharmakokinetik) und Ansprechbarkeit des Zielgewebes (Rezeptorverhalten)
 Einkompartment-Modell (wasserlöslich):
 Auslösung physiologischer Vorgänge (Agonisten)
oder Hemmung (Antagonisten)
 keine eigenständige Wirkung,
sondern Modulation körpereigener Funktionen
Ausnahmen: z.B. Inhalationsnarkotika, salinische Abführmittel
 Teilweise unterschiedliche Wirkungen:
g
z.B. Aspirin: analgetisch und Thrombozytenaggretationshemmung
(konzentrationsabhängig)
 Mehrkompartment-Modell (fettlöslich):
 Cave: Toleranzentwicklung verursacht durch Rezeptorunempfindlichkeit
 Thiopental: Diffusion ins ZNS, dann Diffusion ins
Gewebe geringer Affinität (Rückverteilungsphase),
Klinik: zunächst Pat. schnell wach,, bei erneuter Gabe
deutliche Verlängerung der Rückverteilungsphase
und tiefe Narkose
• Konstante Dosierung:
g 5 HWZ => steadyy state ((ca. 97% Akkumulation))
TDM: erst im steady-state (5 HWZ)
+ nach Abschluss der letzten Verteilungsphase (häufig 11-22 Std., teilweise 10 Std.)
- 14 -
- 12 -
Pharmakodynamik
Elimination
 Kinetik 1. Ordnung:
nach 5 HWZ ist ca. 97% eliminiert
 Kinetik 0. Ordnung:
- Ethanol: Abbau durch Leber begrenzt
- Phenytoin: Eliminationshalbwertzeit
verlängert sich deutlich mit steigender Dosis
- 13 -
-8-
(lipophile Substanzen)
-9-
Zeitverlauf der
M dik
Medikamentent
Plasmakonzentration
kd
ka
 β-Phase: Elimination (langsam)
=> richtiger Zeitpunkt für TDM
 Das Verteilungsvolumen (Vd) ist das fiktive Volumen eines
Körpers, in das sich ein Arzneistoff verteilen müsste, um die
beobachtete Konzentration im Blut im Gleichgewichtszustand
g
zu erklären (Rechengröße, Einheit: Liter / kg).
Verteilungs () phase
 Nach Aufnahme eines Medikaments ins Blut,
wird es in das Gewebe verteilt
Absorption
 Die meisten Medikamente vermitteln Ihre Wirkung über Geweberezeptoren,
gemessen werden jedoch lediglich die Konzentrationen im Blut
Verteilungsvolumen (Vd)
Mögliche Ursachen für individuelle Differenzen
i der
in
d R
Reaktion
kti auff Medikamente
M dik
t
 Grobe Korrelation zwischen
verabreichter Dosis und pharmakologischer Wirkung
 Wirkungsstärke: abhängig von Dosis bzw. Plasmakonzentration,
„„Alles-oder-Nichts-Reaktion“ ((NW),
), häufigg linear,, noch häufiger
g nicht linear
 Korrelation mit Plasmakonzentration besser als mit Dosis
(Compliance, Dosierungszuverlässlichkeit, Absorption und Verteilung)
- 15 -
- 16 -
Pharmakodynamik
Th
Therapeutisches
ti h D
Drug Monitoring
M it i (TDM):
(TDM) V
Voraussetzung
t
Th
Therapeutisches
ti h D
Drug Monitoring:
M it i
I dik ti
Indikationen
 Abstand therapeutischer Dosisbereich
von Bereich mit Nebenwirkung / toxischer Wirkung
 Arzneimitteln, deren Dosierung nicht am biologischen Effekt messbar ist:
Blutdruckmessung, Glucosespiegel, Gerinnungstests
 Wirkung nicht messbar bei prophylaktischer Gabe: Antieptileptika, Theopyllin, Lithium, CsA
 Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen verteilen
 Konzentration im Plasma und Konzentration am Wirkort korrelieren
 Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, bei denen eine Über-/Unterdosierung
schwerwiegende Konsequenzen hat (Zytostatika, Aminoglycoside, Amiodaron).
