Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2014: Hepatitis C
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9. Jahrgang, 2. Ausgabe 2015, 37-68 - - - Rubrik Neue Arzneimittel - - - Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2014 Teil 2: Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Sofosbuvir, Daclatasvir, Simeprivir Albiglutid, Empagliflozin, Insulin degludec Riociguat Trastuzumab Emtansin Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 38 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2014 Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] *Aus einem Vortrag des Autors vom 27.01.2015 im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.V./Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2014? Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V. Herausgeber „Fortbildungstelegramm Pharmazie“ Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf, Fortbildungsvortrag vom 27.01.2015 organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von folgenden Arzneimittelherstellern: Actavis1, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2, Shire1 Wichtige Hinweise Für die Nutzung dieses Dokumentes gelten die Nutzungsbedingungen, einsehbar unter http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Für die Angaben in diesem Dokument gilt der Disclaimer, einsehbar unter http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html Insbesondere soll hier Folgendes noch einmal betont werden (Disclaimer): „In keinem Falle stellen Informationen zu Arzneimitteln oder sonstigen medizinischen Produkten Empfehlungen oder eine Werbung für Präparate oder Produkte dar. Gleichfalls ersetzen die Informationen nicht eine individuelle fachliche Beratung durch einen Arzt oder Apotheker. Der Inhalt von www.kojda.de darf nicht dazu verwendet werden, eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen.“ Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 39 40 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Übersicht Einteilung der 42 neuen Arzneistoffe in 2014 (16 Orphan-Drugs!) Antiinfektiva Zytostatika COPD Bedaquilin (Sirturo®) Ceftobiprol (Zevtera®) Daclatasvir (Daklinza®) Delamanid (Deltyba®) Dolutegravir (Tivicay®) Simeprevir (Olysio®) Sofosbuvir (Sovaldi®) Telavancin (Vibrativ®) Cabozantinib (Cometriq®) Ibrutinib, (Imbruvica®) Idelalisib (Zydelig®) Obinutuzumab (Gazyvaro®) Radium-223-dichlorid (Xofigo®) Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Olodaterol (Striverdi®) Umeclidiniumbromid, (Anoro®) Kombination mit Vilanterol Vilanterol, (Relvar® Ellipta®) Kombination mit Fluticason Stoffwechsel Seltene Erkrankungen Andere Albiglutid (Eperzan®) Alipogentiparvovec (Glybera®) Canagliflozin (Invokana®) Cholsäure (Orphacol®) Elosulfase alfa (Vimizim®) Empagliflozin (Jardiance®) Insulin degludec (Tresiba®) Defibrotid (Defitelio®) Macitentan (Opsumit®) Metyrapon (Metopiron®) Riociguat (Adempas®) Siltuximab (Sylvant®) Simoctocog alfa (Nuwiq®) Teduglutid (Revestive®) Turoctocog alfa (NovoEight®) Avanafil (Spedra®) Chloroprocain (Ampres®) Dexlansoprazol (Dexilant®) Dimethylfumarat (Tecfidera®) Levosimendan (Simdax®) Lurasidon (Latuda®) Mirabegron (Betmiga®) Nalmefen (Selincro®) Peginterferon-β-1a (Plegridy®) Vedolizumab (Entyvio®) Übersicht Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG erheblich > beträchtlich > gering und nicht quantifizierbar (z.B. bei Orphan-Drugs) Bewertung erfolgt im Verhältnis zur „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ Prüfung des Dossiers innerhalb von 3 Monaten Erstattungsbetragsverhandlungen bis 12. Monat Schiedsspruch bis 15. Monat Anhörung und Beschluss zwischen 4. – 6. Monat IQWiG Einigung G-BA Dossier Einigung Marktrücknahme durch Hersteller möglich Abb. modifiziert nach: http://www.vfa.de/de/download-manager/_infografik-amnog-fruehe-nutzenbewertung.pdf Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Klage oder Marktrücknahme Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 41 Übersicht Gruppe Antiinfektiva Fortschritte bei der Behandlung