Strattera - Compendium
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Strattera® Eli Lilly (Suisse) SA AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Atomoxetini hydrochloridum Hilfsstoffe: Hartkapseln zu 10 mg, 18 mg, 80 mg bzw. 100 mg: excipiens pro capsula. Hartkapseln zu 25, 40 bzw. 60 mg: color: E 132, excipiens pro capsula. Lösung zum Einnehmen: conserv.: E211 (sodium benzoas); aromatica: ethylvanillinum, vanillinum, et alia, sorbitolum, xylitolum, sucralosum, excipiens ad solutionem. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Hartkapseln: 1 Hartkapsel zu 10 mg enthält: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11.43 mg. 1 Hartkapsel zu 18 mg enthält: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20.57 mg. 1 Hartkapsel zu 25 mg enthält: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28.57 mg. 1 Hartkapsel zu 40 mg enthält: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45.71 mg. 1 Hartkapsel zu 60 mg enthält: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 67.56 mg. 1 Hartkapsel zu 80 mg enthält: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91.42 mg. 1 Hartkapsel zu 100 mg enthält: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114.3 mg. Lösung zum Einnehmen: Gebrauchsfertige, klare, farblose Lösung mit Himbeeraroma. 1 ml Lösung zum Einnehmen enthält: Atomoxetinum 4 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 4.6 mg. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Strattera ist indiziert im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, und bei Jugendlichen. Indiziert ist es auch bei Erwachsenen bis 50 Jahren mit einer seit dem Kindesalter fortbestehenden ADHS im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie, für die eine Behandlung mit Stimulanzien, wie methylphenidathaltigen Arzneimitteln, aufgrund von begleitenden psychiatrischen oder Sucht-Erkrankungen nicht in Frage kommt oder die nicht ausreichend auf methylphenidathaltige Arzneimittel angesprochen haben (Mittel der zweiten Wahl). Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden. Die Wirksamkeit von Strattera bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 50 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert. Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Strattera sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten. Die Diagnose sollte entsprechend den DSM- Kriterien oder der ICD-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen. Eine Arzneimittelbehandlung mit Strattera ist nicht bei allen Patienten mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads und der Chronizität der Symptomatik im Verhältnis zum Alter des Patienten basieren. Arzneimittel zur Behandlung von ADHS sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich. Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein. Durch die Behandlung mit Strattera können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden. Dosierung/Anwendung Abklärungen vor Behandlungsbeginn Vor Beginn der Behandlung mit Strattera ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten Blutdruck und Herzfrequenz in regelmässigen Abständen im Verlauf der Behandlung kontrolliert werden. Weiterhin ist bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Behandlung die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die tägliche Gesamtdosis Strattera kann als Einzeldosis am Morgen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Patienten, die bei einmal täglicher Einnahme der Strattera-Gesamttagesdosis kein zufrieden stellendes klinisches Ansprechen zeigen oder diese schlecht vertragen, profitieren möglicherweise davon, jeweils die halbe Gesamtdosis am Morgen und am späten Nachmittag oder frühen Abend einzunehmen. Dosierung bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht Die Behandlung mit Strattera sollte mit einer Gesamttagesdosis von etwa 0,5 mg/kg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 0,8 mg/kg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 1,2 mg/kg/Tag gesteigert werden. Die empfohlene Tagesdosis während der Dauerbehandlung beträgt etwa 1,2 mg/kg (in Abhängigkeit vom Patientengewicht und den verfügbaren Atomoxetin-Kapselstärken). Tagesdosen über 1,2 mg/kg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte. Die Sicherheit von Einzeldosen über 1,8 mg/kg/Tag und von Gesamttagesdosen über 1,8 mg/kg wurde nicht systematisch untersucht. Um die Dosierung zu erleichtern, liegt der Strattera Lösung zum Einnehmen ein Dosiergerät bei. Das Dosiergerät besteht aus einer 10 ml Spritze für die orale Anwendung mit Graduierung in 1 ml Schritten und einem Press-In Flaschenadapter. Die Lösung zum Einnehmen sollte entsprechend der folgenden Tabelle dosiert werden: Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Körpergewicht Bereich Initialdosis Mittlere Dosis Zieldosis (0.5 mg/kg) (0.8 mg/kg) (1.2 mg/kg) (kg) (ml/Tag) (ml/Tag) (ml/Tag) 16-17 2 3 5 18 2 4 6 19 2 4 6 20-21 3 4 6 22 3 4 7 23-24 3 5 7 25-27 3 5 8 28 3 6 8 29-31 4 6 9 32 4 6 10 33-34 4 7 10 35 4 7 11 36-37 5 7 11 38 5 8 11 39-41 5 8 12 42 5 8 13 43-44 5 9 13 45-47 6 9 14 48 6 10 14 49-51 6 10 15 52 7 10 16 53-54 7 11 16 55-57 7 11 17 58 7 12 17 59 7 12 18 60-61 8 12 18 62 8 12 19 63-64 8 13 19 65-67 8 13 20 68-69 9 14 20 70 10 14 20 Art der Anwendung Strattera kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Es wird nicht empfohlen, Strattera Lösung zum Einnehmen mit Nahrung oder Wasser zu mischen, da dann möglicherweise nicht die vollständige Dosis eingenommen wird und sich der Geschmack nachteilig verändern könnte. Dosierung bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht Die Behandlung mit Strattera sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg begonnen werden. Die Initialdosis sollte für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Bei klinisch nicht signifikantem Ansprechen der Symptome des Patienten auf die Initialdosis kann die Dosierung anschliessend auf eine mittlere Dosierung von etwa 60 mg angehoben werden, diese sollte ebenfalls für 7 bis 14 Tage beibehalten werden. Entsprechend der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf bis zu 80 mg gesteigert werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg täglich. Tagesdosen über 80 mg werden nicht empfohlen, da für diese kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen werden konnte. Die Sicherheit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurde nicht systematisch untersucht. Dosierung bei Erwachsenen bis 50 Jahren Strattera sollte mit einer Gesamttagesdosis von 40 mg (1 Hartkapsel zu 40 mg oder 10 ml Lösung zum Einnehmen) begonnen werden. Die Initialdosis sollte für mindestens 7 Tage beibehalten werden, bevor die Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit gesteigert wird. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 80 mg bis 100 mg täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis ist 100 mg. Die Verträglichkeit von Einzeldosen von mehr als 120 mg und Gesamttagesdosen von mehr als 150 mg wurden nicht systematisch untersucht. Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung bis Zieldosis über 3 Monaten nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden. In den klinischen Studien wurden keine ausgeprägten Entzugsymptome beschrieben. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann Atomoxetin abrupt abgesetzt werden; ansonsten kann das Arzneimittel über einen angemessenen Zeitraum ausgeschlichen werden. Etwa 7% aller Kaukasier besitzen einen Genotyp, der einem defekten CYP2D6 Enzym entspricht (sogenannte CYP2D6 «poor metabolisers»). Patienten mit diesem Genotyp haben eine vielfach erhöhte Exposition zu Atomoxetin verglichen mit Patienten mit einem funktionierenden Enzym. «Poor metaboliser» weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen auf. Bei Patienten mit bekanntem «poor metaboliser»-Genotyp sollte eine geringere Anfangsdosis und ein langsameres Auftitrieren in Erwägung gezogen werden. Ältere Patienten Die Anwendung von Atomoxetin bei Patienten über 50 Jahren wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Strattera bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht. Daher darf Strattera bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Patienten mit Niereninsuffizienz Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Strattera an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken. Patienten mit Leberinsuffizienz Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden. Kontraindikationen Atomoxetin darf nicht angewendet werden: Bei Überempfindlichkeit gegen Atomoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile. Bei Patienten mit schweren Depressionen und/oder ausgeprägten Angstzuständen, die ein Risiko für suizidales Verhalten aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In Kombination mit einem Monoaminoxidase (MAO) Hemmer. Die Therapie mit einem MAO-Hemmer muss seit mindestens 2 Wochen beendet sein, bevor Atomoxetin angewendet werden darf. Auch Atomoxetin muss mindestens 2 Wochen lang abgesetzt sein, bevor die Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen werden darf. Bei Patienten mit Engwinkelglaukom, da in klinischen Studien die Atomoxetinanwendung mit einer erhöhten Inzidenz einer Mydriasis verbunden war. Bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen können u.a. sein: schwerwiegende Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch relevanter angeborener Herzfehler, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, möglicherweise lebensbedrohliche Arrhythmien und Ionenkanalerkrankungen (Erkrankungen, die durch eine veränderte Funktion von Ionenkanälen verursacht werden). Schwerwiegende zerebrovaskuläre Erkrankungen können zerebrales Aneurysma oder Schlaganfall beinhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Phäochromozytom oder bei Patienten mit Phäochromozytom in der Vorgeschichte. Bei Kindern unter 6 Jahren, da Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Mögliche allergische Reaktionen Wenn auch nur gelegentlich, wurde bei Patienten, die Atomoxetin eingenommen hatten, über allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen mit Schock, Hautausschlag, angioneurotische Ödeme und Urtikaria, berichtet. Herz-Kreislauf-Erkrankungen Atomoxetin kann die Herzfrequenz und den Blutdruck beeinflussen. Vor Beginn der Behandlung mit Strattera ist es deshalb notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten über mehr als 12 Monate vorliegen, sollte Herzfrequenz und Blutdruck bei jeder Dosisanpassung, mindestens aber alle 6 Monate überprüft und dokumentiert werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Plötzlicher Tod und vorbestehende Herzveränderungen Es wurde von plötzlichem Tod bei Patienten mit strukturellen Herzveränderungen, die Atomoxetin in einer normalen Dosierung eingenommen hatten, berichtet. Obwohl einige schwerwiegende strukturelle Herzveränderungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod darstellen, sollte Atomoxetin nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzveränderungen und nach Rücksprache mit einem Herzspezialisten angewendet werden. Kardiovaskuläre Auswirkungen Atomoxetin kann sich auf die Herzfrequenz und den Blutdruck auswirken. Die meisten Atomoxetin-Patienten zeigen eine mässige Herzfrequenzerhöhung (im Mittel um 10 Schläge/min) und/oder einen Blutdruckanstieg (im Mittel um 5 mm Hg). Jedoch zeigen kombinierte Daten aus kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zu ADHS, dass es bei ca. 8-12% der Kinder und Jugendlichen und 6-10% der Erwachsenen zu einer deutlicheren Veränderung der Herzfrequenz (20 Schläge pro Minute oder mehr) und des Blutdrucks (15-20 mm Hg oder mehr) kommt. Die Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte, dass es bei etwa 15-26% der Kinder und Jugendlichen und 27-32% der Erwachsenen, die solche Blutdruck- oder Pulsänderungen während der Atomoxetin-Behandlung zeigten, zu einem anhaltenden oder zunehmenden Anstieg kam. Langfristige und nachhaltige Veränderungen des Blutdrucks können möglicherweise zu klinischen Auswirkungen wie Myokardhypertrophie führen. Atomoxetin sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht angewendet werden, bei denen eine Verschlechterung ihres Zustandes zu erwarten