XALKORI® (Crizotinib) Therapiemanagement Leitfaden für
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XALKORI® ist als Erstlinientherapie für Erwachsene mit Anaplastische Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sowie von Erwachsenen mit vorbehandeltem ALK-positivem, fortgeschrittenen NSCLC indiziert. XALKORI® ist zusätzlich bei Erwachsenen zur Behandlung des ROS1-positiven, fortgeschritte nen NSCLC indiziert.1 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Diese Informationsbroschüre zur Anwendung von Crizotinib wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus, zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beauflagt, um das Risiko des Auftretens von schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren und das NutzenRisiko-Verhältnis von Crizotinib zu erhöhen. Diese Informationsbroschüre ist damit verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die Crizotinib verschreiben und zur Anwendung bringen, sowie Patienten die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. 1. Xalkori® Fachinformation, August 2016. XALKORI® (Crizotinib) Therapiemanagement Leitfaden für Ärzte XALKORI® (Crizotinib) Therapiemanagement-Leitfaden Ärzte, die XALKORI® verordnen, sind angehalten: • sich mit dem vorliegenden Therapiemanagement-Leitfaden und der vollständigen Produktinformation zu XALKORI® zu befassen. • sich mit der Patientenbroschüre und dem Patientenausweis zu befassen und Patienten, die mit XALKORI® behandelt werden, ihre Funktion und Verwendung zu erklären. Der Patient sollte die Patientenbroschüre und den Patientenausweis mit jeder einzelnen Verordnung erhalten. Die Standarddosis von XALKORI® beträgt zweimal täglich 250 mg (500 mg pro Tag) Der ALK- oder ROS1-positive NSCLC-Status sollte vor Beginn der Therapie mit XALKORI® erwiesen sein. Für die Auswahl von Patienten zur Behandlung mit XALKORI® ist ein exakter und validierter ALK- oder ROS1-Test notwendig. Die Standarddosierung von XALKORI® beträgt 250 mg oral 2 x täglich bei kontinuierlicher Einnahme1 Standarddosierung: 500 mg/Tag1 * 2 PF-02341066-14 04; Datum der Erstellung: Juli 2016. Morgens 1 Kapsel (250 mg) ALK = Anaplastische Lymphom-Kinase; NSCLC = nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. * Die Kapseln sind nicht in der tatsächlichen Größe dargestellt. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. * Abends 1 Kapsel (250 mg) 3 Nebenwirkungen von XALKORI® Die unten aufgeführten Angaben basieren auf Daten der XALKORI®-Exposition von 1.669 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC, die an 2 randomisierten Phase-III-Studien (PROFILE 1007 und PROFILE 1014) und 2 einarmigen Studien (PROFILE 1005 und PROFILE 1001) teilnahmen, sowie auf Daten von 53 Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC, die an einer einarmigen Studie ­(PROFILE 1001) teilnahmen,insgesamt also 1.722 Patienten.1 Sehr häufig ≥ 1/10 Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropeniea (22 %) Anämieb (15 %) Leukopeniec (15 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (30 %) Erkrankungen des Nervensystems Neuropathied (25 %) Dysgeusie (21 %) Augenerkrankungen Sehstörungene (63 %) Schwindeld (26 %) Bradykardieg (13 %) Herzerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100 Hypophosphatämie (6 %) Herzinsuffizienzh (1 %) Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (4 %) Synkope (3 %) Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei 1.722 Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC waren Hepatotoxizität, interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, Neutropenie und Verlängerung des QT-Intervalls. Interstitielle Lungen­ erkrankungi (3 %) Dyspepsie (8 %) Ösophagitisk (2 %) Gastrointestinale Perforationl (< 1 %) Leber- und Gallen­erkrankungen TransaminasenErhöhungm (32 %) Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (7 %) Leberversagen (< 1 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag (13 %) Nierenzysten (3 %) Erhöhte Kreatinin Blutwerteo (8 %) Akutes Nierenversagen (< 1 %) Nierenversagen (< 1 %) Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. a. Neutropenie (febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt). b. Anämie (Anämie, Hämoglobin erniedrigt, hypochrome Anämie). c. Leukopenie (Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt). d. Neuropathie (Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes Gefühl auf der Haut). e. Sehstörungen (Diplopie, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert, visuelles Leuchten, , beeinträchtigtes Sehen, visuelle Perseveration, Glaskörpertrübungen). f. Schwindel (Gleichgewichtsstörung, Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope). g. Bradykardie (Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie). h. Herzinsuffizienz (Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion verringert, linksventrikuläre Dysfunktion, Lungenödem). Im Rahmen von klinischen Studien (n = 1.722) hatten 19 (1,1 %) Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, eine Herzinsuffizienz jeglichen Grades, 8 (0,5 %) Patienten hatten Grad 3 oder 4 und 3 (0,2 %) Patienten einen tödlichen Verlauf. i. Interstitielle Lungenerkrankung (akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis). j. Abdominalschmerz (abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz). k. Ösophagitis (Ösophagitis, ösophageale Ulkuskrankheit). l. Gastrointestinale Perforation (gastrointestinale Perforation, Darmperforation, Dickdarmperforation). m. Transaminasenerhöhung (Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Transaminasenerhöhung). n. Nierenzyste (Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion). o. Erhöhte Kreatininblutwerte (erhöhte Kreatininblutwerte, Kreatinin-Clearance der Nieren vermindert). p. Ödem (Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokale Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, Periorbitalödem). q. Testosteronspiegel im Blut vermindert (Testosteronspiegel im Blut vermindert, Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus). Nebenwirkungen, die bei XALKORI® berichtet wurden Erbrechen (51 %) Diarrhö (54 %) Übelkeit (57 %) Obstipation (43 %) Abdominalschmerzj (21 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 4 Häufig ≥ 1/100, < 1/10 Bezeichnungen von Nebenwirkungen, die sich auf dasselbe medizinische Konzept oder dieselbe Erkrankung beziehen, wurden in der links stehenden Tabelle unter einer Bezeichnung zusammengefasst. Bis zum Datenschnitt tatsächlich in der Studie verwendete Bezeichnungen, die unter der betreffenden Nebenwirkung zusammen­gefasst wurden, sind im Folgenden in Klammern angegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %) bei 1.722 Patienten mit entweder­ ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC waren Seh­ störungen, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Ödem, Obstipation, Transaminasen­ erhöhung, Müdigkeit, Appetitverlust, Schwindel und Neuropathie. Ödemm (47 %) Müdigkeit (30 %) Testosteronwerte im Blut erniedrigtq (2 %) 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 5 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Hepatotoxizität Arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 0,1 % ­ der ALK-positiven oder ROS1-positiven Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722), die in klinischen Studien mit XALKORI® behandelt wurden, auf.1 Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT und/oder AST ≥ 3 x ULN und Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (≤ 2 x ULN) wurde in klinischen Studien bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet. Eine ALT- oder AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 wurde bei 11 % bzw. 6 % der Patienten beobachtet. In der Studie PROFILE 1014 wurden ALT- oder AST-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 bei 15 % und 8 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, beobachtet, im Vergleich zu 2 % und 1 % der Patienten unter Chemotherapie. In der Studie PROFILE 1007 wurden ALT- oder AST-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 bei 18 % bzw. 9 % der Patienten, die Crizotinib erhielten, beobachtet, im Vergleich zu 5 % bzw. < 1 % der Patienten unter Chemotherapie. Transaminaseerhöhungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Behandlungsmonate auf. Transaminaseerhöhungen Grad 3 und 4 waren im Allge­ meinen nach Absetzen der Dosis reversibel. In den Studien mit Crizotinib mit entweder ALK-positiven oder ROS1-positiven Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) kam es bei 4 % der Patienten mit Transaminaseerhöhungen zu assoziierten Dosisreduzierungen und bei 1 % der Patienten war eine dauerhafte Absetzung der Behandlung erforderlich. XALKORI® sollte nicht bei Patienten mit schweren Leberschäden eingesetzt ­werden. Patienten sollten hinsichtlich Hepatotoxizität überwacht werden. Bei der Behandlung von Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit XALKORI® ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte XALKORI® nicht angewendet werden. Es ist wichtig, dass Sie die Patienten in Hinblick auf das Risiko einer Hepatotoxizität beraten und sie aufklären, auf welche Symptome sie