Strahlentherapie und Onkologie Keine Verbesserung der Prognose

Strahlentherapie
und Onkologie
Literatur kommentiert
Keine Verbesserung der Prognose durch eine Induktionschemotherapie
vor einer simultanen Radiochemotherapie beim NSCLC im Stadium III
Fragestellung und Hintergrund: Die simultane Radiochemotherapie hat beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)
im nicht-resektablen Stadium III die Therapieergebnisse gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie signifikant verbessert
(Übersicht bei [1]). Unklar ist jedoch, ob durch eine zusätzliche
Induktionschemotherapie eine weitere Verbesserung der Prognose der Patienten möglich ist. Zur Abklärung führte die Cancer
and Leukemia Group B eine randomisierte Studie durch [7].
Patienten und Methodik: Zwischen Juli 1998 und Mai 2002 wurden
366 Patienten in die Studie aufgenommen. 182 Patienten erhielten
eine simultane Radiochemotherapie mit einer Bestrahlungsdosis
von 66 Gy sowie einer simultanen Chemotherapie mit Paclitaxel
50 mg/m2 und Carboplatin AUC (Fläche unter der Kurve) 2 einmal
wöchentlich. 184 Patienten erhielten vor der identischen Radiochemotherapie zusätzlich zwei Zyklen einer Induktionschemotherapie
mit Paclitaxel 200 mg/m2 und Carboplatin AUC 6. 49% der Patienten hatten einen Tumor im Stadium IIIA, 48% im Stadium IIIB.
Ergebnisse: Sowohl die medianen Überlebenszeiten (simultane Radiochemotherapie 12 Monate, Induktionschemotherapie
plus simultane Radiochemotherapie 14 Monate) als auch die
2-Jahres-Überlebensraten (29% vs. 31%; p = 0,03) waren nicht
unterschiedlich. Ebensowenig fanden sich Unterschiede in den
Toxizitätsdaten wie Ösophagitis und Dyspnoe. Im Rahmen der
Induktionschemotherapie erlitten jedoch 20% der Patienten
eine Grad-4-Neutropenie. In der multivariaten Analyse waren
das Alter, der Performance-Status und der prätherapeutische
Gewichtsverlust prognostisch signifikante Parameter, jedoch
nicht der Behandlungsarm, das Geschlecht oder eine prätherapeutische Anämie.
Schlussfolgerung: Die Autoren folgern, dass eine zusätzliche
Induktionschemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiochemotherapie keinen Überlebensvorteil bringt, die Patienten aber
einer zusätzlichen Toxizität aussetzt.
Kommentar
Die Behandlung des inoperablen NSCLC im Stadium III hat
sich in den letzten 20 Jahren gewandelt. Insbesondere hat die
Hinzunahme einer Chemotherapie im Sinne einer sequentiellen oder simultanen Radiochemotherapie die Ergebnisse
im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung deutlich verbessert
[1, 2], wobei die simultane Radiochemotherapie einer sequentiellen Behandlung bezüglich des Überlebens überlegen zu sein scheint [2]. Trotzdem wird in Deutschland an sehr
vielen Zentren noch immer eine Induktionschemotherapie
durchgeführt, gefolgt von einer alleinigen Bestrahlung oder
einer simultanen Radiochemotherapie.
Die Studie der Cancer and Leukemia Group B ist der
sehr wichtigen Frage nachgegangen, wie viel Chemotherapie
die Patienten brauchen, die an einem NSCLC im Stadium
III erkrankt sind. Eine Chemotherapie im Rahmen einer
Radiochemotherapie wird häufig als ineffektiv hinsichtlich
der Fernmetastasierung angesehen. Deshalb fordern medizinische Onkologen die Intensivierung der Chemotherapie
u.a. durch eine Induktionschemotherapie. Die hier besprochene Studie zeigt nun, dass eine Induktionschemotherapie
die Prognose der Patienten nicht verbessern kann. Diese
Aussage wird durch eine Arbeit unterstützt, die von einer
koreanischen Arbeitsgruppe [4] auf dem ASCO-Kongress
2007 präsentiert wurde. Das Design der koreanischen Studie
war identisch mit dem der kommentierten Studie. Die simultane Radiochemotherapie wurde mit Cisplatin/Paclitaxel
durchgeführt und im experimentellen Arm durch zwei Kurse
einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin ergänzt. Auch diese Arbeitsgruppe fand durch die zusätzliche
Induktionschemotherapie keinen Überlebensvorteil (medi-
Strahlenther Onkol 2007 · No. 11 © Urban & Vogel
ane Überlebenszeit nach simultaner Radiochemotherapie
18 Monate, nach Induktionschemotherapie plus simultaner
Radiochemotherapie 12 Monate; p = 0,14). Im Gegenteil, die
mediane progressionsfreie Überlebenszeit war nach Induktionschemotherapie mit 7,5 Monaten signifikant kürzer als
nach einer sofortigen simultanen Radiochemotherapie (11,6
Monate; p = 0,04).
