Onkologie

Fortbildungsreihe
«Genetik 2014»
Lesen und Interpretation von
genetischen Informationen Onkologie
Hotel Arte, Riggenbachstrasse 14, 4600 Olten
Dr. med. Benno Röthlisberger
Medizinische Genetik FMH u.
FAMH
Zentrum für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
und Konsiliararzt für Genetische
Beratung, Onkologie, Inselspital
Bern
28.08.2014
Wieviele Menschen mit Brust- oder
Darmkrebs leben aktuell in der
Schweiz?

In der Schweiz leben aktuell 72’000
Frauen mit Brustkrebs und 32’000
Männer und Frauen mit
Dickdarmkrebs.
Lutz JM et al. (2009). National prevalence for breast and colorectal cancer
in Switzerland estimated from regional cancer registries using miamodpiamod method. Communication GRELL. Lugano.


Jedes Jahr sterben 860 Männer an
Dickdarmkrebs.
Jedes Jahr sterben 1300 Frauen an
Brustkrebs, 440 Frauen an Eierstockkrebs
und 740 an Dickdarmkrebs

Wegen Krebs gehen mit Abstand am meisten
Lebensjahre vor dem 70. Lebensjahr verloren.
Broschüre „Krebs in der Schweiz“; Bundesamt für Statistik (BFS), National Institute for Cancer
Epidemiology and Registration (NICER), Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR),
Bundesamt für Statistik (2010). Statistik der Todesursachen.
Online verfügbar unter:
http://www.bfs.admin.ch/bfs/portal/de/index/themen/14/02/04/key/01.html
www.nicer.org
Dickdarmkrebs
Brustkrebs
Vererbung


Warum sind Kinder ihren Eltern ähnlich?
Warum sind Kinder und Eltern nicht identisch?
Genotyp
Phänotyp
Können Tumoren vererbt
werden?
Risiko, bis zum 75. Lebensjahr am selben Karzinom zu erkranken:
eineiige Zwillinge zweieiige Zwillinge
Dickdarm/Rektum
11%
5%
Brust (Frauen)
13%
9%
Prostata
18%
3%
Lichtenstein, N Eng J Med 2000; 343: 78-85
Wieviel ist erblich?
Schilddrüse
Brust
Dickdarm
Lunge
Leukämie
53 %
25 %
13 %
8%
1%
(700‘000 Tumoren; 9.6 Millionen Personen)
Czene 2002; IJC 99: 260
Krebssyndrom-Gene
APC
ATM
BHD
BLM
BMPR1A
Adenomatous polyposis coli
Ataxia teleangiectasia
Birt-Hogg-Dube syndrom
Bloom Syndrome
Juvenile polyposis
BRCA1
BRCA2
Brust- und Eierstock
Brust- und Eierstock
CDH
CDK4
CDKN2Ap14
CDKN2Ap16
CYLD
DDB2
ERCC2
ERCC3
ERCC4
ERCC5
EXT1
EXT2
FANCA
FANCC
FANCD2
FANCE
FANCF
FANCG
Familial gastric carcinoma
Familial malignant melanoma
Familial malignant melanoma
Famililal malignant melanoma
Familial cylindromatosis
Xeroderma pigmentosum E
Xeroderma pigmentosum D
Xeroderma pigmentosum B
Xeroderma pigmentosum F
Xeroderma pigmentosum G
Multiple exostoses type 1
Multiple exostoses type2
Fanconi Anemia A
Fanconi Anemia C
Fanconi Anemia D2
Fanconi Anemia E
Fanconi Anemia F
Fanconi Anemia G
FH
GPC3
HRPT2
KIT
MADH4
MEN1
MET
Hereditary leiomyomatosis
Simpson-Golabi-Behmel
Hyperparathyroidism jaw
tumour syndrome
Familial gastrointestinal stromal
Juvenile polyposis
Multiple endocrine neoplasia 1
Familial papillary renal
MLH1
MSH2
MSH6
Darm- und Gebärmutter
Darm- und Gebärmutter
Darm- und Gebärmutter
MUTYH
NBS
NF1
NF2
PMS1
PMS2
PRKAR1A
PTCH
PTEN
RB1
RECQL4
RET
SBDS
SDHB
SDHC
SDHD
SMARCB1
STK11
SUFU
Adenomatous polyposis coli
Nijmegen breakage syndrome
Neurofibromatosis type 1
Neurofibromatosis type 2
HNPCC
HNPCC
Carney complex
Nevoid basal-cell carcinoma
Cowden syndrome
Familial retinoblastoma
Rothmund-Thompson
MEN 2A/2B
Schwachmann-Diamond
Familial paraganglioma
Familial paraganglioma
Familial paraganglioma
Rhabdoid predisposition
Peutz-Jeghers syndrome
Medulloblastoma predisposition
TCF1
TP53
TSC1
TSC2
VHL
WAS
WRN
WT1
XPA
XPC
familial hepatic adenoma
Li-Fraumeni syndrome
Tuberous sclerosis 1
Tuberous sclerosis 2
von Hippel-Lindau
Wiskott-Aldrich
Werner syndrome
Denys-Drash
Xeroderma pigmentosum A
Xeroderma pigmentosum C
Adapted from Futreal PA et al.;
Nat Rev Cancer. 2004 ;4:177-83
Risiko, bis zum 50. Lebensjahr
an Dickdarmkrebs zu erkranken
45%
0.2%
Normalbevölkerung
Mit MMR-Gen-Mutation
Risiko, bis zum 50. Lebensjahr
an Brustkrebs zu erkranken
50%
2%
Normalbevölkerung
Mit BRCA1-Mutation
Risiko, bis zum 80. Lebensjahr
an Eierstockkrebs zu erkranken
50%
1-2%
Normalbevölkerung
Mit BRCA1-Mutation
Brustkrebs
Breast
Breast
breast
40
Breast
35
Breast
breast
34
Dickdarmkrebs
32
53
38
Brust
Dickdarm
Lunge
Hoden
Breast
Breast
42
Breast
Breast
Testes
50
49
20
Breast
Breast
Breast
48
Breast
Colon
Lung
Colon
62
49
70
45
Hinweise für eine erbliche
Veranlagung?