von Hepatitis C, Tuberkulose, HIV und Pneumonien Die vollständige Liste steht unter folgendem Link zur Verfügung http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html Sofosbuvir (Sovaldi®) Arzneistoff Sofosbuvir (Sovaldi®) Indikation Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen in Kombination mit anderen Arzneimitteln (bei HCVGenotypen 1 bis 6). Zusatznutzen Hersteller beträchtlich (Hinweis), gering oder nicht belegt* Gilead Sciences GmbH * Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 je nach Genotyp, Zirrhose oder Vorbehandlung Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Daclatasvir (Daklinza®) Arzneistoff Daclatasvir (Daklinza®) Indikation In Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen (nicht bei HCV-Genotypen 5 oder 6). Zusatznutzen Hersteller für alle Untergruppen nicht belegt (IQWiG)* Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG * Unterlagen des Herstellers unzureichend für eine Beurteilung Simeprevir (Olysio®) Arzneistoff Simeprevir (Olysio®) Indikation Bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (nicht bei HCVGenotypen 2, 3, 5 oder 6). Zusatznutzen beträchtlich Hersteller (Hinweis)* JANSSEN-CILAG GmbH * Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 bei Genotyp 4 gering 42 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 43 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Hepatitis C Virus Identifizierung erst 1989, Einzel(+)Strang-RNA-Virus, 45 nm, behüllt hohe Variabilität der Erreger, 7 Genotypen, 30 Subtypen, Genotyp 1 häufigster Erreger in Europa, Südamerika und USA Prävalenz nach RKI: 0,4 %, Inzidenz 2010: ca. 6,5/100.000 Einwohner, weltweit ca. 180 Mio., in Deutschland 400.000 bis 500.000 Infizierte Infektion durch parenterale Übertragung (unsterile Injektionsutensilien, sexuell, i. v. Drogenkonsum) 70 % nach Infektion symptomlos, Progredienz über viele Jahre zu Leberzirrhose (bei 15-30 %) und hepatozellulärem Karzinom (1-3 % bei HCV-Zirrhose) verläuft oft unbemerkt Abb. modifiziert nach: http://www.saludcronica.com primäre Indikation für Lebertransplantation Robert Koch Institut Epidemiologisches Bulletin 29/2011; Rosen, NEJM 2011; Nakano, Liver Int 2012; EASL Hepatits Guidelines 2011; Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Epidemiologie der Hepatitis C in Deutschland Rate gemeldeter Neuinfektionen 2001-2013 Während Infektionen durch i.v. Drogengebrauch stetig abnehmen, bleibt die Zahl Infektionen durch sexuelle Übertragung bei Männern eher konstant. Zwischen dem 20sten und 60sten Lebensjahr sind Männer durchweg häufiger von Neuinfektionen betroffen als Frauen.* Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin Nr.31, 2014 http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/Ausgaben/31_14.pdf?__blob=publicationFile/ *Robert Koch Institut , Epidemiologisches Bulletin 29/2011; Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 44 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Basistherapie Therapieziel ist Viruseradikation Standardtherapie ist die Kombination von pegyliertem Interferon-α2 und Ribavirin Akute Hepatitis C Monotherapie mit Peg-INF-α2a (180 µg 1x/Woche) oder Peg-INF-α2b (1,5 µg 1x/W.) Chronische Hepatitis C Kombination von Peg-INF-α2a (180 µg 1x/Woche) oder Peg-INF-α2b (1,5 µg 1x/W.) mit dem Polymerasehemmer Ribavirin (15 mg/kg KG pro Tag bzw. bei Genotypen 2 und 3 und geringem Risko für nichtAnsprechen fixe Dosis von 800 mg/Tag) Die Therapiedauer (24, 48 oder 72 Wochen) hängt vom Ansprechen im Sinne einer Reduktion der Viruslast ab. Abb. modifiziert nach: http://www.saludcronica.com/nota.php?id_nota=2064 Rosen, NEJM 2011; EASL Hepatits Guidelines 2011; Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Virologisches Ansprechen bei Hepatitis C Die Ansprechrate ist sehr variabel und hängt vom Genotyp des Virus und der Viruslast aber auch von Komorbiditäten (z.B. Übergewicht, Diabetes Typ 2) und dem Genotyp der Infizierten ab. Schwarzamerikaner und der TT-Genotyp des C-T-Polymorphismus nahe des IL28B Gens (kodiert Interferon