Die Studie der Cancer and Leukemia Group B wirft nun
zusätzlich die Frage auf, warum die mediane Überlebenszeit
im simultanen Arm mit 12 Monaten kürzer war als in vergleichbaren Studien. Dies kann verschiedene Ursachen haben:
Zum einen wurde als Chemotherapie ein Schema mit Carboplatin eingesetzt, während alle anderen Studien auf Cisplatin
basierende Schemata verwendeten. Die koreanische Studie
konnte die erreichbaren medianen Überlebenszeiten von 18
bzw. 24 Monaten nach simultaner Radiochemotherapie mit
Cisplatin/Paclitaxel reproduzieren. In die Studie der Cancer
and Leukemia Group B wurden zudem alte Patienten und
solche in schlechtem Allgemeinzustand aufgenommen; auch
dies kann ein Grund für die schlechteren Ergebnisse sein.
Eigene Daten [5, 6] zeigen allerdings, dass eine simultane
Radiochemotherapie auch bei Patienten im höheren Lebensalter und in reduziertem Allgemeinzustand durchführbar
ist, und dies mit etwas schlechteren, aber durchaus ermutigenden medianen Überlebensraten von 14 Monaten, die im
Bereich der Studie von Vokes et al. [7] liegen. Werden in
einer Subgruppenanalyse der Cancer and Leukemia Group B
Patienten mit Gewichtsverlust > 5% von der Analyse ausgeschlossen, entsprechen die medianen Überlebenszeiten von
16 Monaten durchaus den bekannten Literaturdaten.
645
Literatur kommentiert
Fazit: Es liegen jetzt zwei Studien mit einem negativen Ergebnis für eine Induktionschemotherapie beim NSCLC vor.
Außerhalb von Therapiestudien sollte daher im Stadium III
bei Inoperabilität vor Radiochemotherapie keine Induktionschemotherapie mehr erfolgen. Ungeklärt bleibt, ob von
einer adjuvanten Chemotherapie nach Radiochemotherapie
ein Vorteil erwartet werden kann. Immerhin ergab sich auch
hier in einer ersten Studie keine Verbesserung der Prognose
im Vergleich zur alleinigen simultanen Radiochemotherapie
[3]. Umso wichtiger ist deshalb eine Unterstützung der gegenwärtig in Deutschland laufenden Studie zur simultanen
Radiochemotherapie mit/ohne adjuvante Chemotherapie
(GILT-Studie).
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Rainer Fietkau, Rostock
Effektivität und Toxizität der postoperativen Strahlentherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
Fragestellung und Hintergrund: In den USA hat die Zahl der
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC)
im Stadium I–IIIA, die eine postoperative Strahlentherapie
(PORT) erhielten, zwischen 1998 und 2002 deutlich abgenommen [1]. Noch 19% der Patienten mit N1-Status und 37% mit
N2-Status erhielten nach den Daten des SEER-Programms
(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 2002 eine solche
Behandlung. Dieser Trend ist sicherlich im Zusammenhang mit
einer zuvor publizierten (und oft kritisierten) PORT-Metaanalyse und deren negativen Ergebnissen bezüglich des Überlebens
zu sehen. Außerdem stieg das Interesse an der Behandlung mit
adjuvanten Chemotherapieprotokollen. Aktuelle Publikationen
beschäftigen sich mit dem Einfluss der Feldgröße auf die Letalität nach PORT und mit der Induktion von Herzerkrankungen
[4, 6].