 Nicht durchführbar bei lipophile Substanzen (hohes Verteilungsvolumen: > 10 Liter / kg)
 Nicht-lineare Kinetik (Phenytoin)
Kombinationswirkung von Arzneistoffen
 Nicht durchführbar bei Toleranzentwicklung oder Auftreten irreversibler Effekte
 Stoffkombinationen beabsichtigt oder unbeabsichtigt
 Therapeutischer Bereich definierbar
 Deutliche inter- und intraindividuellen Unterschieden in der Pharmakokinetik
(Absorption first-pass-Effekt,
(Absorption,
first pass Effekt Proteinbindung
Proteinbindung, Metabolisierung,
Metabolisierung Ausscheidung)
 Synergismus: additiv, überadditiv
 Grundvoraussetzung: verlässliche Analysenmethoden
Sicherheit der Arzneimittelanwendung (Therapeutische Breite)
 Anwendung lebensbedrohlicher Erkrankungen (z.B. Methotrexat, Antidot Tetradydropholsäure)
 Compliance Kontrolle
- Medikament eingenommen?!
- Nur zum Arztbesuch (Metaboliten-Quotienten)?
- Primidon : Phenobarbital – 1 : 3 bei Dauertherapie
- Primidon : Phenobarbital – 1 : 1 bei Kurztherapie
 Rationale:
R i l Addi
Addition
i dder Wi
Wirkungen,
k
R
Reduktion
d k i dder N
Nebenwirkungen
b
ik
Ph
Pharmakodynamische
k d
i h Messungen
M
(bi
(biologische
l i h Antwort
A t t auff Arzneistoff)
A
i t ff)
 CsA: Inosinmonophosphat-Dehydrogenase
 Azathioprin (Imurek): Thiopurin-Methytransferase-Aktivität
Thiopurin Methytransferase Aktivität
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- 18 -
- 19 -
KliChi
Therapeutisches Drug Monitoring: Zeitpunkt der Probennahme
Therapeutisches Drug Monitoring: Interpretation
Therapeutisches Drug Monitoring: Dosisanpassung / -Vorberechnung
 Zeitpunkt abhängig von (i) klinischer Fragestellung und (ii) Pharmakokinetik
 Grundvoraussetzung:
Abnahme im steady-state (> 5 HWZ) + nach der Verteilungsphase (α-Phase),
Z iti t
Zeitintervall
ll nach
hV
Verabreichung
b i h
d
der lletzte
t t D
Dosis
i und
d Bl
Blutentnahme
t t h
muss b
bekannt
k
t sein
i
 individuelle Dosisanpassung:
interindividuell erforderliche Dosen können sich um das 10-fache unterscheiden
 Nicht während der Verteilungsphase (α-Phase)
(α Phase)
(i.v. Aminogykoside: 30 Minuten, peroral Digoxin: 10 Stunden)
 Einkompartment-Modell (lineare Kinetik): Dreisatzmethode
optimale Dosis = bisherige Dosis x Sollwert-Konzentration / Istwert-Konzentration
 Beurteilung anhand „Therapeutischer Bereiche“;
bei unterschiedliche Zielsetzungen teilweise verschiedene Bereiche
(z.B. Digoxin: Herzinsuffizienz niedrig, Vorhofflimmern hoch)
 Zur schnellen und optimalen Dosisfindung (selten):
während der initialen Dosisintervalle (vor steady state,
state 1 HWZ)
 Zur Therapiekontrolle (häufig):
im steady-state (> 5 HWZ), aber erst nach der Verteilungsphase (α-Phase)
 Minimale Plasmakonzentration (Talspiegel):
ausreichende Konzentration für gesamte Dauer des Dosierungsintervalls
 Maximale Plasmakonzentration (Bergspiegel):
Maß für toxische Gefährdung
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 Therapeutischer Bereich: nur grobe Rahmenempfehlung. Jenseits der oberen Grenze gehäuftes
Auftreten von toxischen Nebenwirkungen
g und kaum noch Zuwachs an Wirkung
g
 Starke interindividuelle Varianz: Wirkung teilweise schon im subtherapeutischen Bereich
oder aber auch erst im potentiell toxischen Bereich (Toleranz), maßgeblich immer klinisches Bild!!!