lambda-3) reduzieren die Ansprechrate erheblich. HCV RNA log IU/ml Null response (NR) Partial response (PR) NR Breakthrough (BT) PR BT Delayed Virological Response (DVR) Early Virological Response (EVR) Rapid Virological Response (RVR), RVR Nachweisgrenze (<50 IU/ml) EVR DVR Sustained Virological Response (SVR) Behandlungswoche http://hepatitisandmore.de Nature Reviews Microbiology 5, 453-463 (June 2007) (keine Virus RNA 24 Wochen nach Therapieende) Genotyp 1: SVR bei 40-50 % nach 48 W Therapie Genotyp 2, 3: SVR bei 70-80 % nach 24 W Therapie Rosen, NEJM 2011; EASL Hepatits Guidelines 2011; Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Erweiterte Basistherapie Im Jahr 2011 sind Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) zugelassen worden.* Beide Arzneistoffe hemmen die katalytische Aktivität der HCV-NS3-Protease (Genotyp 1) Sie bewirken als add-on zur Standardtherapie mit INF-α2/Ribavirin eine deutliche Steigerung des „sustained virological response“ (SVR) bei HCV Genotyp 1 Infektionen. Dies gilt sowohl für nicht vorbehandelte als auch für vorbehandelte Patienten mit Rezidiv oder partiellem Ansprechen und auch für schwarze Patienten, die insgesamt weniger auf die Standardtherapie ansprechen. Abb. modifiziert nach: http://www.saludcronica.com/nota.php?id_nota=2064 *Kojda Nachteil dieser beiden Arzneistoffe ist die hohe Empfindlichkeit gegen Resistenzen sowie die eingeschränkte Wirksamkeit gegen die Genotypen 2-6. G. Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2011? Teil 4: Hepatitis C- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2012;6(2):96-108 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Wirkungsmechanismus Viraler Replikationsprozess bestehend aus (a) Endozytose, (b) Uncoating, (c) Proteinbiosynthese am endoplasmatischen Retikulum, wobei C, E1, E2 und p7 als Strukturproteine bezeichnet werden (wichtig für z.B. Virushülle) (d) RNA-Replikation durch die NS5B-RNAPolymerase, die zunächst eine (–)RNA-Synthese aus dem Virusgenom erfordert, welche dann als Matrize für die Synthese der (+)RNA dient, (e) Zusammensetzung der neuen Viren, (f) Reifung und Freisetzung. viraler Replikationsprozess Abb. modifiziert nach: Moradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007;5:453-467 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 45 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Wirkungsmechanismus Die neuen Wirkstoffe hemmen Nicht-Struktur (NS) Proteine, die der Reifung des Polyproteins sowie der RNA-Replikation dienen Simeprevir hemmt den NS3NS4-Protease Komplex (wie Boceprivir und Telaprivir) und damit die proteolytische Reifung des NS-Polyproteins Daclatasvir hemmt die NS5AProtease und damit die Replikation des Virusgenoms Sofosbuvir hemmt die NS5B Polymerase und damit sowohl die (-)RNA-Synthese als auch die (+)RNA-Synthese und die Replikation des Virusgenoms Angriffspunkte der neuen HCV-Wirkstoffe siehe auch: Lange F, Seidemann T. Durchbruch bei der Therapie der Hepatitis C. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html Abb. modifiziert nach: Moradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007;5:453-467 Dacltasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Klinische Effektivität bei HCV Genotyp 1 Boceprevir: RESPOND-2 Studie, Telaprevir: REALIZE-Studie, Simeprevir: Quest-1 Studie, Daclatasvir: kleine Phase II Studie*, Sofosbuvir: Neutrino-Studie, Abb. aus: Lange F, Seidemann T. Durchbruch bei der Therapie der Hepatitis C. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html *kleine Phase IIa-Studie, siehe EPAR Daklinza Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 46 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir SVR (%) Hohe Effektivität bei nicht vorbehandelten HCV Genotyp 1 Patienten auch ohne Peg-Interferon und/oder Ribavirin * SOF=Sofosbuvir 1x400mg/Tag, DCV=Daclatasvir 1x60mg/Tag, RBV=Ribavirin 1-1,2 g/Tag in 2 Dosen Studie mit ca. 20 Patienten pro Studienarm, d.h. die Ergebnisse müssen bestätigt werden *Daten aus Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-221 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Hohe Effektivität bei vorbehandelten HCV Genotyp 1 Patienten auch ohne Peg-Interferon und/oder Ribavirin* 100 50 0 SOF/DCV/24 W SOF/DCV/RBV/24 W SOF=Sofosbuvir 1X400mg/Tag, DCV=Daclatasvir 1x60mg/Tag, RBV=Ribavirin 1-1,2 g/Tag in 2 Dosen Studie mit ca. 20 Patienten pro Studienarm, d.h. die Ergebnisse müssen bestätigt werden *Daten aus Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-221 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 47 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 48 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Hohe Effektivität von Sofosbuvir bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV Genotypen 1, 4, 5 und 6* 12 Wochen Behandlung in Kombination mit Peg-Interferon und Ribavirin Sofosbuvir 1X400mg/Tag, oral Ribavirin 1-1,2 g/Tag in 2 Dosen, oral Peg-INF-α2a 180 µg 1x/Woche, subkutan Abb. aus: Lange F, Seidemann T. Durchbruch bei der Therapie der Hepatitis C. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html *Daten aus Lawitz et al. N Engl J Med 2013; 368:1878-1887 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Nebenwirkungen Sofosbuvir Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil der Therapie mit Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne dass es zu einer vermehrten Häufigkeit oder des Schweregrads der erwarteten Nebenwirkungen kam. Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 10%): Kombination Sofosbuvir + Ribavirin: verminderte Hämoglobinkonzentration, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut, Erschöpfung, Reizbarkeit, erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut Kombination Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin Anämie, Neutropenie, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Thrombozytenzahl, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Husten, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche Symptome, Reizbarkeit, Schmerzen, Fieber ABDA-Datenbank, Januar 2015 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 49 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Nebenwirkungen Simeprivir häufigste unerwünschte Wirkungen : Kombination Simeprivir + Peginterferon alfa + Ribavirin: In den ersten 12 Behandlungswochen waren die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 5 %) Nausea, Hautausschlag, Pruritus, Dyspnoe, Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und Photosensitivitätsreaktion. Kombination Simeprevir + Sofosbuvir ohne Ribavirin In den ersten 12 Behandlungswochen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (> 10 %) Fatigue (25 %), Kopfschmerzen (21 %), Nausea (17 %), Insomnie (14 %) und Pruritus (11 %) Kombination Simeprevir + Sofosbuvir mit Ribavirin Anstieg der Häufigkeiten (> 10 %) von Hautausschlag (15 %) und Anämie (11 %) ABDA-Datenbank, Januar 2015 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Nebenwirkungen Daclatasvir häufigste unerwünschte Wirkungen : Kombination Daclatasvir + Peginterferon alfa + Ribavirin: Ermüdung, Kopfschmerz, Pruritus, Schlaflosigkeit, grippeähnliche Erkrankung, trockene Haut, Übelkeit, verminderter Appetit, Alopezie, Ausschlag, Asthenie, Reizbarkeit, Myalgie, Anämie, Pyrexie, Husten, Dyspnoe, Neutropenie, Diarrhoe und Arthralgie. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher (Häufigkeit 1 % oder mehr) waren Neutropenie, Anämie und Lymphopenie. Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin war ähnlich dem von Peginterferon alfa und Ribavirin allein Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir ohne Ribavirin Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Ermüdung, Kopfschmerz und Übelkeit. Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir mit Ribavirin Keine spezifischen Angaben in der Fachinformation Daklinza, Stand 22. August 2014 ABDA-Datenbank, Januar 2015 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 50 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Kontraindikationen Tab. aus: Lange F, Seidemann T. Durchbruch bei der Therapie der Hepatitis C. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html ABDA-Datenbank, Januar 2015 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Beratungshinweise Einnahme einmal täglich als ganze Kapsel/Tablette Einnahme zu oder unabhängig (Daclatasvir) von den Mahlzeiten Immer zusammen mit den anderen verordneten Arzneimitteln (z.B. Ribavirin) einnehmen (keine Monotherapie, auch nicht bei Abbruch wegen Unverträglichkeit) Ist eine Dosis mehr als 12 h (Simeprevir), 18 h (Sofosbuvir) oder 20 h (Daclatasvir) vergessen worden, sollte die Therapie erst am nächsten Tag mit der üblichen Tagesdosis fortgesetzt werden Immer auf Interaktionen achten, auch mit Selbstmedikation (z.B. Johanniskraut oder Omeprazol) Tagestherapiekosten (jeweils VK, 28 Tbl): Sovaldi 714,27 €, Olysio 580,21 €, Daklinza 475,90 € Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 51 Daclatasvir/Simeprivir/Sofosbuvir Fazit Zwei der drei neu zugelassenen Arzneistoffe wirken über neue Angriffspunkte: Sofosbuvir hemmt die nukleosidische Polymerase (NS5B) und Daclatasvir das NS5AProtein. Beide Inhibitoren bewirken auf unterschiedliche Weise eine Hemmung der Replikation des Virusgenoms. Der NS3/4A Protease-Inhibitor Simeprevir hemmt - wie Boceprivir und Telaprivir - die proteolytische Reifung des NS-Polyproteins. Nur Sofosbuvir ist für die Behandlung bei den Genotypen 1-6 zugelassen. Da keine direkten Vergleichsstudien bei Genotyp 1 vorliegen, bleibt offen, ob die Heilungsraten bei Sofosbuvir tatsächlich am höchsten sind. Die neuen Arzneistoffe verkürzen die Behandlungsdauer, verbessern den Behandlungserfolg und erlauben effektive Therapieschemata ohne die mit starken Nebenwirkungen belasteten Interferone. Die neuen Wirkstoffe sind gut verträglich und zeigen nur wenige Nebenwirkungen, die nicht durch die Interferone und/oder Ribavirin ausgelöst werden. Zu beachten sind jedoch die häufigen Photosensitivitätsreaktionen unter Simeprevir sowie die zahlreichen Arzneistoff-Wechselwirkungen. Übersicht Gruppe Stoffwechselerkrankungen Fortschritte bei der Behandlung seltener Stoffwechselstörungen Die vollständige Liste steht unter folgendem Link zur Verfügung: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Stoffwechselerkrankungen Nichts Neues bei Antidiabetika Albiglutid (Eperzan®) weiteres Inkretinanalogon, Nachfolger von Exenatide (Byetta®, Bydureon®) Canagliflozin (Invokana®), Empagliflozin (Jardiance®) weitere SGLT-2 Hemmer, Nachfolger von Dapagliflozin (Forxiga®) Nach vorübergehendem Rückzug vom deutschen Markt ist Forxiga® seit Februar 2014 wieder in Deutschland verfügbar Insulin degludec (Tresiba®) weiteres rekombinantes Verzögerungsinsulin, bis auf die längere Wirkdauer vergleichbar mit Insulin glargin (Lantus®) oder Insulin detemir (Levemir®) Übersicht Gruppe seltene Erkrankungen Fortschritte bei der Behandlung seltener Erkrankungen Die vollständige Liste steht unter folgendem Link zur Verfügung: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 52 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 53 Riociguat (Adempas®) Arzneistoff Riociguat (Adempas®) Indikation Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Zusatznutzen Hersteller gering Bayer Vital GmbH Riociguat (Adempas®) Definition der pulmonalen Hypertonie Die pulmonale Hypertonie ist ein hämodynamischer und pathophysiologischer Zustand, der durch eine Erhöhung des pulmonalen arteriellen Drucks in Ruhe auf > 25 mmHg definiert ist (Messung mit Rechtsherz-Katheter, Normwert ca. 14 mmHg).