achten und welche Maßnahmen sie ergreifen sollten. DOSISANPASSUNG BEI TRANSAMINASEN-ERHÖHUNG1 Bei einer ALT- oder AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 mit Gesamtbilirubin von Grad ≤ 1 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 oder den Anfangswert, dann die Gabe mit einmal täglich 250 mg wieder aufnehmen und auf zweimal täglich 200 mg steigern, wenn klinisch toleriert* ALT- oder AST-Anstieg Grad 2, 3 oder 4 und gleichzeitiger Gesamtbilirubin-Anstieg Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse) Dauerhaft absetzen * XALKORI® muss dauerhaft abgesetzt werden im Fall von wiederauftretenden Toxizitäten von Grad ≥ 3. Transaminasen (ALT, AST) und Gesamtbilirubin sollten in den ersten 2 Behandlungsmonaten einmal wöchentlich, dann einmal monatlich sowie bei klinischer Indikation überprüft werden. Bei Erhöhung der Grade 2, 3 oder 4 sollten die Messungen häufiger wiederholt werden.1 6 ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 7 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis können bei Patienten, die mit XALKORI® behandelt werden, auftreten. In den klinischen Studien an Patienten mit entweder ALKpositivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722), wurde bei 3 % der Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, ILD jeglichen Grades und jeglicher Ursache berichtet, darunter ILD von Grad 3 oder 4 bei 1 % der Patienten und ILD mit tödlichem Ausgang bei < 1 % Patienten. Nach der Bewertung eines unabhängigen Gutachterkommittees (IRC) von Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.669) hatten 20 (1,2 %) Patienten ILD/Pneumonitis, einschließlich 10 (< 1 %) Patienten mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle traten in der Regel innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Andere potenzielle Ursachen von ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen, hin überwacht werden. Bei Verdacht einer ILD/Pneumonitis sollte die XALKORI®-Therapie unterbrochen werden. Arzneimittelinduzierte ILD/ Pneumonitis sollte bei Patienten mit ILD-ähnlichen Beschwerden bei der Differenzialdiagnostik berücksichtigt werden; dazu gehören Pneumonitis, strahlenbedingte Pneumonitis, allergische Pneumonitis, interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose, akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS), Alveolitis, Lungeninfiltration, Pneumonie, Lungenödem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Aspirationspneumonie, Bronchitis, obliterative Bronchiolitis und Bronchiektasie. Die Therapie mit XALKORI® bei der Diagnose einer mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden ILD/Pneumonitis sollte dauerhaft abgebrochen werden. DOSISANPASSUNG BEI PNEUMONITIS1 Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis jeglichen Grades Bei Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis sollte die XALKORI®-Therapie unterbrochen und bei der Diagnose einer mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden ILD/Pneumonitis dauerhaft abgebrochen werden Es ist wichtig, dass Sie die Patienten in Hinblick auf das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis beraten und sie aufklären, auf welche Symptome sie achten und welche Maßnahmen sie ergreifen sollten. QT-Intervall-Verlängerung Es wurden Verlängerungen des QTc-Intervalls beobachtet, die zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de pointes) oder plötzlichen Tod führen können. In klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1positivem fortgeschrittenen NSCLC wurde ein QTcF ≥ 500 ms bei 2,1 % von 1.619 Patienten mit mind. einer EKG-Untersuchung nach der Eingangsuntersuchung aufgezeichnet und eine maximale Erhöhung im Vergleich zum Ausgangswert für QTcF ≥ 60 ms wurde bei 5 % von 1.585 Patienten mit einer Eingangs- und mind. einer Folgeuntersuchung beobachtet. Eine Grad 3 oder 4 QT-Verlängerung jeglicher Ursachen im Elektrokardiogramm wurde bei 1,6 % von 1.722 Patienten festgestellt. DOSISANPASSUNG BEI VERLÄNGERUNG DER QTc-ZEIT 1 Grad 3 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1, Überprüfung und gegebenenfalls Korrektur der Elektrolyte, dann mit 200 mg zweimal täglich fortsetzen* Grad 4 Dauerhaft absetzen * XALKORI® muss dauerhaft abgesetzt werden im Fall von wiederauftretenden Toxizitäten von Grad ≥ 3. 8 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. QTc = QT korrigiert. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 9 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Bradykardie Nutzen und potenzielle Risiken von XALKORI® sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit vorbestehender Bradykardie, einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QTc-Verlängerung oder bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, von welchen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, sowie bei Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung und/oder Störungen im Elektrolythaushalt, sorgfältig abgewogen werden. XALKORI® sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zudem ist die regelmäßige Überwachung der Elektrokardiogramme (EKG), der Elektrolyte sowie der Nierenfunktion erforderlich. Wenn XALKORI® eingesetzt wird, sollten so kurz wie möglich vor der Verabreichung der ersten Dosis ein EKG aufgenommen sowie eine Elektrolytbestimmung (z. B. Calcium, Magnesium, Kalium) durchgeführt werden. Zudem wird eine regelmäßige Überwachung mittels EKG und Elektrolytbestimmungen empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung im Fall von Erbrechen, Diarrhö, Dehydration oder Nierenfunktionsstörung. Falls erforderlich, müssen die Elektrolyte korrigiert werden. Falls die QTc sich im Vergleich zum Ausgangswert um 60 ms oder mehr verlängert jedoch unter 500 ms liegt, sollte Crizotinib abgesetzt und ein Kardiologe konsultiert werden. Verlängert sich die QTc auf 500 ms oder mehr, muss unverzüglich ein Kardiologe hinzugezogen werden.1 radykardien jeglicher Ursache wurden im Rahmen klinischer Studien an Patien­ten B mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) bei 13 % der mit Crizotinib behandelten Patienten berichtet. Symptomatische Bradykardien (z. B. Synkope, Schwindel, Hypotonie) können bei P ­ atienten, die XALKORI® erhalten, auftreten. Aufgrund des erhöhten Risikos der Ausbildung einer symptomatischen Bradykardie ist die Anwendung von Crizotinib in Kombination mit anderen Bradykardie verursachenden Mitteln (z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) so weit wie möglich zu vermeiden. Herzfrequenz und Blutdruck müssen regelmäßig überprüft werden. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosismodifikation ­erforderlich. Zur Behandlung von Patienten, die symptomatische ­Bradykardien entwickeln, ist die Dosisanpassung auf S. 12 aufgeführt. Es ist wichtig, dass Sie die Patienten in Hinblick auf das Risiko einer Bradykardie beraten und sie aufklären, auf welche Symptome sie achten und welche Maßnahmen sie ergreifen sollten. Es ist wichtig, dass Sie die Patienten in Hinblick auf das Risiko eines verlängerten QTc-Intervalls beraten und sie aufklären, auf welche Symptome sie achten und welche Maßnahmen sie ergreifen sollten. 10 QTc = Q-T korrigiert. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 11 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® DOSISANPASSUNG BEI BRADYKARDIE1 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine Herzfrequenz von 60 oder höher Überprüfung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen sowie von Antihypertensiva Bradykardie Grad 2, 3* Symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch bedeutsam sein, medizinische Intervention indiziert Bradykardie Grad 4*‡ Lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention indiziert Werden gleichzeitig eingenommene Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen, und wird ihre Anwendung abgebrochen oder wird ihre Dosis angepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mit ursprünglicher Dosis bei Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine Herzfrequenz von 60 oder höher Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Herzinsuffizienz In klinischen Studien mit Crizotinib und nach der Marktzulassung wurde schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Herzinsuffizienz als Nebenwirkung berichtet. Patienten mit oder ohne bestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Atemnot, Ödem, schnelle Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsre­ tention) überwacht werden. Aussetzen der Dosis, Dosisreduktion oder Absetzen sollten als angemessen erwogen werden, wenn derartige Symptome beobachtet werden.1 Werden keine gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen, oder wird die Anwendung der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel nicht abgebrochen oder die Dosis nicht angepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mit reduzierter Dosis bei Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine Herzfrequenz von 60 oder höher Werden keine gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden Werden gleichzeitig eingenommene Arzneimittel identifiziert, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen, und ihre Anwendung abgebrochen oder ihre Dosis angepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mit einmal täglich 250 mg bei Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf eine Herzfrequenz von 60 oder höher mit häufiger Kontrolle * Herzfrequenz unter 60 Schläge/Minute. ‡ Dauerhafter Therapieabbruch bei Wiederauftreten. 