Familiäre Häufung
Relativ junges Alter bei
Diagnosestellung (z.B. <50 Jahren bei
Dickdarmtumoren)
Mehrere Tumoren beim selben
Patienten
Diagnose: Brustkrebs
Blase
67
M. Hodgkin
48
BRCA2 IVS17
-2delA
Breast
D-Polypen
56
52
Breast
D-Polypen
54
46
Melanom
53
BRCA2 IVS17
-2delA
NICHT NACHGEWIESEN
Diagnose: Eierstockkrebs
59
BRCA2 7297delCT nachgewiesen
BRCA2 7297delCT NICHT nachgewiesen
Diagnose = Brustkrebs
Breast
60
Breast
Breast
36
43
KEINE Mutation
nachweisbar
Gebärmutter
Brust
Dickdarm
Bauchspeicheldrüse
70
Magen
68
Magen
55
65
Niere
29
Hirn
35
73
Melanoma
65
Magen
41
Brust
60
MSH6: c.3379_3438+6del
Tumorrisiko bei MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2-Mutationen









Dickdarm: Männer 65-80%, Frauen 3070%
Gebärmutter: 40-60%
Magen: ca. 2-13%
Eierstock: ca. 4-12%
Bauchspeicheldrüse: 2%
Harnleiter, Blase: 2-12%
Gehirn: 3%
Dünndarm: 4-7% (300x erhöht!!)
Gallenblase: 2%
Järvinen et. al.; GASTROENTEROLOGY 2000;118:829–834
Järvinen et. al.; GASTROENTEROLOGY 2000;118:829–834
178 Patienten; alle mit derselben Mutation in MLH1
(c.1528C>T)
129 wollten Dickdarmspiegelung
49 haben dies abgelehnt
Median mit Dickdarmspiegelung: 78 Jahre
Median ohne Dickdarmspiegelung: 55 Jahre
Stupart et al., Colorectal Disease 2008, 11, 126–130
Prophylactic Surgery to Reduce the Risk
of Gynecologic Cancers in the Lynch Syndrome
Schmeler et al., N Engl J Med 2006;354:261-9.
In conclusion, EC surveillance in HNPCC seems
more effective with endometrial biopsies than
with TVUS alone. A definite improvement in
survival remains to be shown.
Prophylactic Surgery to Reduce the Risk
of Gynecologic Cancers in the Lynch Syndrome
Schmeler et al., N Engl J Med 2006;354:261-9.
Kurian AW et al., J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):222-31
MRI