Material und Methodik: Die Autoren einer der letztgenannten
Studien [4] griffen auf SEER-Daten zurück, die ca. 26% der
US-Bevölkerung abbilden und als weitgehend repräsentativ
für die nationalen Verhältnisse gelten. Die NSCLC-Patienten
waren zwischen 1983 und 1993 behandelt worden. Eingeschlossen wurden 3 589 mit und 2 559 ohne PORT behandelte, nodal
positive Patienten (medianes Alter 64 Jahre). Alle noch lebenden Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 10 Jahren. Folgende Informationen waren nicht verfügbar:
Resektionsstatus, Allgemeinzustand, adjuvante Chemotherapie
646
und Strahlendosis. Die auf Herzerkrankungen zurückgeführte
Letalität wurde mittels „proportional hazards“-Modellen verglichen.
Ergebnisse: Die PORT-Gruppe enthielt signifikant weniger Patienten > 70 Jahre, mit Tumorlokalisation im Unterlappen und
mit Status nach Pneumonektomie. In beiden Gruppen starben
jeweils 6% der Patienten an Herzerkrankungen. Dennoch war in
der multivariaten Analyse, korrigiert für Kovariablen wie Alter
und Geschlecht, der PORT-Einsatz ein signifikanter Risikofaktor für diesen Endpunkt (Hazard-Ratio 1,3 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,04–1,61; p = 0,019). Allerdings galt diese
Aussage nur für die zwischen 1983 und 1988 diagnostizierten Patienten (Hazard-Ratio 1,49), aber nicht für den Zeitraum von 1989
bis 1993 (Hazard-Ratio 1,08). In der zuerst behandelten Kohorte
bestand keine Assoziation zwischen PORT und kardialer Letalität bei Patienten mit Tumorlokalisation im rechten Oberlappen,
d.h. in der Gruppe mit der vermutlich geringsten Strahlendosis
am Herzen.
Schlussfolgerung: Die Autoren vermuten, dass neben besseren
kardiologischen Behandlungen auch Verbesserungen der Strahlentherapietechnik zum Verschwinden der früher zu beobachtenden erhöhten kardialen Letalität nach PORT beigetragen
haben. Nach ihrer Meinung überwiegt bei der heute verfügbaren
PORT-Technik der Nutzen die Risiken.
Strahlenther Onkol 2007 · No. 11 © Urban & Vogel
Literatur kommentiert
Kommentar
Auch die 2005 publizierte PORT-Metaanalyse mit über 2 200
Patienten und komplett reseziertem NSCLC zeigte die 1998
bereits beschriebene Verschlechterung des Gesamtüberlebens (Verringerung der 2-Jahres-Überlebensrate von 58%
auf 52%) [7]. Insbesondere Patienten im Stadium I/II mit
N0/1-Status scheinen durch eine PORT gefährdet zu sein.
Allerdings gelten weiterhin die bekannten Kritikpunkte,
was z.B. die Bestrahlungstechniken, Dosisverteilungen und
Einzeldosen angeht. In einer SEER-Analyse verbesserte die
PORT das Überleben signifikant, wenn ein N2-Status vorlag
[5]. In der neueren ANITA-1-Studie (adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbin vs. Observation bei komplett
reseziertem NSCLC-Stadium IB–IIIA) konnte optional eine
PORT verabreicht werden. Diese erfolgte bei 35% mit N1und 52% mit N2-Status [2]. Patienten mit N2-Status profitierten sogar in beiden Armen von der PORT, da das Überleben signifikant verlängert wurde. Bei N1-Status bestand
nur im Arm ohne Chemotherapie ein positiver Effekt. Auch
die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schließt
aus den Daten ihrer randomisierten E3590-Studie (PORT bis
50,4 Gy oder PORT plus Cisplatin/Etoposid bei Patienten mit
komplett reseziertem NSCLC im Stadium II und IIIA), dass
das Risiko eines Todes infolge interkurrenter Erkrankungen
weder nach PORT noch nach PORT plus Chemotherapie höher liegt als bei vergleichbaren Kontrollpatienten [9].