12 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 13 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Wirkungen auf das Sehvermögen In klinischen Studien mit Crizotinib bei Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) wurden bei 4 Patienten (0,2 %) Gesichtsfelddefekte 4. Grades mit Verlust des Sehvermögens berichtet. Optikusatrophie und Erkrankungen des Sehnervs wurden als mögliche Gründe für den Verlust des Sehvermögens genannt. Sehstörungen jeglicher Ursache, zumeist visuelle Beeinträchtigungen, Photopsie, verschwommenes Sehen und Glaskörpertrübungen, wurden von 63 % von 1.722 mit Crizotinib behandelten Patienten berichtet. Von 1.084 Patienten, die Sehstörungen berichteten, war bei 95% dieser Patienten der Schweregrad der Ereignisse milde Sehstörungen, die gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Einnahme von Crizotinib einsetzte. Bei insgesamt 0,4 % der Patienten wurde die Behandung wegen Sehstörungen vorübergehend ausgesetzt, bei 0,1 % wurde die Dosis deswegen reduziert. Bei keinem der mit Crizotinib behandelten 1.722 Patienten wurde die Behandlung dauerhaft wegen Sehstörungen ausgesetzt. Bei Patienten mit neu auftretenden von schweren Sehbehinderungen (bestkorrigierte Sehschärfe von weniger als 6/60 bei einem oder beiden Augen) sollte die Crizotinib-Therapie abgebrochen werden. Es sollte eine ophthalmologische Abklärung bestehend aus bestkorrigierter Sehschärfe, Netzhautfotografien, Gesichtsfeldern, optischer Kohärenztomographie (OCT) und anderer Beurteilungsmethoden, die bei Neuauftreten von schweren Sehbehinderungen indiziert sind, durchgeführt werden. Für die Einschätzung der Risiken bei Fortsetzung der Crizotinib-Therapie bei Patienten mit schweren Sehbehinderungen liegen unzureichende Informationen vor. Die Entscheidung, die Crizotinib-Therapie fortzusetzen, sollte sich am Nutzen für den Patienten orientieren. Es wird eine ophthalmologische Abklärung empfohlen, wenn die Sehstörungen andauern oder sich verstärken.1 Patienten mit Sehstörungen sollen zu besonderer Vorsicht beim Steuern von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen geraten werden.1 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® DOSISANPASSUNG BEI SCHWEREN SEHBEHINDERUNGEN1 Augenerkrankung Grad 4 (Verlust des Sehvermögens) Therapieunterbrechung, während der Abklärung des Verlusts des Sehvermögens Gastrointestinale Wirkungen einschließlich gastrointestinale Perforation Gastrointestinale Perforationen wurden selten berichtet. Nach Markteinführung von XALKORI® gab es Berichte von tödlichen Fällen einer gastrointestinalen Perforation. Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen jeglicher Ursache. In den meisten Fällen handelte es sich um leichte bis mittelschwere Ereignisse. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten von Übelkeit und Erbrechen betrug 3 Tage. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Ereignisse nahm nach 3 Wochen ab. Unterstützend sollten Antiemetika verabreicht werden. Die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten von Diarrhö und Verstopfung betrug 13 bzw. 17 Tage. Die unterstützende Behandlung bei Diarrhö und Obstipation sollte die Gabe der üblichen Antidiarrhoika bzw. Laxanzien umfassen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Crizotinib bei Patienten, bei denen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation besteht (z. B. anamnestisch bekannte Divertikulitis, Metastasen im Gastrointestinaltrakt, gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit anerkanntem Risiko einer gastrointestinalen Perforation). Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen es zur gastrointestinalen Perforation kommt, abgebrochen werden. Patienten sollten über die ersten Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation aufgeklärt werden und sie sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von derlei Symptomen rasch einen Arzt zu konsultieren. Beraten Sie die Patienten in Hinblick auf das Risiko von Sehstörungen und klären Sie sie auf, auf welche Symptome sie achten und welche Maßnahmen sie ergreifen sollten. 