75-94% der Tumoren <2cm
75-83% keine Lymphknotenmetastasen
Stadler ZK and Kauff ND, J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):189-91
Präventive Mastektomie
Meijers-Heijboer; N Engl J Med; 345:159-164, 2001
Finch et al., JAMA, July 12, 2006—Vol 296, No. 2 185-192
- jährlich transvaginaler Ultraschall
- jährlich CA125
- 49 Patientinnen mit Ovarial-CA
- 10-Jahres-Überlebensrate: 36%
Jährliches MRI bei einem Risiko von 20-30% oder grösser
Ingham SL, Warwick J, Buchan I, et al. J Med Genet 2013;50:368–372.




- meine Mutter ist mit 56 Jahren an (Brust-)krebs
verstorben - sie litt fast 10 Jahre an dieser
Krankheit
- meine Kinder fragen mich, ob das mir auch
passieren könnte....ich sage Ihnen, sie sollen sich
keine Sorgen machen
- die Wahrheit aber ist: ich trage ein "defektes" Gen
(BRCA1) - mein Risiko, an Brust- und
Eierstockkrebs zu erkranken ist damit stark erhöht
- ich habe mich entschieden, das Risiko zu
minimieren, soweit ich kann......ich habe mich für
eine präventive beidseitige Mastektomie
entschieden (.....vor der Ovarektomie)
Angelina Jolie, New York Times, 14. Mai 2013
- "Wir kommen ebenfalls zum Schluss, dass das
Gericht Art. 12d Bst. f KLV missverstanden hat."
- "Zudem wird möglicherweise ein Durcheinander
gemacht zwischen den Verwandtschaftsgraden von
betroffenen Verwandten in der Familienanamnese
einer Patientin gemäss Zuweisungsrichtlinien (davon
steht in der KLV nichts,......"
Warum präsentiert sich ein
familiärer Tumor wie ein
sporadischer Tumor?







Kleine Familie
„Kuckucksei“
Adoption
Leugnen oder Unkenntnis
Fehlende Penetranz
Neumutation
Vererbung über die väterliche Linie bei Brustund Eierstockkrebs (mit wenig Tanten und
Cousinen)
Weitere Brustkrebsgene
BRCA1
CHEK2
ATM
NDN
LSP1
BRIP1
TP53
XRCC2
RAD51D
RAD51C
TGFB1
PTEN
NF1
BRCA2
STK11
PALB2
TOX3
RAD50
MAP3K1
CDH1
FGFR2
Ripperger et al., European Journal of Human Genetics (2009) 17, 722 – 731
The American Journal of Human Genetics 91, 97–108, July 13, 2012
OMIM (www.omim.org)
Krankheiten, Gen bekannt: 4‘174 (25.08.2014)
ca. 5% der Bevölkerung betroffen
BRCA1/2
Amberger J; Hum Mutat. 2011 May;32(5):564-7
Green RC et al., Genet Med. 2013 Jul;15(7):565-74.
TheOncologist 2014;19:1–6
Anteil der
abgetriebenen Feten
mit Down-Syndrom
 29%
Atlanta
 80% Taiwan
 85% Paris
12 % können sich vorstellen, eine
Schwangerschaft abzubrechen, wenn eine BRCA1
oder eine BRCA2 Mutation nachgewiesen werden
kann.
Genet Med. 2012 May;14(5):527-34
Erlaubt in UK, Israel, Belgium
and the Netherlands
47 Untersuchungen in 30 Paaren
Abteilung für Medizinische Genetik, ZfLM, Kantonsspital Aarau









Eszter Benedek, BMA
Christina Enders, BMA
Tanja Feusi, BMA
Martina Fischer, Leitende BMA
Pascal Jutzi, Cheflaborant
Katja Ludin, Dr. phil.-nat. II
Ursula Möri, BMA
Isabella Moro, BMA
Sharareh Moshir, Dr. rer. nat
 Ani Ohannessian, BMA
 Sabrina Richter, BMA
 Benno Röthlisberger, Dr. med.
 Monika Soom, BMA
 Luzia Suda, Pract.med.
 Janine Vögeli, BMA
 Thomas von Känel, Dr. phil.-nat. II
 Andrea Wälchli, BMA