In dieses Bild passen letztlich auch die hier näher vorgestellten SEER-Daten. Sie deuten an, dass mit den früher
verfügbaren PORT-Techniken große Risiken verbunden
waren, während neuere Techniken und vielleicht auch eine
bessere Patientenselektion das kardiale Risiko reduzieren
konnten. Man muss selbstverständlich bedenken, dass die
vorgelegten Daten nicht aus einer prospektiv-randomisierten Studie stammen und keine Details der PORT mitgeteilt
werden. Daher sollte die PORT weiterhin kritisch indiziert
werden. Die Radikalität der Lymphknotendissektion und
das Verhältnis der Zahl befallener zu derjenigen entfernter
Lymphknoten können dabei hilfreich sein. Auch eine Invasion der viszeralen Pleura und der Befall mehrerer Lymphknotenstationen scheinen das lokoregionale Rezidivrisiko
zu erhöhen [3]. Möglicherweise können künftig auch Genexpressionsprofile und Proteomics-basierte Signaturen eine
bessere Patientenselektion für die adjuvanten Behandlung
des NSCLC ermöglichen [8, 10].
Strahlenther Onkol 2007 · No. 11 © Urban & Vogel
Eine Behandlung bereits bestehender Herzerkrankungen, die Ausschaltung anderer Risikofaktoren und regelmäßige kardiologische Kontrollen während der Therapie
sind bei PORT-Patienten sicherlich anzuraten. Die Größe
der Bestrahlungsfelder scheint für das Auftreten therapieinduzierter Todesfälle besonders kritisch zu sein [6]. Daher
kommt der sorgfältigen Zielvolumendefinition große Bedeutung zu.
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647
Literatur kommentiert
Neoadjuvante Strahlen-Chemotherapie des Rektumkarzinoms:
Wichtigster Prognosemarker ist der residuelle Lymphknotenstatus
Hintergrund und Fragestellung: Nach den Ergebnissen der Deutschen Rektumkarzinom-Studiengruppe [9] wird die präoperative kombinierte 5-FU-basierte Strahlen-Chemotherapie bei
Rektumkarzinomen der Stadien II und III empfohlen. Sie reduziert gegenüber einer postoperativen Strahlen-Chemotherapie
signifikant die Lokalrezidivrate, aber nicht das Gesamtüberleben. Unbekannt ist auch der prognostische Wert der nach neoadjuvanter Therapie im Operationspräparat bestimmten, für die
5-FU-Therapie relevanten Enzyme. Ziel dieser Studie [7] war
es, die Reaktion des Tumors und der intratumoralen Enzyme
auf die neoadjuvante Therapie mit dem Krankheitsverlauf zu
korrelieren.
Patienten und Methodik: Untersucht wurden 40 Patienten mit
einem Rektumkarzinom der Stadien II und III, die in der oben
genannten Studie [9] in der Göttinger Klinik behandelt wurden.
Nach der Erstuntersuchung wurden die Reduktion der Tumorgröße, des Tumorstadiums, die histologisch bestimmte Tumorregression und die relevanten Enzyme im Tumorpräparat mit dem
krankheitsfreien und dem Gesamt-Überleben korreliert.
Reduktion des Tumorstadiums gegenüber fehlendem Downstaging signifikant verbessert. Alle Patienten mit einem Rückfall
gehörten zu der Subgruppe, in der durch die präoperative Behandlung keine Reduktion des Tumorstadiums zu erreichen war;
eine alleinige Tumorverkleinerung war nicht mit dem weiteren
Verlauf korreliert. Eine histologische Regression [4] war in zehn
von elf Fällen auch in den Tumoren von Patienten mit späteren
Metastasen nachweisbar. Die Rückfallrate betrug nach einer
medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten 28,2%; drei
Patienten hatten ein mit einer Fernmetastasierung verbundenes
Lokalrezidiv. Bei 15 von 40 Patienten trat eine Vollremission initial befallener Lymphknoten ein. Alle Patienten mit einem Rezidiv hatten trotz der vorangegangenen Strahlen-Chemotherapie
noch befallene Lymphknoten (p < 0,001) und im Vergleich zu
Patienten ohne Rezidiv eine signifikant höhere Expression des
intratumoralen Thymidylat-Synthase-(TS-)Gens (p = 0,035); die
TS ist das Zielenzym, das von 5-FU gehemmt wird. Zudem war
das TS-Gen nach neoadjuvanter Strahlen-Chemotherapie in den
Tumoren signifikant geringer exprimiert als in einer primär operativ behandelten Kontrollgruppe (p = 0,001).