14 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 15 Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Umgang mit Nebenwirkungen von XALKORI® Auswirkungen auf die Nieren Neutropenie und Leukopenie I n klinischen Studien mit Crizotinib wurden bei Patienten erhöhte Kreatininwerte und eine verminderte Kreatinin-Clearance festgestellt. Bei Patienten wurde in klinischen Studien und während der Beobachtung nach Markteinführung Nierenversagen und akutes Nierenversagen unter Crizotinib-Behandlung gemeldet. Fälle mit tödlichem Verlauf, erforderlicher Hämodialyse sowie Fälle mit Hyperkaliämie 4. Grades wurden ebenfalls beobachtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion bei Basisuntersuchung und während der Behandlung mit Crizotinib wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.1 Wirkungen auf das Nervensystem Behandlungsbedingte Neuropathien jeglicher Ursache berichteten in klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschritte­ nen NSCLC (n = 1.722) 25 % der mit Crizotinib behandelten Patienten. Sie waren hauptsächlich vom Schweregrad 1. Sehr häufig wurde in diesen Studien ebenfalls über Dysgeusie berichtet, deren Schwere hauptsächlich Grad 1 entsprach. Neutropenie der Grade 3 oder 4 wurde in klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC ­ (n = 1.722) bei 12 % der mit Crizotinib behandelten Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten einer Neutropenie jeden Grades betrug 87 Tage. Neutropenie war mit einer Dosisreduktion oder dauerhaftem Absetzen der Behandlung bei 3 % bzw. < 1 % der Patienten verbunden. Weniger als 0,5 % der Patienten hatten in klinischen Studien mit Crizotinib eine febrile Neutropenie. In klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positi­ vem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) wurde Grad 3 oder 4 Leukopenie bei 3 % der Patienten beobachtet, die mit Crizotinib behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum Eintreten einer Leukopenie jeden Grades betrug 85 Tage. Bei < 0,5 % der Patienten war Leukopenie mit einer Dosisreduktion verbunden, und kein Patient musste wegen Leukopenie die Behandlung dauerhaft absetzen. In klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) wurde eine Abnahme der Leukozyten bzw. Neutrophilen der Grade 3 oder 4 mit einer Häufigkeit von 4 % bzw. 13 % beobachtet. Falls klinisch indiziert, sollte ein großes Blutbild und ein Differenzialblutbild bestimmt werden, bei Grad-3-oder-4-Toxizitäten sowie bei Auftreten von Fieber oder einer Infektion mit häufigerer Wiederholung. Nierenzyste Behandlungsbedingte komplexe Nierenzysten jeglicher Ursache traten in klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) bei 3 % der mit Crizotinib behandelten ­Patienten auf. Bei einigen Patienten wurde eine lokale zystische Invasion berichtet, die über die Niere hinausging. Bei Patienten mit Nierenzysten sollte eine regelmäßige Überwachung mit Bildgebung und Urinanalysen erwogen werden. 16 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. DOSISANPASSUNG BEI HÄMATOLOGISCHEN TOXIZITÄTEN†1 Grad 3 Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann mit derselben Dosierung fortfahren Grad 4 Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤ 2, dann mit 200 mg zweimal täglich fortfahren* † Ausnahme Lymphopenie (außer in Zusammenhang mit klinischen Ereignissen, z. B. Infektionen durch opportunistische Erreger). * Bei Wiederauftreten sollte die Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤ 2 unterbrochen werden, dann sollte die Gabe mit einmal täglich 250 mg wieder aufgenommen werden. XALKORI® muss im Falle wiederauftretender Grad-4-Toxizitäten dauerhaft abgesetzt werden. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 17 Gabe von XALKORI® bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Gleichzeitige Gabe von XALKORI® und anderen Arzneimitteln Die Plasmakonzentration von XALKORI® kann bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min), die keine Peritonealdialyse oder Hämodialyse benötigen, erhöht sein.1 Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von XALKORI® erhöhen können Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Peritonealoder Hämodialyse benötigen, sollten initial auf eine orale Gabe von einmal täglich 250 mg XALKORI® eingestellt werden. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens 4-wöchiger Behandlung auf zweimal täglich 200 mg erhöht werden.1 Die gleichzeitige Anwendung von XALKORI® mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von XALKORI® erhöhen. 1 Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren einschließlich bestimmter Proteaseinhibitoren (z. B. Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir), bestimmter Azol-Antimykotika (z. B. Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol) sowie bestimmter Makrolide (z. B. Clarithromycin, Telithromycin und Troleandomycin) sollte vermieden werden.1 Der Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden.1 Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von XALKORI® senken können Die gleichzeitige Anwendung wiederholter Dosen Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit wiederholten Dosen Rifampicin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A4-Induktor, führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib zu einer Abnahme der AUCtau und Cmax für Crizotinib im Steady State um 84 % bzw. 79 %. Die gleichzeitige Gabe starker CYP3A-Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden.1 Der Einfluss mäßig starker Induktoren wie u. a. Efavirenz oder Rifabutin (Verringerung der Crizotinib-Exposition im Steady State) wurde nicht eindeutig nachgewiesen. Daher sollte deren Kombination mit Crizotinib ebenfalls vermieden werden. 18 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. CYP3A = Cytochrom P4503A. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 19 Gleichzeitige Gabe von XALKORI® und anderen Arzneimitteln Gleichzeitige Gabe von XALKORI® und anderen Arzneimitteln Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch XALKORI® geändert werden kann XALKORI® ist ein mäßiger CYP3A-Inhibitor1 Die gleichzeitige Gabe von XALKORI® mit CYP3A-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornderivate, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) sollte vermieden werden. XALKORI® ist ein CYP2B6-Inhibitor*1 XALKORI® kann das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden (z. B. Bupropion, Efavirenz), zu erhöhen. XALKORI® kann PXR- und CAR-regulierte Enzyme (z. B. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) induzieren *1 Bei der Anwendung von XALKORI® in Kombination mit Arzneimitteln, die vorwiegend von diesen Enzymen abgebaut werden, ist Vorsicht geboten. Die Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter oraler Kontrazeptiva kann verringert sein. 20 * I n-vitro-Daten CYP3A = Cytochrom P4503A; P-gp = (Permeabilitäts-)Glykoprotein; PXR = Pregnan-X-Rezeptor; CAR = konstitutiver Androstanrezeptor. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. XALKORI® kann in therapeutischer Konzentration P-gp hemmen*1 Bei der Anwendung von XALKORI® in Kombination ist Vorsicht geboten, da es das Potenzial hat, Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin), zu erhöhen. XALKORI® ist ein schwacher UGT1A1 und UGT2B7-Inhibitor*1 XALKORI® kann das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erhöhen, die vorwiegend von UGT1A1 (z. B. Raltegravir, Irinotecan) oder UGT2B7 (Morphin, Naloxon) metabolisiert werden. XALKORI® ist ein OCT1- und OCT2-Inhibitor*1 XALKORI® kann das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zu erhöhen, die Substrate für OCT1 oder OCT2 sind (z. B. Metformin, Procainamid). * I n-vitro-Daten CYP3A = Cytochrom P4503A; P-gp = (Permeabilitäts-)Glykoprotein; PXR = Pregnan-X-Rezeptor; CAR = konstitutiver Androstanrezeptor. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 21 Leitfaden zur Dosisanpassung Notizen Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich sein. Die Richtlinien zur Dosisanpassung für hämatologische und nicht hämatologische Toxizitäten entnehmen Sie bitte der Fachinformation.1 EMPFOHLENE DOSIERUNG1 250 mg 2x täglich * * Standarddosis: 500 mg/Tag 200 mg 2x täglich * * Falls Dosisreduzierung erforderlich: 400 mg/Tag Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosisreduktion erforderlich sein1 250 mg 1x täglich * Falls weitere Dosisreduzierung erforderlich: 250 mg/Tag Weitere Anweisungen zur Therapieunterbrechung und Dosisreduktion entnehmen Sie bitte der Fachinformation. In klinischen Studien an Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenen NSCLC (n = 1.722) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %, Häufigkeit für jegliche Ursache), die zu Therapieunterbrechungen führten, Neutropenien (11 %), Transaminasenerhöhung (7 %), Erbrechen (5 %) und Übelkeit (4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3 %, Häufigkeit für jegliche Ursache), die zu einer Dosisreduktion führten, waren Transaminasenerhöhung (4 %) und Neutropenien (3 %). 22 * Die Kapsel ist nicht in der tatsächlichen Größe dargestellt. 1. Xalkori® Fachinformation, Stand August 2016. 23 62575_1608_XX_PRAD Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin W8232742016-08 XALKORI® ist ein eingetragenes Warenzeichen der Pfizer Inc.
