HER2 resistance - konnten wir den richtigen Prädiktor in
Werbung
HER2 resistance - konnten wir den richtigen Prädiktor in unseren Studien finden? Prof. Dr. Volkmar Müller Klinik für Gynäkologie, Brustzentrum am UKE Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Adjuvante Therapie mit Trastuzumab plus Paclitaxel bei nodal-negativem Mammakarzinom Resistenz noch ein Problem??? Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA, Moy B, Marcom PK, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2015;372(2):134-41. Gesamtüberleben metastasiertes Mammakarzinom in der Cleopatra-Studie HER2 Resistenz: Immer noch ein klinisch relevantes Problem! Metastasierte Erkrankung nicht heilbar Adjuvante hoch-Risiko Patientinnen mit Heilungsraten unter 90% Rate pCR neoadjuvant nicht 90% Eine Vielzahl von Substanzen verfügbar oder in der Entwicklung Wir brauchen Prädiktoren Besseres Verständnis warum Therapie nicht funktioniert Bessere Vorhersage welche Therapie funktionieren wird Welche Prädiktoren sind untersucht? HER2 Expression / Amplifikation Hormonrezeptor-Expression PI3 Kinase PTEN Das Immunsystem pCR: ypTO/is ypN0 Pathologische Komplettremission HER2-positiv: Zentral negativ versus positiv Denkert et al.,2013 HER2 Expression / Amplifikation Eine valide HER2-Testung ist der elementare prädiktive Faktor für eine erfolgreiche HER2-gerichtete Therapie Hormonrezeptor-Status Roubidoux et al. SABCS 2014 Neo-ALTTO Baselga J et al. Lancet 2012 NEOSPHERE 70 ER or PR positive ER and PR negative pCR, % 95% CI 60 50 63 40 30 20 37 10 0 Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012 26 20 TH THP 30 29 6 17 HP TP Hormonrezeptor-Expression Höhere Rate pCR bei Hormonrezeptor-negativen Tumoren Interaktion zwischen Östrogenrezeptor und HER2-Signalweg möglicherweise Ansatzpunkt für Therapie Die Signalwege von HER2 sind kompliziert PI3 Kinase spielt eine wichtige Rolle Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37 PIK3CA Mutation analysis (Exon 9 & 20) in FFPE samples of the GeparQuinto and GeparSixto study Loibl S et al. ASCO 2013 PI3 Kinase Mutationen und pCR Loibl S et al. JCO 2014;32:3212-3220 Multivariable Analysis* for Prediction of pCR in HER2+ Breast Cancer Odds ratio PIK3CA Hormone receptor status wt 1.00 mut 0.49 neg 1.00 pos 0.50 95% CI P-value 0.01 0.29-0.85 0.001 0.33-0.75 * adjusted for therapy, age, tumour and nodal status, histotype and grading, study and anti-HER2 therapy Loibl S et al. J Clin Oncol 2014 PI3 Kinase-Mutation Ansatzpunkt für Therapieintervention? Predictive biomarkers of everolimus efficacy in HER2+ advanced breast cancer: Combined exploratory analysis from BOLERO-1 and BOLERO-3 Presented By Dennis Slamon at 2015 ASCO Annual Meeting Signalweg PI3K führt über mTOR PIP2 P P PIP2 P P P PTEN PI3K P P mTOR AKT GβL RICTOR mTOR P GβL RAPTOR 4EBP Regulation of protein synthesis and cell growth BOLERO 1: Erstlinie metastasiert Trastuzumab/Paclitaxel +/- Everolimus (mTOR-Inhibition) BOLERO-1 Presented By Dennis Slamon at 2015 ASCO Annual Meeting BOLERO 3: Trastuzumab/Vinorelbine +/- Everolimus (mTOR-Inhibition) nach Progress unter Trastuzumab BOLERO-3 Presented By Dennis Slamon at 2015 ASCO Annual Meeting Nutzen von Everolimus offenbar besonders bei Patientinnen mit PI3K-Mutation PI3Kinase Wildtyp PI3Kinase Mutation Presented By Dennis Slamon at 2015 ASCO Annual Meeting NeoPHOEBE: Pi3k inhibition in Her2 OverExpressing Breast cancEr: Phase II, randomized, two stage, placebo-controlled PIK3CA mutant HER2+ >2cm Newly diagnosed PIK3CA Wild-type Loi S et al. SABCS 2013 R A N D O M I Z A T I O N R A N D O M I Z A T I O N 6 Weeks 12 Weeks Trastuzumab + Placebo Trastuzumab + Paclitaxel + Placebo Trastuzumab + BKM120 Trastuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel + BKM120 + BKM120 Paclitaxel Trastuzumab + Placebo Trastuzumab + Paclitaxel + Placebo Trastuzumab + BKM120 Trastuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel + BKM120 + BKM120 Paclitaxel S U R G E R Y ENDPOIN T: RATE OF pCR PER COHORT PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) Aktiviertes PTEN unterbricht den PI3K-AKT/PKB-Signalweg PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) Aktiviertes PTEN unterbricht den PI3K-AKT/PKB-Signalweg PIP2 P P PIP2 P P P PTEN PI3K P P mTOR AKT GβL RICTOR mTOR P GβL RAPTOR 4EBP PTEN und pCR: Hohes PTEN mit besserem Therapieansprechen assoziiert Overall N=108 OR (95% CI) PTEN low 1.00 PTEN high 7.77 (2.0928.80) PIK3CA wt N=65 HR positive N=93 pvalue* OR (95% CI) p-value* OR (95% CI) p-value* 0.002 10.89 (1.3289.82) 0.027 49.49 (3.46707.13) 0.004 abbreviations: wt, wildtype; HR, hormone receptor, OR, odds ratio; CI, confidence interval adjusted for baseline factors: age, tumor stage, nodal status, HR, HER2, histologic type and grading Das Immunsystem LPBC= lymphocyte predominant breast cancer 60% percentage of TILs Immunmodulation auch Ansatz bei HER2positivem Mammakarzinom? Nada R et al.; SABCS 2014 # S1-09 Fazit: Prädiktoren HER2-positiv HER2 Expression: Zuverlässigkeit der HER2-Testung entscheidend Hormonrezeptor-Expression: Interaktion mit HER2 möglicher Therapieansatz PI3 Kinase Mutation/Aktivierung: Rolle in der Resistenz, therapeutisches Ziel für weitere Studien PTEN niedrig: Resistenzmarker, klinischer Nutzen noch nicht absehbar Das Immunsystem: Besseres Verständnis notwendig, potentielles Therapieziel GBG Subboard Translationale Forschung