Ergebnisse: Mit der präoperativen Strahlen-Chemotherapie wurde eine signifikante Reduktion der Tumorgröße (p < 0,001) und
des Tumorstadiums (p = 0,001) erreicht. Das krankheitsfreie
(p < 0,001) und das Gesamt-Überleben (p = 0,003) waren bei einer
Schlussfolgerung: Nach präoperativer Strahlen-Chemotherapie
des Rektumkarzinoms sind ein persistierender positiver Lymphknotenstatus und eine hohe intratumorale Thymidylat-Synthase
ungünstige Prognosemarker.
Kommentar
In dieser Arbeit [7] gehört bereits die Verminderung des Tumorstadiums nach neoadjuvanter Therapie zu den deutlichsten prognostischen Unterscheidungsmerkmalen. Dass hierbei allen Lokalrezidiven und Fernmetastasen ein residueller
Lymphknotenbefall vorausging, ist trotz der Zahl von nur elf
Patienten beeindruckend. Diese Ergebnisse ähneln den Erfahrungen, die in den letzten Jahren bei anderen Tumoren
gemacht wurden. So ist z.!B. eine Vollremission nach neoadjuvanter Strahlen-Chemotherapie des Ösophagus ein guter
Prognosemarker [3], und das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms führte in einer
kleineren Studie zu einem Fünfjahresüberleben von 90% [8].
Beim Rektumkarzinom fanden Valentini et al. [10] bei 165
Patienten eine hochsignifikante Verbesserung der Prognose
bei dem nach neoadjuvanter Strahlen-Chemotherapie erreichten Stadium pT0–2, und zwar unabhängig vom initialen
klinisch bestimmten Stadium. Sie schließen daraus auf eine
Heterogenität der Rektumkarzinome.
Obwohl im Gegensatz zum Rektumkarzinom bei den
großen neoadjuvanten Mammakarzinom-Studien auf eine
präoperative Bestrahlung verzichtet wurde, ist ein Vergleich
interessant, denn hier sind die Fallzahlen bereits groß genug
für eine stabile Beurteilung. Auch beim Mammakarzinom
648
ist die Reaktion auf die neoadjuvante Therapie ein entscheidender Prognosemarker [2] und die komplette Remission
der befallenen Lymphknoten wichtiger als die des Primärtumors. Unter Patientinnen mit prätherapeutisch zytologisch gesichertem Lymphknotenbefall hatten diejenigen mit
pathologisch gesicherter axillärer Vollremission nach zehn
Jahren ein rückfallfreies Überleben von 87%, während ein
residueller axillärer Befall diese Rate auf 38% senkte. Wenn
eine axilläre Vollremission eintrat, hatte selbst ein residueller Primärtumor keine prognostische Bedeutung mehr.
Letzteres wurde als eine fehlende Metastasierungsfähigkeit
dieser Tumorzellen interpretiert [6].
In der referierten Arbeit [7] hatten alle Patienten mit
einem späteren Rückfall einen bei der Operation persistierenden Lymphknotenbefall (fehlendes Downstaging) unabhängig von der Verkleinerung des Primärtumors (Downsizing) und der histologisch bestimmten Tumorregression. Dies
deutet auf ein nach neoadjuvanter Therapie entscheidendes
Prinzip hin: Nach dieser Therapie zeigt uns der Tumor seine
Biologie, die aber von uns weniger beeinflusst wird, als wir
annehmen.
