Aktuell - BIOspektrum

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31.01.2007
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WISSENSCHAFT · AKTUELL
ÿ Mutationen in einem Natriumkanal-Gen führen zur Schmerzunempfindlichkeit
ÿ Herzkreislauf-Risiko von Schmerzmitteln – nicht nur bei COX-2-Hemmern?
ÿ Am Anfang der Nahrungskette
Das Fakir Gen
Mutationen in einem Natriumkanal-Gen führen zur Schmerzunempfindlichkeit
ó Die vollständige Unempfindlichkeit gegenüber Schmerzen in einem ansonsten gesunden Individuum ist ein sehr seltener Phänotyp.
Die Gruppe um Geoffrey Woods (Cambridge)
identifizierte in Pakistan einen 10-jährigen Jungen, der sich Messer in Arme und Beine stach
und über glühende Kohlen lief – ohne Schmerzen. Der Junge starb, als er von einem Hausdach sprang. Der Unfall führte dazu, dass diese und zwei weitere Familien genauer untersucht wurden. Es fanden sich insgesamt 6 weitere Familienmitglieder, die keine Schmerzen
empfinden konnten. Die Kartierung führte zu
Charakterisierung eines rezessiven Locus auf
dem Chromosom 2q24.3. Die Region enthält
u. a. das Gen SCN9A, das für einen span-
nungsabhängigen Na-Kanal kodiert.
Das Gen ist besonders in den schmerzempfindlichen, peripheren sensorischen Neuronen der Hinterwurzelganglien exprimiert. Die Sequenzanalyse der 6 betroffenen Familienmitglieder ergab jeweils drei homozygote Stopp-Mutationen in der ersten
Hälfte des Proteins. Die Autoren konnten in
Zellkulturen zeigen, dass die Mutationen zu
einem elektrophysiologischen Funktionsverlust führen (Cox, J. J. et al., Nature 444 (2006)
894-898).
Y Die Entdeckung der Funktionsverlust-Mutationen im SCN9A-Gen wirft natürlich sofort die
Frage auf, ob sich dieses Gen und der von ihm
kodierte Na-Kanal als Zielort für pharmakologische Interventionen eignet.
Voraussetzung dafür wäre das pharmakologische Ausschalten des Gens.
Dass dies aber nicht ganz trivial ist,
zeigt die Arbeit der Gruppe um Mark
Gardiner (London). Sie fanden in dem
Gen SCN9A auch Mutationen, allerdings Punktmutationen, die zu Aminosäureaustauschen führten. Das Krankheitsbild war
in diesem Fall allerdings ganz anders, nämlich
autosomal-dominante Schmerzerkrankungen,
die auch pharmakologisch unterschiedlich reagieren (Ferlemann, C R. et al., Neuron 52 (2006)
767–774).
Jochen Graw, Neuherberg ó
Arzneimittel in den Schlagzeilen
Herzkreislauf-Risiko von Schmerzmitteln – nicht nur bei COX-2-Hemmern?
ó Nach dem „VioxxR“-Skandal im September 2004 sind
die Schmerzmittel der Klasse
der COX-2-Hemmer immer
noch in den Schlagzeilen.
Nachdem in randomisierten,
placebo-kontrollierten Studien, ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko z.B.
für Herzinfarkte nach Einnahme der COX-2Hemmer Rofecoxib (VioxxR) und Valdecoxib/Parecoxib nachgewiesen wurde, nahmen
die Hersteller diese Arzneistoffe vom Markt.
Die Diskussion, ob das Herzinfarkt-Risiko eine
Eigenschaft einzelner Arzneistoffe ist oder für
alle COX-2-Hemmer gilt, ist weiterhin nicht
abgeschlossen. Pathophysiologisch wäre einleuchtend, dass die Reduktion der Prostacyclin-Bildung im Gefäßendothel durch COX-2Hemmung die Aggregationsfähigkeit von
Thrombozyten – und damit
die Gefahr von Thrombosen
– fördert (siehe Abb.). Wenn
lediglich die Störung des
Gleichgewichts zwischen
Thromboxan, das durch COX-1
gebildet wird, und Prostacyclin für die erhöhte Herzinfarktrate nach längerer Einnahme von COX-2-Hemmern verantwortlich ist, so sollte dieses Risiko in unterschiedlichem Ausmaß für alle COX-2-Hemmer
– selektive wie nichtselektive – gelten.
Y Zwei aktuelle Übersichtsarbeiten von Mc
Gettigan und Henry (McGettigan, P., Henry, D.,
JAMA 296 (2006) 1633-1644) sowie Kearney
(Kearney, P. M., et al. BMJ 332 (2006) 13021308), in denen zahlreiche klinische Studien
zusammen betrachtet werden, kommen nun zu
einem wichtigen Ergebnis: Auch die langdau-
ernde Einnahme traditioneller COX-Hemmer wie
Diclofenac und Ibuprofen birgt ein zusätzliches
kardiovaskuläres Risiko. Möglicherweise ist das
kardiotoxische Risiko von Naproxen am geringsten ausgeprägt – allerdings um den Preis einer
schlechteren Magenverträglichkeit. Sollten
COX-2-Hemmer in Zukunft besser vermieden
werden? Sie haben gegenüber den traditionellen COX-Hemmern auch ihre Vorteile: COX-2Hemmer schädigen die Magenschleimhaut
weniger, sind bei Asthma bronchiale verträglicher und behindern die Blutstillung weniger.
Beide, traditionelle sowie selektive COX-Hemmer sind essenzielle Medikamente für Patienten
mit Rheuma oder Arthrose – die Auswahl muss
der Arzt nach den Risikofaktoren des Patienten
treffen. Je besser dies gelingt, umso geringer
die Gefahr einer schweren unerwünschten Arzneimittelwirkung.
Lutz Hein, Freiburg ó
Am Anfang der Nahrungskette
ó Stickstoff-fixierende Mikroorganismen bringen wesentliche Mengen von biologisch verfügbarem Stickstoff in den Ozean ein und spielen damit eine elementare Rolle im marinen
Stickstoffkreislauf. Dies zeigten Forscher der
ETH-Zürich, darunter Nicolas Gruber vom Insti-
tut für Biogeochemie und Schadstoffdynamik.
Die „Stickstoff-Düngung“ der Mikroorganismen hat nicht zuletzt einen großen Einfluss auf
das Klima, denn mit der Erhöhung der Produktivität steigt auch die CO2-Fixierung des
Ozeans. Entscheidend für die Aktivität der
Fixierer ist das Phosphat und dessen
relative Konzentration zu Nitrat, und nicht der Eisengehalt, wie
bislang vermutet (Deutsch, C. et al., Nature
446 (2007) 163-167).
ó
BIOspektrum | 01.07 | 13. Jahrgang