NP 6: Adaption des rechten Ventrikels an chronische Druck und

NP 6: Adaption des rechten Ventrikels an chronische Druckund Volumenbelastung sowie Hypoxie in der Neonatalzeit
Gregor Krings 1, Felix Berger 1, Matthias Gutberlet 2, Vera Regitz-Zagrosek 3, Rudolf Meyer 3, Michael Hübler 3, Brigitte Peters 4, Siegfried Kropf 4
1 Charité, Abteilung für Kinderkardiologie, 2 Charité, Klinik für Strahlenheilkunde, Bereiche Diagnostische Radiologie und Nuklearmedizin, 3 Deutsches Herzzentrum Berlin,
4 Institut für Biometrie und Medizinische Informatik, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Hintergrund
Hypothesen
Eigene Vorarbeiten
• Die Operationsmortalität bei AHF von 5 % kann kaum
noch signifikant vermindert werden.
Die möglichen Fehlbelastungen des rechten Ventrikels bei
angeborenen Herzfehlern und deren Kombinationen führen
zu charakteristischen Adaptationen :
• Mehrere Projekte zur Adaptation des rechten Ventrikels
an chronische und akute Druckbelastung
- Entwicklung einer von extern adjustierbaren Gefäßklemme am Tiermodell zur gezielt steuerbaren Druckbelastung des rechten Ventrikels durch Einengung der
Pulmonalarterie (Cardiology in the Young 1998).
• Die postoperativen Patienten sind bedingt durch
Restdefekte und Folgeschäden in der Regel chronisch
herzkrank.
• Der geometrisch-komplexe RV ist häufig der limitierende
Faktor für Lebenserwartung und Lebensqualität.
• Nicht-invasive Methoden zu Quantifizierung der
rechtsventrikulären Funktion werden entwickelt (OP:
Echo, QP: MRT)
• Systematische Studien über die Mechanismen der Adaption
des RV an Zyanose sowie Druck- und/oder
Volumenbelastung existieren jedoch nicht.
• global (Funktion, Morphologie)
=> diagnostische Parameter MRT und Echo
• zellulär (makro- und mikroskopisch)
=> Histologie und Immunhistologie
• molekularbiologisch
=> Proteinkonzentration und ihr zeitlicher Verlauf
Degenerative Prozesse lassen sich damit anhand typischer
Veränderungen der Funktionsparameter, der myozytären
Struktur und anhand von Bio-Marker verfolgen und idealerweise vermeiden.
• Operative Erfahrung sowohl am Groß- als auch Kleintier
in mehreren Arbeitsgruppen zur Funktion des rechten
Ventrikels
• langjährige Erfahrung in der Therapie (konventionell
sowie interventionell) sowie Diagnostik komplexer Vitien
(Echokardiographie incl. Tissue-Doppler, MRT)
Ziele
Methodik
Methodik
• Identifikation der für die jeweilige Fehlbelastung und die
damit verbundene Adaptation des rechten Ventrikels
charakteristischen Veränderungen auf:
• Verwendung von 35 neugeborenen Schweinen als
Versuchstiere
Durchführung der Versuche nach dem vorgegebenen Zeitplan:
• globalem
• zellulärem
• molekularbiologischem Niveau
• Einteilung in 4 Reihen (siehe Abb. 1):
I. Kontrollgruppe
II. Zyanosegruppe
III. Volumenbelastungsgruppe
IV. Druckbelastungsgruppe.
• Klinische Anwendung dieser Parameter zur
• Verlaufskontrolle der myokardialen Adaptation
an die Fehlbelastung
• Vermeidung irreparabler degenerativer Prozesse
an Patienten im Rahmen des Kompetenznetzes.
• Verbesserung der Lebensqualität und -erwartung durch
Optimierung von Therapiezeitpunkt und -art
• Durchführung der Operation zur Erzeugung der
Fehlbelastung:
II. Zyanose => Anastomose LA-LPA
III. Volumen => Rashkind-Mannöver und PK
Destruktion
IV. Druck => steuerbarer Konstriktor um PAStamm
• O-Phase (2 Wochen)
- Ermittlung der Parameter ohne Fehlbelastung
als Ausgangswerte (Baseline) jedes Tieres
• Operation und Adaptation (6 Wochen)
- Anlage der Fehlbelastung und Erfassung der Parameter
in vorgegebenen Zeiträumen während der
rechtsventrikulären Adaptations-Phase.
• Revision und Remodelling (4 Wochen)
- Rücknahme der Fehlbelastungsoperation und Monitoring
der aufgeführten Parameter in der Remodelling-Phase.
• Herbeiführen des Exitus letalis und histologische wie
immunohistologische Aufarbeitung des Myokards.
Methodik
Untersuchungsmethoden mit Beteiligung mehrerer Zentren
(siehe Abb. 2):
• Biopsate:
- Histologie und Immunhistologie
(Fibrose- /Nekrosegrad, Myozytenstruktur)
- Konzentration von Apoptose- und
oxidativen Stressmarkern
(AT-2, ANP, BNP, SOD, Titin)
• Blut:
- Konzentration und zeitlicher Verlauf von
IL-6, AT2, ASNP, BNP und SOD.
• Echo:
- systolische wie diastolische Funktionsparameter, Tissue-Doppler (Strain, Delay)
• MRT:
- systolische wie diastolische Funktionsparameter, Muskelmasse, late Enhancement
Abb. 1
Zeitplan des Tierversuches
Ausblick
• Risikostratefizierung und damit Prognoseoptimierung
werden durch Kenntnis der typischen funktionellen,
histologischen und molekularbiologischen Parameter
verbessert.
• Die Kenntnis charakteristischer Adaptionsvorgänge soll
eine Optimierung von Therapiestrategien ermöglichen.
• Häufige Kombination von Fehlbelastungen des RV lassen
sich erst durch die Kenntnis der charakteristischen EinzelAdationsvorgänge verstehen.
Abb. 2
Diagnostik, Untersuchungsmethode und beteiligte Institute
Projektnummer: 01GI0210
Kompetenznetz
Angeborene Herzfehler