Ein Blick auf die gut gesicherten Daten beim Mammakarzinom bestätigt dies weiter. Bei diesem Tumor gilt es
Strahlenther Onkol 2007 · No. 11 © Urban & Vogel
Literatur kommentiert
als gesichert, dass es unwichtig ist, ob wir neoadjuvant oder
adjuvant therapieren: Das Ergebnis ist abgesehen von einer
besseren brusterhaltenden Operabilität nach neoadjuvanter
Therapie das gleiche [5]. Dabei ist eine Vollremission nach
neoadjuvanter Therapie ein sehr günstiger Prognosemarker
[2]. Wenn wir nun die Intensität der neoadjuvanten Therapie
verstärken und z. B. nach vier Zyklen AC noch viermal Taxotere geben, verdoppeln wir die Zahl der Vollremissionen von
9,2 auf 18,9%, aber die Häufigkeit der Fernmetastasierungen
bleibt trotzdem unverändert [2]. Liersch et al. [7] schlagen
nun vor, dass beim Rektumkarzinom die präoperative Behandlung durch die Zugabe von Oxaliplatin intensiviert
wird, da dieses in der palliativen Situation die Vollremissionsquote gegenüber einer 5-FU-Monotherapie verdoppelt.
Die beim Mammakarzinom gemachten Erfahrungen lassen
jedoch eher erwarten, dass sich diese Intensivierung nicht
mehr auf die Heilungsrate auswirkt als die postoperative Gabe von Oxaliplatin [1].
Fazit: Es ist leicht nachvollziehbar und durch mehrere Arbeiten gesichert, dass die Reaktion auf die präoperative Therapie
ein entscheidender Prognosemarker für ein Rektumkarzinom
ist. Die bisher fehlende Verbesserung der Gesamtprognose
durch die neoadjuvante im Vergleich zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms und Erfahrungen aus der neoadjuvanten Therapie sowohl des Rektum- als auch des Mammakarzinoms weisen aber darauf hin, dass die Reaktion auf
diese Therapieform eher die Biologie eines Tumors zeigt, als
dass sie ihn beeinflusst. Wir räumen also durch die Therapie
die Lymphknoten und große Teile gut beeinflussbarer Tumoren ab, während die Verkleinerung der aggressiven Tumoren
und ihrer Lymphknoten, die Reduzierung der Fernmetastasierung und die Verbesserung der Gesamtprognose genau so
schwierig sind wie bei der adjuvanten Therapie.
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Maligne Hämoblastosen nach Chemotherapie des Mammakarzinoms
Fragestellung: Wie hoch ist das Risiko und von welchen Faktoren
hängt es ab, nach der Behandlung eines Mammakarzinoms an
einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) zu erkranken?
Hintergrund: Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne
Tumor bei Frauen. Trotz steigender Inzidenz sinkt in jüngster
Zeit die Mortalität. Dies hängt nicht nur mit der Änderung der
Lebensführung, der Primärprävention und der Sekundärprävention zusammen, sondern auch mit den effektiven adjuvanten Behandlungsmaßnahmen. Selektiert nach Risikofaktoren werden
Chemo- und Strahlentherapie immer breiter eingesetzt. Anthracycline sind seit den 1990er-Jahren fester Bestandteil adjuvanter
Therapieprotokolle. Neben Adriamycin und Epirubicin wurde
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und wird Mitoxantron, ein Topoisomerase-II-Inhibitor, mit einem
den Anthracyclinen verwandten Wirkmechanismus genutzt. Dies
auch wegen des etwas günstigeren Nebenwirkungsprofils.
Nachdem schon in den 1970er-Jahren gezeigt wurde, dass
Anthracycline einen nachhaltigen Effekt auf die Hämatopoese
mit Minderung der Stammzellen haben, zeigen jüngere Untersuchungen ein zunehmendes Risiko, an AML und MDS zu erkranken. Es war daher von Interesse zu prüfen, inwieweit dies auch für
Frauen zutrifft, die einer adjuvanten Behandlung mit Anthracyclinen unterzogen wurden.