ist, wenn es zu klinisch relevanten Erhöhungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kommt (siehe «Kontraindikationen»). Ausserdem sollte Atomoxetin bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom (z.B. durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) oder einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Da über orthostatische Hypotonie ebenfalls berichtet wurde, sollte Atomoxetin bei Patienten mit Erkrankungen, die für eine Hypotonie prädisponieren, oder bei Erkrankungen, die mit abrupten Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdruckes assoziiert sind, mit Vorsicht angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) wurden bei Patienten berichtet, die mit Atomoxetin behandelt wurden. In doppelblinden klinischen Studien traten suizidale Verhaltensweisen mit einer Häufigkeit von 0,44% bei mit Atomoxetin behandelten Patienten auf (6 von 1357 behandelten Patienten; ein Fall eines Suizidversuchs und fünf mit Suizidgedanken). In der Placebo-Gruppe (n=851) traten keine Ereignisse auf. Das Alter der Kinder, bei denen diese Ereignisse auftraten, lag zwischen 7 und 12 Jahren. Es sollte beachtet werden, dass die Anzahl jugendlicher Patienten in diesen Studien gering war. In doppelblinden, klinischen Studien bei Erwachsenen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit suizidaler Verhaltensweisen zwischen Atomoxetin und Placebo. Sämtliche pädiatrische Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden, sollen deshalb überwacht werden. Es soll deshalb insbesondere während der ersten paar Monate der Therapie, oder bei einer Änderung der Dosis (Erhöhung oder Reduktion) auf eine klinische Verschlimmerung, Suizidalität und unübliches Verhalten geachtet werden. Patienten, die wegen ADHS behandelt werden, sind im Hinblick auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von suizidalen Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität sorgfältig zu überwachen. Wie bei anderer psychotroper Medikation kann die Möglichkeit seltener, schwerer psychiatrischer Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden. Aggressive Verhaltensweise, Feindseligkeit oder emotionale Labilität Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Strattera behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet, als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (nicht statistich signifikant). Emotionale Labilität wurde in klinischen Studien bei mit Strattera behandelten Kindern häufiger beobachtet als bei Kindern, die Placebo erhalten hatten. Bei Patienten, die eine Therapie mit Atomoxetin beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von aggressiven Verhaltensweisen, Feindseligkeit und emotionaler Labilität geachtet werden und sie engmaschig überwacht werden. Major Depression, Angst- und Tic-Störungen Strattera ist nicht zur Behandlung von Episoden einer Major-Depression und/oder Angststörungen indiziert, da die Ergebnisse von klinischen Studien bei Erwachsenen mit diesen Erkrankungen keine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo zeigten. Bei Patienten mit der Anamnese einer schweren Depression und/oder der Anamnese einer ausgeprägten Angststörung sollte Strattera mit Vorsicht angewendet werden, bei manifester Erkrankung darf Strattera nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikation»). Seit der Markteinführung gab es Berichte über folgende unerwünschte Wirkungen: selten Angst und Depression oder depressive Stimmung und sehr selten Tics (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberfunktion Sehr selten wurde über spontane Berichte von Leberschädigung, erkennbar an erhöhten Leberenzymwerten und erhöhtem Bilirubin in Verbindung mit Gelbsucht, berichtet. In einigen sehr seltenen Fällen, wurden auch schwere Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, berichtet. Bei Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder für die aufgrund von Laborwerten eine Leberschädigung nachgewiesen werden konnte, muss Strattera abgesetzt werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden. Längenwachstum und Entwicklung Vor Beginn der Behandlung ist die Körpergrösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren. Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Längenwachstum und Entwicklung sollen im Verlauf bei den Kindern und Jugendlichen während der gesamten Atomoxetin-Behandlung beobachtet werden. Eine Dosisreduktion oder Abbruch der Therapie ist in Betracht zu ziehen, wenn die Kinder und Jugendlichen nicht ausreichend wachsen oder nicht ausreichend an Gewicht zunehmen. Zerebrale Krampfanfälle Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Atomoxetin darf bei Patienten, die eine Anamnese mit zerebralen Krampfanfällen haben, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten, bei denen zerebrale Krampfanfälle auftreten oder wenn bei bestehenden Anfallsleiden die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt und kein anderer Grund dafür vorliegt, muss ein Absetzen von Atomoxetin erwogen werden. Wirkungen auf die Blasenentleerung In kontrollierten ADHS Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit von Harnverhalt und Harnverzögerung bei Patienten unter Atomoxetin erhöht im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Symptome von Harnverhalt oder Harnverzögerung sollten als potentiell mit Atomoxetin in Zusammenhang stehend bewertet werden. Besondere Hinweise zur Handhabung Atomoxetin Kapseln dürfen nicht geöffnet werden. Atomoxetin verursacht Augenreizungen. Im Falle eines Augenkontaktes mit dem Kapselinhalt oder mit der Lösung zum Einnehmen, muss das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und es sollte ärztlicher Rat eingeholt werden. Hände und potentiell verunreinigte Oberflächen müssen so schnell wie möglich abgewaschen werden. Interaktionen Wirkungen anderer Arzneimittel auf Atomoxetin MAO-Hemmer: Atomoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). CYP2D6-Inhibitoren (SSRI's (z.B. Fluoxetin, Paroxetin), Chinidin, Terbinafin): Atomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-Hydroxyatomoxetin