 Mehrkompartment-Modell: Komplexere Berechnungen bzw. pharmakokinetische
Berechnungsprogramme. Eingabe und Validierung durch Experten
 Einpunktmethode: empirische Formel oder Nomogramm
(z.B. nach Oellerich) zur schnellen Berechnung der Erhaltungsdosis
 Cave: Ähnliche
Ä
Symptomatik von Grundkrankheit und toxischen Nebenwirkungen
 Antibiotika:
B
Bergspiegel:
i
l M
Maß
ß fü
für maximale
i l H
Hemmkonzentration
k
t ti (b
(bakterizid),
kt i id) T
Talspiegel:
l i
l T
Toxizität
i ität iim G
Gewebe
b
 Zu beliebiger Zeit: bei langer Halbwertzeit (z.B. Phenobarbital)
bei Verlaufskontrolle zeitlichen Abstand zur letzten Einnahme jedoch gleich halten
 Cave: selbst bei unauffälligen Plasmaspiegel können am Wirkort relativ zu hohe Konzentrationen
g ((z.B. Digoxinempfindlichkeit
g
p
erhöht bei Hypokaliämie,
yp
, Hypercalciämie,
yp
, Hypothyreose,
yp y
,
vorliegen
myokardiale Ischämie)
 Unerwartet niedrige/hohe Konzentrationen: Grunderkrankung oder Pharmakogenetik
(Phänotypisch: Testsubstanzen; Genotypisch: molekulare Diagnostik)
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Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)“: erfasste Medikamente
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Bestimmungsmethoden
Wichtig: Angabe von Applikationsart und Abnahmezeitintervall
 Forderung: Messung empfindlich, richtig (Muttersubstanz) und präzise
 Metabolite dürfen Messung der Muttersubstanz nicht stören
 Sind Metabolite wirksam und / oder toxisch müssen sie separat erfasst werden
 Immunoassays:
- polyklonal
- monoklonal
• Analgetika
• Antiarrhytmika
 Ch
Chromatographie
t
hi
- HPLC
• Antibiotika
p
((Referenz))
 Massenspektrometrie
- LC-MS
- GC-MS
- LC-MS/MS
• Antidepressiva
• Antiepileptika
• Immunsuppressiva
 Bedside-Tests
• Zytostatika
- 25 -
HPLC als „Referenzmethode“
Cytochrom-P450-Enzym
CYP2D6
Bestimmung von Cyclosporin A Muttersubstanz:
Immunoassayy
Abweichung
g zur HPLC
mRIA (Incstar)
22-30%
EMIT (Syva-Behring)
8-31%
CEDIA (Roche Diagnostics)
21-34%
mFPIA-AxSym (Abbott)
32-47%
mFPIA-TDx (Abbott)
30-55%
Wildtyp
Defekttyp
Drei Mechanismen verursachen die pharmokogenetischen Phänomene
 Arzneimittel-ab/umbauende Enzyme defekt (Poor Metabolizer).
=> (i) Kumulation oder (ii) keine Aktivierung von Prodrugs.
 Transportproteine defekt.
=> Resorption aus Darm und Übertritt an den Wirkort (z.B. Gehirn)
verändert, Plasmakonzentration korreliert schlecht.
 Bi
Bindung
d
an Zi
Zielstrukturen
l t kt
(R
(Rezeptoren,
t
IIonenkanäle,
k äl Enzyme)
E
)d
defekt.
f kt
Bei gleicher Konzentration am Wirkort unzureichende/keine Effekte.
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