Patienten und Methodik: In der Abteilung für Biostatistik und
Epidemiologie des Instituts Gustav-Roussy, Villejuif, wurde eine
multizentrische Fall-Kontroll-Studie an Frauen durchgeführt, die
649
Literatur kommentiert
in der Zeit von 1985–2001 wegen eines Mammakarzinoms adjuvant mit Anthracyclinen behandelt worden waren. In der Analyse
wurden Parameter wie Tumorstadien, Histologie, Familienanamnese und Art der adjuvanten Interventionen berücksichtigt und
nach Wahl der Medikamente, der Strahlentherapie und Dosisdichte stratifiziert. Regressionsanalysen definierten das relative
Risiko (RR) eines Zusammenhangs mit dem Typ adjuvanter
Maßnahmen. Zweiseitige p-Werte und die 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) wurden uni- und multivariat errechnet.
das Risiko für AML/MDS durch eine zusätzliche Strahlentherapie um den Faktor 3,9 (95%-KI: 1,4 –10,8). Kein erhöhtes Risiko
fand sich dagegen nach dem Einsatz von alkylierenden Substanzen. Patienten, die im Rahmen der adjuvanten Therapie Wachstumsfaktoren (G-CSF) erhielten, hatten ein noch höheres Risiko
(RR = 6,3; 95%-KI: 1,9–21), und dies selbst nach Berücksichtigung der Chemotherapie-Dosierung. Auch wenn die Entwicklung
einer AML und eines MDS separat analysiert wurden, stimmten
die Daten mit den vorgenannten überein.
Ergebnisse: 182 Frauen mit AML und MDS wurden mit 534 passenden Kontrollen verglichen. Das Risiko für AML/MDS war am
höchsten bei den mit Mitoxantron Behandelten (p < 10–16). Bei
dem Vergleich von Mitoxantron und Anthracyclinen lag das RR
bei 15,6; 95%-KI: 7,1–34,2 und RR = 2,7; 95%-KI: 1,7–4,5. Nach
Berichtigung für andere Behandlungskomponenten erhöhte sich
Schlussfolgerungen: Das Risiko, als Folge einer adjuvanten
Behandlung des Mammakarzinoms AML/MDS zu entwickeln,
korreliert mit dem Einsatz von Anthracyclinen, v.a. Mitoxantron, und einer Strahlentherapie. Es wird zudem durch G-CSF
erhöht, unabhängig von der Dosierung der eingesetzten Medikamente.
Kommentar
Dass die adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom nicht ohne Spätfolgen bleibt, ist offenkundig. Neben
psychoonkologischen und intellektuellen Belastungen, die nur
teilweise reversibel sind, schränkt die Entwicklung von Zweitmalignomen und Hämoblastosen auch die Lebenserwartung
ein. Hinzu kommen nicht-maligne Organerkrankungen, v. a.
des Herz- und Kreislaufsystems. So wird noch über zehn und
20 Jahre nach Abschluss der Primärtherapie die Lebenserwartung um Prozentpunkte und der Nutzen adjuvanter, anthracyclinhaltiger Chemotherapien signifikant gemindert. Die
Aufklärung der Patientinnen, das Abwägen von Schaden und
Nutzen wird dadurch noch komplizierter und bedarf Empathie und hoher fachlicher Qualifikation. Anordnungen wie „in
unserem Hause empfehlen wir Schema xy“ sind obsolet. Die
Bedeutung interdisziplinärer Tumorkonferenzen wird angesichts der nach 30 Jahren adjuvanter Therapie des Mammakarzinoms beobachteten Späteffekte immer wichtiger.
Fazit: Der behandelnde Onkologe trägt ein hohes Maß an
Verantwortung und muss sich auf die Expertise eng kooperierender Brustzentren und Schwerpunktpraxen stützen können. Dies gilt nicht nur für Patienten mit Mammakarzinom,
sondern gleichermaßen auch für andere Karzinomentitäten
oder zytostatisch behandelte Autoimmunerkrankungen.
Literatur
1. De Deley MC, Suzan F, Cutuli B, et al. Anthracyclines, mitoxantrone,
radiotherapy, and granulocyte colony-stimulating factor: Risk factors
for leukemia and myelodysplastic syndrome after breast cancer. J Clin
Oncol 2007;25:292–300.
Ulrich R. Kleeberg, Hamburg
Erstmals publiziert in In|Fo|Onkologie 2007;10:326–7 (No. 5)
Die in diesem Jahr in der Rubrik „Literatur kommentiert“ erschienenen Beiträge
sind online verfügbar unter www.degro.org
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Strahlenther Onkol 2007 · No. 11 © Urban & Vogel