verstoffwechselt. Bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechslung durch CYP2D6 («extensive metabolizer») können selektive CYP2D6Inhibitoren die Atomoxetin Steady-State Plasmakonzentration auf ein ähnliches Niveau erhöhen, wie es bei Patienten mit schwach ausgeprägter Verstoffwechslung durch CYP2D6 («poor metabolizer») beobachtet wurde. Bei Patienten mit ausgeprägter Verstoffwechselung, welche gleichzeitig mit Paroxetin oder Fluoxetin behandelt werden, sind sowohl die AUC von Atomoxetin (ungefähr 6- bis 8-mal) als auch die Steady-State-Levels (3- bis 4-mal) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche nur mit Atomoxetin behandelt werden. Ein langsameres Auftitrieren von Atomoxetin kann bei Patienten notwendig werden, die gleichzeitig CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wenn eine CYP2D6 hemmende Substanz verordnet wird oder abgesetzt wird, nachdem die Erhaltensdosis von Atomoxetin definiert worden ist, sollte die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit neu beurteilt werden und die Dosis für den Patienten gegebenenfalls angepasst werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («CYP2D6 poor metabolizer») Atomoxetin gleichzeitig mit solchen Substanzen einnehmen, die neben CYP2D6 auch andere Cytochrom P450-Enzyme hemmen können, denn es besteht das Risiko einer Erhöhung der Atomoxetin-Plasma-Konzentration. In-vivo-Daten hierzu sind nicht bekannt. Salbutamol: Werden Patienten mit hohen Dosen von inhalativ oder systemisch (oral oder intravenös) angewandten Salbutamol (oder anderen Beta2Agonisten) behandelt, ist Atomoxetin vorsichtig anzuwenden, da die Wirkung von Salbutamol auf das Herzkreislaufsystem verstärkt werden kann. In einer klinisch-pharmakologischen Studie an erwachsenen Freiwilligen unterschieden sich die Effekte auf den Blutdruck und die Herzfrequenz bei Inhalation einer Salbutamol-Standarddosis (200 µg) nicht klinisch signifikant von einer intravenösen Anwendung und waren nicht verstärkt bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin (80 mg einmal täglich über 5 Tage hinweg). Die Herzfrequenz war nach mehreren Salbutamol-Inhalationen (800 µg) in Gegenwart und bei Abwesenheit von Atomoxetin vergleichbar. Es besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für eine QT-Zeit Verlängerung, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Neuroleptika, Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Moxifloxacin, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, trizyklische Antidepressiva, Lithium oder Cisaprid), die den Elektrolythaushalt stören (wie z.B. Thiaziddiuretika) oder die CYP2D6 inhibieren. Zerebrale Krampfanfälle sind ein potentielles Risiko der Behandlung mit Atomoxetin. Vorsicht ist geboten, wenn Atomoxetin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Krampfschwelle herabsetzen können (wie z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Bupropion oder Tramadol) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassmahmen»). Antihypertensiva und blutdrucksteigernde Arzneimittel: Wegen der möglichen Wirkungen auf den Blutdruck sollte Atomoxetin in Kombination mit Antihypertensiva und blutdrucksteigernden Arzneimitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck sekundär erhöhen, vorsichtig eingesetzt werden. Arzneimittel, die den Noradrenalinhaushalt beeinflussen: Arzneimittel mit einer Wirkung auf Noradrenalin sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Atomoxetin vorsichtig eingesetzt werden, da additive oder synergistische pharmakologische Effekte möglich sind. Beispiele sind hier Antidepressiva wie Imipramin, Venlafaxin, Duloxetin und Mirtazapin oder Schleimhaut-abschwellende Mittel wie Pseudoephedrin oder Phenylephrin. Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen: Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Omeprazol) hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin. Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung: In vitro wurden Verdrängungsstudien mit Atomoxetin und anderen Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung in therapeutischen Dosen durchgeführt. Warfarin, Acetylsalicylsäure, Phenytoin oder Diazepam hatten keine Wirkung auf die Bindung von Atomoxetin an Humanalbumin. Gleichzeitig beeinflusste Atomoxetin nicht die Bindung dieser Substanzen an Humanalbumin. Wirkung von Atomoxetin auf andere Arzneimittel Cytochrom P450 Enzyme: Atomoxetin besitzt keine klinisch signifikante hemmende oder induzierende Wirkung auf Cytochrom P450 Enzyme, einschliesslich CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 und CYP2C9. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Atomoxetin keine klinisch signifikante induzierte Wirkung auf CYP1A2 und CYP3A besitzt. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Generell lassen tierexperimentelle Studien nicht auf direkte, schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Daten zu exponierten Schwangerschaften liegen nur in begrenztem Masse vor. Atomoxetin soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Stillzeit Atomoxetin und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Atomoxetin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Die Daten zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind begrenzt. Bei pädiatrischen und bei erwachsenen Patienten traten Müdigkeit und Schläfrigkeit unter Atomoxetin häufiger auf als unter Placebo. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Einnahme von Atomoxetin nicht beeinträchtigt wird. Unerwünschte Wirkungen Kinder und Jugendliche In Placebo-kontrollierten pädiatrischen Studien sind Kopfschmerzen, abdominale Beschwerden und verminderter Appetit die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Atomoxetin. Sie werden bei etwa 19%, 18% und 16% der Patienten berichtet, führen aber nur selten zu einem Absetzen des Arzneimittels (die Abbruchraten betragen 0.1% für Kopfschmerzen, 0.2% für abdominale Beschwerden und 0.0% für verminderten Appetit). Abdominale Beschwerden und verminderter Appetit sind in der Regel vorübergehend. Bei einigen Patienten ist ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa 0,5 kg). Diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am stärksten ausgeprägt. Nach diesem anfänglichen mittleren Gewichtsverlust und einer Verminderung des Längenwachstums in den ersten 6 bis 18 Monaten, erreichten die mit Atomoxetin behandelten Patienten im Verlauf der Langzeittherapie über bis zu 7 Jahre durchschnittlich ein mittleres Gewicht und eine mittlere Grösse, die auf Basis der Gruppen-Ausgangsdaten vorhergesagt worden waren. Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit können bei etwa 10% bis 11% der Patienten auftreten, vor allem während des ersten Therapiemonats. Diese Vorfälle waren jedoch vorübergehend und nur leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Sie führten nicht zu einer signifikanten Zahl von Therapieabbrüchen (Abbruchrate ≤0,5%). Bei Kindern wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund seiner Wirkung auf den noradrenergen Tonus wurden bei Atomoxetin-Patienten orthostatische Hypotonie (0,2%) und Ohnmacht (0,8%) berichtet. Atomoxetin sollte bei Patienten, die zu Hypotonie neigen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Die folgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sowie auf Spontanberichten über Kinder und Jugendliche nach der Markteinführung. Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%). Häufig: Appetitlosigkeit. Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen), Aufgeregtheit*, Angst, Depression und depressive Stimmung*, Tics*. Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*, Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%), Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation) (10.5%). Häufig: Schwindel. Gelegentlich: Synkope, Tremor, Migräne, Parästhesie*, Hypoästhesie*, zerebrale Krampfanfälle**. Augenerkrankungen Häufig: Mydriasis. Gelegentlich: Konjunktivitis. Herzerkrankungen Gelegentlich: Palpitationen, Sinustachykardie, QT- Intervall Verlängerung**. Gefässerkrankungen Selten: Raynaud-Syndrom. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Abdominelle Beschwerden (17.6%) (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden.), Erbrechen(10.5%), Übelkeit (10.1%). Häufig: Verstopfung, Dyspepsie. Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: erhöhtes Blutbilirubin*. Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus, Hepatitis, Leberschädigung, akutes Leberversagen*. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag. Gelegentlich: Schwitzen, allergische Reaktionen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Harnverhalt. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Priapismus, Genitalschmerzen bei Männern. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Müdigkeit, Lethargie. Gelegentlich: Asthenie. Untersuchungen Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (38.80%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (33.14%). Häufig: Gewichtsverlust. * siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen» Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser» - PM): Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verminderter Appetit (24,1% der PMs, 17,0% der EMs); Schlaflosigkeit gesamt (einschliesslich Einschlaf- und Durchschlafstörungen, 14.9% der PMs, 9.7% der EMs); Depression gesamt (einschliesslich Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive Stimmung und Dysphorie, 6.5% der PMs, 4.1% der EMs); Gewichtsabnahme (7.3% der PMs, 4.4% der EMs); Obstipation (6.8% der PMs, 4.3% der EMs); Tremor (4,5% der PMs, 0,9% der EMs); Exkoriation (3.9% der PMs, 1.7% der EMs); Enuresis (3.0% der PMs, 1.2% der EMs); Konjunktivitis (2.5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2,5% der PMs, 0,7% der EMs); frühmorgendliches Erwachen (2.3% der PMs, 0.8% der EMs); Mydriasis (2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Die folgenden Ereignisse erfüllen nicht die oben genannten Kriterien, sollten aber dennoch beachtet werden: generalisierte Angststörung (0.8% der PMs, 0.1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker ausgeprägt (im Mittel 0,6 kg bei EMs und 1,1 kg bei PMs). Erwachsene In klinischen ADHS-Studien bei Erwachsenen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse während der Therapie mit Atomoxetin in den folgenden Systemorganklassen am höchsten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer und die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Übelkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Bei Erwachsenen wurde in placebokontrollierten Studien unter Einnahme von Atomoxetin ein Anstieg der Herzfrequenz sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die nachfolgende Liste zu Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Erwachsenen sowie auf Spontanberichten über Erwachsene nach der Markteinführung. Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.9%). Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Schlaflosigkeit (einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und frühmorgendliches Erwachen) (11.3%). Häufig: Aufgeregtheit*, verminderte Libido, Schlafstörungen, Depression und depressive Stimmung*, Angst. Gelegentlich: Suizidale Verhaltensweisen*, Aggression, Feindseligkeit und emotionale Labilität*,Unruhe, Tics*. Selten: Psychose (einschliesslich Halluzinationen)*. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.3%). Häufig: Schwindel, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schläfrigkeit (einschliesslich Sedation), Tremor. Gelegentlich: Synkope, Migräne, Hypoästhesie. Selten: Zerebrale Krampfanfälle**. Augenerkrankungen Gelegentlich: verschwommenes Sehen. Seite 5 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Herzerkrankungen Häufig: Palpitationen, Tachykardie. Gelegentlich: QT- Intervall Verlängerung**. Gefässerkrankungen Häufig: Flush, Hitzewallung. Gelegentlich: Kältegefühl in den Extremitäten. Selten: Raynaud-Syndrom. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Mundtrockenheit (18.4%), Übelkeit (26.7%). Häufig: abdominale Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Magenbeschwerden, Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden), Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Erbrechen. Leber- und Gallenerkrankungen Selten: abnormale/erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Ikterus,Hepatitis, Leberschädigung, akutem Leberversagen, erhöhtes Blutbilirubin*. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautentzündung, Schwitzen, Hautausschlag. Gelegentlich: Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Angioneurotisches Ödem), Pruritus, Urtikaria. Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Gelegentlich: Muskelkrämpfe. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Dysurie, Pollakisurie, Harnverzögerung, Harnverhalt. Gelegentlich: Verstärkter Harndrang. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Dysmenorrhoe, Ejakulationsstörungen, erektile Dysfunktion, Prostatitis, Genitalschmerzen bei Männern. Gelegentlich: Ausbleiben der Ejakulation, unregelmässige Menstruation, ungewöhnlicher Orgasmus. Selten: Priapismus. Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Lethargie, Schüttelfrost, Gefühl der inneren Unruhe, Reizbarkeit, Durst. Gelegentlich: Kältegefühl. Untersuchungen Sehr häufig: Erhöhung der Herzfrequenz (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (25.67%), Blutdruckanstieg (auf Basis der gemessenen Vitalparameter) (15.81%). Häufig: Gewichtsabnahme. * siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ** siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen» Bei Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung («poor metaboliser» - PM): Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = «poor metaboliser») auf und waren statistisch signifikant häufiger als bei Patienten mit stark ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM = «extensive metaboliser»): Verschwommenes Sehen (3,9% der PMs, 1,3% der EMs), Mundtrockenheit (34,5% der PMs, 17,4% der EMs), Obstipation (11,3% der PMs, 6,7% der EMs), Gefühl der inneren Unruhe (4,9% der PMs, 1,9% der EMs), verminderter Appetit (23,2% der PMs, 14,7% der EMs), Tremor (5,4% der PMs, 1,2% der EMs), Schlaflosigkeit (19,2% der PMs, 11,3% der EMs), Schlafstörungen (6,9% der PMs, 3,4% der EMs), Durchschlafstörung (5,4% der PMs, 2,7% der EMs), frühmorgendliches Erwachen (3% der PMs, 0,9% der EMs), Harnverhalt (5,9% der PMs, 1,2% der EMs), erektile Dysfunktion (20,9% der PMs, 8,9% der EMs), Ejakulationsstörungen (6,1% der PMs, 2,2% der EMs), vermehrtes Schwitzen (14,8% der PMs, 6,8% der EMs), Kältegefühl in den Extremitäten (3% der PMs, 0,5% der EMs). Überdosierung Anzeichen und Symptome: Aus klinischen Studien existiert eine begrenzte Erfahrung mit Atomoxetin-Überdosierungen. In einer klinischen Studie wurde über einen Todesfall mit hohen postmortalen Blutkonzentrationen von Atomoxetin und zusätzlich Codein sowie die Anwesenheit von Alkohol berichtet. Nach der Markteinführung wurden nicht tödlich verlaufende akute und chronische Atomoxetin-Überdosierungen berichtet. Die häufigsten Symptome, die im Zusammenhang mit akuter und chronischer Überdosierung berichtet wurden, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor und Verhaltensauffälligkeit. Hyperaktivität und Agitiertheit wurden auch berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mässigen Aktivierung des Sympathikus einhergehen (z.B. Tachykardie, erhöhte Blutdruck, Mydriasis, Mundtrockenheit), wurden ebenfalls beobachtet. Es gab ebenfalls Berichte über Juckreiz und Hautausschlag. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad her leicht bis mässig. In einigen Fällen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Atomoxetin wurden über zerebrale Krampfanfälle und sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervals berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ebenfalls berichtet wurde über tödliche Ausgänge von Überdosierungen, bei denen sowohl Atomoxetin als auch mindestens eine weitere Substanz beteiligt waren. Behandlung einer Überdosierung: Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie kurz nach der Einnahme durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern falls der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Atomoxetin behandelt wird. Der Patient sollte während mindestens 6 Stunden beobachtet werden. Da Atomoxetin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist eine Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung wahrscheinlich nicht sinnvoll. Eigenschaften/Wirkungen Pharmakotherapeutische Gruppe: zentral wirkende Sympathomimetika ATC-Code: N06BA09 Wirkmechanismus/Pharmakodynamik Atomoxetin ist ein hochselektiver und potenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters. Dies ist der postulierte Wirkmechanismus. Atomoxetin hat keine direkte Wirkung auf Serotonin- oder Dopamin-Transporter. Atomoxetin besitzt eine relativ geringe Affinität/Aktivität zu/an anderen noradrenergen Rezeptoren oder zu/an anderen Neurotransmitter-Transportern oder Rezeptoren (sekundärpharmakologischen Targets). Atomoxetin besitzt zwei durch Oxidation gebildete Hauptmetaboliten: 4-Hydroxy-atomoxetin und N-Desmethylatomoxetin. 4-Hydroxyatomoxetin ist verglichen mit Atomoxetin ein gleichstarker Inhibitor des Noradrenalin-Transports, aber anders als Atomoxetin übt dieser Metabolit eine gewisse inhibitorische Aktivität am SerotoninTransporter aus. Allerdings ist jeder Effekt auf diesen Transporter wahrscheinlich minimal, weil der grösste Teil von 4-Hydroxyatomoxetin weiter metabolisiert wird, so dass es in sehr viel geringeren Konzentration im Plasma zirkuliert (1% der Atomoxetin-Konzentration bei EMs und 0,1% der AtomoxetinKonzentration bei PMs). N-Desmethylatomoxetin hat im Vergleich mit Atomoxetin eine deutlich geringere pharmakologische Aktivität am NoradrenalinTransporter. Im Steady State liegt es bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung («extensive metabolizer», EM) in geringeren Plasmakonzentrationen und bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung («poor metabolizer», PM) in einer ähnlich hohen Plasmakonzentration wie Atomoxetin vor. Die für Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin und N-Desmethylatomoxetin gemessenen therapeutischen Plasmakonzentrationen und zu erwartenden Gewebekonzentrationen liegen bei sowohl EM als auch PM unterhalb der für die sekundärpharmakologischen Targets bestimmten Affinitäts-/Aktivitätskonstanten. Atomoxetin gehört nicht zur Gruppe der Psychostimulanzien und ist kein Amphetaminderivat. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen wurde das Missbrauchspotential von Atomoxetin und Placebo verglichen. Atomoxetin zeigte keine Wirkungen, die auf stimulierende oder euphorisierende Eigenschaften hindeuteten. Klinische Wirksamkeit Kinder und Jugendliche Seite 6 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Die akute Wirksamkeit von Strattera in der ADHS-Behandlung wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6- bis 9-Wochen andauernden Studien, an denen über 4000 Kinder und Jugendliche mit ADHS teilnahmen, nachgewiesen. Anzeichen und Symptome von ADHS wurden durch einen Vergleich der mittleren Veränderung zwischen Ausgangspunkt und Endpunkt bei mit Strattera sowie mit Placebo behandelten Patienten beurteilt. In allen sechs Studien wurde in der Behandlungsgruppe mit Atomoxetin bezüglich der Reduzierung der mittels Rating-Skala erhobenen Zeichen und Symptome von ADHS im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Differenz gezeigt. Die Langzeit-Wirksamkeit von Atomoxetin wurde in einer placebokontrollierten, einjährigen Studie mit über 400 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren nachgewiesen. Auf eine etwa 3-monatige nicht-verblindete akute Behandlungsphase folgte eine 9-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Dauerbehandlung. Der Anteil an Patienten, der nach einem Jahr einen Rückfall erlitten hatte, betrug 18,7% für Atomoxetin und 31,4% für Placebo. Wurden Patienten nach einjähriger Atomoxetin-Behandlung für 6 weitere Monate mit Atomoxetin behandelt, war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls oder eines partiellen Wiederauftreten der Symptomatik geringer, als wenn die Patienten die aktive Therapie beendeten und wieder Plazebo erhielten (2% bzw. 12%). Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte nach einem Jahr neu bewertet werden. Strattera war in den klinischen Studien wirksam, wenn die tägliche Gesamtdosis als Einzeldosis angewendet wurde, und ebenso, wenn die Dosis geteilt am Morgen und am späten Nachmittag bzw. frühen Abend angewendet wurde. Nach Einschätzung von Lehrern und Eltern, zeigten die Patienten nach einmal täglicher Anwendung als Einzeldosis im Vergleich mit der Placebogruppe eine statistisch signifikant deutlichere Verminderung im Schweregrad der ADHSSymptomatik. Atomoxetin führt zu keiner Verschlechterung von Ticsymptomatik bei ADHS-Patienten mit komorbiden chronischen motorischen Tics oder TouretteSyndrom. Erwachsene Strattera wurde in Studien bei mehr als 4800 Erwachsenen, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für ADHS erfüllten, untersucht. Die akute Wirksamkeit von Strattera in der Therapie von Erwachsenen wurde in sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 10 bis 16 Wochen gezeigt. Zeichen und Symptome von ADHS wurden anhand eines Vergleichs der mittleren Veränderung zwischen Studienbeginn und -endpunkt bei mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe bewertet. In jeder der sechs Studien zeigten sich in der AtomoxetinBehandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo in der Verminderung von Symptomen des ADHS statistisch signifikant bessere Ergebnisse. Eine Verbesserung des ADHS-assoziierten Funktionsniveaus ergab sich aber nur in drei der insgesamt sechs Akutstudien, in denen diese Fragestellung untersucht wurde. Das Anhalten der Effekte in einer Langzeittherapie von 6 Monaten wurde in 2 placebokontrollierten Studien bestätigt, in einer dritten Studien hielten die Effekte nicht an. In zwei der Akutstudien wurden Patienten mit ADHS mit komorbider Alkoholabhängigkeit bzw. komorbider Angststörung (Soziophobie) untersucht, und in beiden Studien zeigte sich eine Besserung der ADHS Symptome. In der Studie mit komorbidem Alkoholmissbrauch wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Alkoholmissbrauchs bei Behandlung mit Atomoxetin im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Studie mit komorbider Angststörung (Soziophobie) zeigte sich, dass sich die Angstsymptomatik durch die Atomoxetin-Behandlung nicht verschlechterte. Aufrechterhaltung der Response Die Wirksamkeit von Atomoxetin in Hinblick auf eine dauerhafte Therapieresponse bzgl. der ADHS-Symptomatik wurde in einer Studie gezeigt, in der - nach einer aktiven Anfangsbehandlungsphase von 24 Wochen - Patienten randomisiert wurden, um entweder Atomoxetin oder Placebo für weitere sechs Monate in einer doppelblinden Behandlungsphase zu erhalten. Die daran teilnehmenden Patienten erfüllten die Kriterien für eine klinisch relevante Response, definiert als Verbesserung sowohl auf der Symptomen Skala (CAARS-Inv:SV) als auch auf der Funktionsskala (CGI-S-Skala). Die Kriterien für ein anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen nach sechs Monaten erfüllten signifikant mehr mit Atomoxetin als mit Placebo behandelte Patienten (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). Für die Aufrechterhaltung des Alltagsfunktionsniveaus («Maintenance of functioning») konnte bei mit Atomoxetin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Überlegenheit gezeigt werden. Pharmakokinetik Atomoxetin zeigt bei Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Atomoxetin Kapseln und Atomoxetin Lösung zum Einnehmen bioäquivalent sind. Absorption Nach oraler Anwendung wird Atomoxetin schnell und fast vollständig resorbiert. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) wurden etwa 1–2 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atomoxetin nach oraler Anwendung reicht von 63–94% in Abhängigkeit von interindividuellen Unterschieden in der Stärke des First-Pass Effektes. Atomoxetin kann unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden. Distribution Atomoxetin wird gut verteilt und ist weitgehend (98%) an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Metabolismus Atomoxetin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) verstoffwechselt. Der durch Oxidation gebildete Hauptmetabolit ist das 4Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuronidiert wird. Personen, die eine verminderte Aktivität dieses Stoffwechselweges aufweisen («poor metaboliser», PM) (ungefähr 7% aller Kaukasier), weisen eine höhere Atomoxetin-Plasmakonzentration auf im Vergleich mit Personen, bei denen die Aktivität dieses Stoffwechselweges normal ist («extensive metabolisers», EM). Die AUC für Atomoxetin ist bei PM's ungefähr 10-fach und die Steady-State-Levels (Css, max) sind ungefähr 5-fach erhöht im Vergleich zu EM's. 4-Hydoxyatomoxetin hat im Vergleich zu Atomoxetin eine gleichstarke Wirkung, liegt aber in viel geringeren Plasmakonzentrationen vor. Obwohl 4-Hydroxyatomoxetin hauptsächlich über CYP2D6 gebildet wird, kann 4-Hydroxyatomoxetin bei Personen mit fehlender CYP2D6-Aktivität über verschiedene andere Cytochrom-P450-Enzyme gebildet werden, allerdings langsamer. In therapeutischen Dosen hemmt oder induziert Atomoxetin nicht die CYP2D6-Aktivität. Elimination Die mittlere Halbwertszeit bezogen auf die Ausscheidung nach oraler Anwendung beträgt 3,6 Stunden bei Patienten mit einer stark ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) und 21 Stunden bei Patienten mit einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer», PM). Atomoxetin wird vor allem als 4-Hydroxyatomoxetin-O-glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik von Atomoxetin ist im beobachteten Dosisbereich sowohl bei PMs als auch bei EMs linear. Kinetik spezieller Patientengruppen: Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin um etwa 65% im Vergleich mit gesunden Patienten erhöht. Allerdings gab es keine Unterschiede, wenn die Bioverfügbarkeit auf Basis der mg/kg Dosis berechnet wurde. Dementsprechend kann Strattera an ADHS-Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder weniger schwerer Niereninsuffizienz in den üblichen Dosen angewendet werden. Atomoxetin kann bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einen vorbestehenden Bluthochdruck verstärken. Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class B) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Class C) sollten die Initialdosen sowie die angestrebten Zieldosen auf 25% der üblichen Dosis reduziert werden. Präklinische Daten Bei Hunden ist die Exposition nach Gabe einer tolerierbaren Dosierung vergleichbar mit der Exposition bei Menschen mit schwach ausgeprägter Verstoffwechselung bei Gabe der maximal empfohlenen Dosierung. Bei Nagetieren ist die Exposition im Vergleich zu Menschen im Allgemeinen geringer, ausgenommen in der höchsten an Mäusen getesteten Dosierung. Neben Wirkungen auf das zentrale Nervensystem induzierte Atomoxetin bei Nagetieren und Hunden Leberveränderungen, die mit einer Cytochrom P450Enzymeinduktion in Verbindung gebracht werden. Drogendiskriminationsstudien in Ratten und Affen erbrachten inkonsistente Ergebnisse bezüglich der Generalisierung für Cocain. Mutagenität und Kanzerogenität In vitro und in vivo Studien aus Abklärung eines möglichen genotoxischen Potentials zeigten weder für Atomoxetin noch seinen N-Desmethylmetaboliten diesbezügliche Risiken auf. Langzeituntersuchungen mit Atomoxetin zur Kanzerogenität bei Maus und Ratte blieben ohne relevanten Befund. Die in diesen Untersuchungen erzielte systemische Exposition war gering. Reproduktionstoxikologie Trächtigen Kaninchen wurden während der Phase der Organentwicklung über eine Sonde bis zu 100 mg/kg/Tag Atomoxetin verabreicht. Bei dieser, maternal toxischen, Dosis wurde in einer von drei Studien eine Abnahme der Zahl der lebenden Feten, eine Zunahme der Frühresorption, eine leichte Erhöhung der Seite 7 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Inzidenz eines atypischen Ursprungs der Arteria carotis und des Fehlens der Arteria subclavia beobachtet. Die Inzidenz dieser Befunde lag innerhalb der historischen Kontrollwerte. Die Dosis, bei der keine derartige Wirkung beobachtet wurde, betrug 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,6-Fachen bzw. 0,1Fachen der systemischen Exposition (AUC, ungebundenes Atomoxetin) nach Gabe der maximalen täglichen Dosis von 1,4 mg/kg/Tag bei Patienten mit einer stark ausgeprägten («extensive metabolizer») bzw. einer schwach ausgeprägten Verstoffwechselung durch CYP2D6 («poor metabolizer»). An jungen Ratten wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Atomoxetin auf das Wachstum, die Entwicklung des neurobiologischen Verhaltens sowie die sexuelle Entwicklung zu untersuchen. Verzögertes Einsetzen (1-2 Tage) der vaginalen Durchgängigkeit (≥1 mg/kg/Tag) und der Vorhautablösung (≥10 mg/kg/Tag) sowie eine Abnahme (13-25%) des Gewichts der Nebenhoden und der Spermienzahl (≥10 mg/kg/Tag) wurden beobachtet. Allerdings gab es keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsrate. Die bei jungen Ratten nach Gabe von 1 oder 10 mg/kg erreichte systemische Exposition war im Allgemeinen niedriger als die beim Menschen mit der maximal empfohlenen Dosis erzielte Exposition. Sonstige Hinweise Hinweise zur Handhabung Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden. Lösung zum Einnehmen: Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen 45 Tage. Besondere Lagerungshinweise Hartkapseln: Nicht über 25 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Lösung zum Einnehmen: Bei Raumtemperatur (15-25 °C), im Originalbehälter und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Zulassungsnummer 58245, 65350 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève. Stand der Information August 2016. Packungen Menge CHF STRATTERA Kaps 10 mg 7 Stk 44.40 A SL (LIM) STRATTERA Kaps 18 mg 7 Stk 44.40 A SL (LIM) 28 Stk 128.60 A SL (LIM) 7 Stk 44.40 A SL (LIM) 28 Stk 128.60 A SL (LIM) 7 Stk 44.40 A SL (LIM) 28 Stk 128.60 A SL (LIM) STRATTERA Kaps 60 mg 28 Stk 128.60 A SL (LIM) STRATTERA Kaps 80 mg 28 Stk 156.45 A SL (LIM) STRATTERA Kaps 100 mg 28 Stk 156.45 A SL (LIM) 69.05 A SL (LIM) STRATTERA Kaps 25 mg STRATTERA Kaps 40 mg STRATTERA Trink Lös 4 mg/ml 100 ml 3 x 100 ml (nH) Abgabekat. Rückerstattungskat. A Publiziert am 18.01.2017 Seite 8