* verengte pulmonale Blutgefäße vergrößerter rechter Ventrikel Abb. nach: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/9596.htm *ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 54 Riociguat (Adempas®) Formen der pulmonalen Hypertonie Klassifikation nach ESC-Leitlinien* Unterschiedliche Ursachen Persistente Obstruktion Persistente Vasokonstriktion Pulmonal-arterieller 100 mmHg Druck • Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) • Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung • Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen • Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) • Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus 50 mmHg 0 mmHg Abb. nach: N Engl J Med 2011;364:351-60. (Unterformen nicht aufgeführt) *ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Riociguat (Adempas®) Mögliche Ursachen der pulmonalen Hypertonie PAH (Inzidenz 2,4-15/Mio in EU): Unterschiedliche Ursachen Persistente Obstruktion Persistente Vasokonstriktion Pulmonal-arterieller Druck 100 mmHg • idiopathisch (Ursache unbekannt) • hereditär • Arzneimittel (z.B. Amfepramon) • Assoziation mit anderen Erkrankungen (z.B. Kollagenosen wie Lupus Erythematodes, HIV) • persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) CTEPH (Inzidenz unklar, evtl. bis 80/Mio in EU) 50 mmHg 0 mmHg Abb. nach: N Engl J Med 2011;364:351-60. • Lungenembolie • tiefe Beinvenenthrombose • idiopathisch (viele Patienten ohne thrombotisches Ereignis in der Anamnese) ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 55 Riociguat (Adempas®) Pulmonale Hypertonie Symptome (unspezifisch): Unterschiedliche Ursachen Persistente Obstruktion Persistente Vasokonstriktion Pulmonal-arterieller 100 mmHg Druck 50 mmHg 0 mmHg • Belastungsdyspnoe • verminderte Belastungstoleranz • Müdigkeit • Abgeschlagenheit • Synkopen • Ödeme • Thorax-Schmerzen • Zunahme des Bauchumfangs (Auswahl) Abb. nach: N Engl J Med 2011;364:351-60. Einteilung des Schweregrades nach WHO Funktionsklassen I – IV I: keine Einschränkung bei normaler körperlicher Aktivität bis IV: keine körperliche Aktivität ohne Symptome möglich ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Riociguat (Adempas®) Pathophysiologie und Therapie der CTEPH Pulmonale Hypertonie • Pathologische Bildung von Thromben in großen und kleinen pulmonalen Blutgefäßen, die eng an die Media adhärieren und Intima ersetzen • komplette oder teilweise Stenose • Entwicklung von sekundärer Arteriopathie auch in nicht betroffenen Pulmonalarterien shear-stress lokale Thrombose sekundäre Arteriopathie Therapie Mediahypertrophie, Intimaproliferation Mikrothromben plexiforme Läsionen geringere Herzleistung, Cor pulmonale vorzeitiger Tod • operative Thrombendarteriektomie (potentiell kurativ) • lebenslang Cumarine (ESC-Empfehlung) • bislang weltweit kein zugelassener Arzneistoff • „off-label“-Einsatz der für die PAH zugelassenen Arzneistoffe ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 56 Riociguat (Adempas®) Pathophysiologie und Therapie der PAH Pulmonale Hypertonie Wichtige Ursachen der sekundären Arteriopathie shear-stress lokale Thrombose sekundäre Arteriopathie Mediahypertrophie, Intimaproliferation Mikrothromben plexiforme Läsionen geringere Herzleistung, Cor pulmonale • Überaktivität des Endothelin-Systems Therapie: Endothelin-RezeptorAntagonisten wie Bosentan • endotheliale Dysfunktion mit geringerer Bildung von Prostazyklin Therapie: Prostazyklin-Analoga wie Iloprost oder Epoprostenol • endotheliale Dysfunktion mit geringerer Bildung von Stickstoffmonoxid NO Therapie: PDE V Hemmer wie Sildenafil, inhalatives NO (FDA-Zulassung bei persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen) (Übersicht siehe: Circ Res. 2014 Jun 20;115(1):115-30) vorzeitiger Tod Abb. nach: N Engl J Med 2011;364:351-60. ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537 Riociguat (Adempas®) NO/cGMP-Signalweg shear-stress endothelialer Ca2+-Spiegel Organische Nitrate Nicorandil Molsidomin Aktivierung der endothelialen NO-Synthase • Aktivierung des NO/cGMP Signalwegs über eine duale Stimulation der löslichen Guanylylzyklase • Verstärkung der Wirkung von NO sowie • direkte Stimulation der löslichen Guanylylzyklase nach Bindung an die α-Untereinheit Bioaktivierung NO Riociguat Wirkmechanismus (Stasch et al., Nature 410 (2001) 212-215) α β Sildenafil • in der Folge vermehrt entstehendes cGMP aktiviert die Proteinkinase G • die Proteinkinase G phosphoryliert u.a. Phospholamban, K-Kanäle, und IRAG • diese zellulären Signale bewirken letztlich eine Kompensation der endothelialen Dysfunktion im Sinne einer Vasoprotektion* lösliche Guanylylzyklase cGMP vasodilatatorisch antiaggregatorisch antiadhäsiv PDE V GMP antioxidativ antiproliferativ antiapoptotisch Vasoprotektion *Gewaltig & Kojda, Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential. Cardiovasc Res. 2002 Aug 1;55(2):250-60. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 57 Riociguat (Adempas®) Klinische Effektivität bei PAH Änderung der 6 min Gehstrecke (m) Mehr Patienten der Riociguat-Gruppe (21 %, P=0.003) konnten in eine niedrige WHO Funktionsklasse eingestuft werden. 443 Patienten (80 % Frauen) mit vorwiegend idiopathischer PAH (61 %) der WHO-Funktionsklassen II und III (95 %), die teilweise ein „Sentan“ (44 %) oder ein Prostanoid (6 %) erhielten Riociguat Placebo 36 m 2:4:1 randomisiert, doppelblind, Placebokontrolliert, 124 Zentren in 30 Ländern primärer Endpunkt war Änderung der 6 min Gehstrecke nach 12 Wochen Therapiearme: Placebo (n=126, Kontrolle) beobachtet kalkuliert Riociguat maximal 3x2,5 mg/Tag (n=254) Woche Riociguat maximal 3x1,5 mg/Tag (n=63), diese Patienten wurden aus der Analyse ausgeschlossen PATENT-1-Studie* *Abb. nach N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40 Riociguat (Adempas®) Verlängerung der 6 min Gehstrecke bei PAH Die Verlängerung der 6 min Gehstrecke von 36 m (kalkuliert) ist eher gering (Archer SL). Sildenafil (Revatio®) Verlängerung um 50 m bei 80 mg/Tag SUPER Studie (N Engl J Med. 2005; 353(20):2148-57) Tadalafil (Adcirca®) Verlängerung um 33 m bei 40 mg/Tag PHIRST Studie (Circulation 2009;119:2894-2903) Bosentan (Tracleer®) Verlängerung um 35 m bei 40 mg/Tag BREATHE-1 Studie (N Engl J Med 2002;346:896-903) Macitentan (Opsumit®) Verlängerung um 22 m bei 10 mg/Tag SERAPHIN Studie (N Engl J Med 2013; 369:809-818) Die Verlängerung der 6 min Gehstrecke bei weiterer offener Therapie (PATENT-2Studie) stieg nach einer Interimsanalyse von 36 m (kalkuliert) auf 56 m an (N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40). Archer SL, N Engl J Med 2013;369:386-388 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 58 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Riociguat (Adempas®) Klinische Effektivität bei CTEPH Änderung der 6 min Gehstrecke (m) Mehr Patienten der Riociguat-Gruppe (33 %, P=0.003) konnten in eine niedrige WHO Funktionsklasse eingestuft werden. 261 Patienten (66 % Frauen) mit vorwiegend idiopathischer inoperabler (77 %) oder postoperativer CTEPH der WHO-Funktionsklassen II und III (95 %), die keine Begleittherapie erhielten Riociguat Placebo 46 m 1:2 randomisiert, doppelblind, Placebokontrolliert, multizentrisch primärer Endpunkt war Änderung der 6 min Gehstrecke nach 12 Wochen Therapiearme: Placebo (n=88, Kontrolle) beobachtet kalkuliert Woche Riociguat maximal 3x2,5 mg/Tag (n=173, davon 77 % mit Maximaldosis ab 8. Woche) CHEST-1-Studie* *Abb. nach N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):319-29 Riociguat (Adempas®) Verlängerung der 6 min Gehstrecke bei CTEPH Die Verlängerung der 6 min Gehstrecke von 46 m (kalkuliert) ist deutlich niedriger als die nach Thrombendarteriektomie von 100 m, d.h. die Operation ist der Pharmakotherapie deutlich überlegen (und potentiell kurativ). Die Thrombendarteriektomie ist die Therapie der Wahl bei CTEPH. (Archer SL, N Engl J Med 2013;369:386-388, ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537) Allerdings beträgt die Mortalität der Thrombendarteriektomie selbst in spezialisierten Zentren 5-10% (Piovella et al. Semin Thromb Hemost. 2006;32(8):848-55, ESC-Leitlinien 2009: Eur Heart J 2009;30: 2493–2537) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 . Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 59 Riociguat (Adempas®) Nebenwirkungen Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10 %, Kategorie sehr häufig) waren • Kopfschmerz, • Schwindel, • Dyspepsie, • periphere Ödeme, • Übelkeit, • Diarrhoe • Erbrechen ABDA-Datenbank, Januar 2015 Riociguat (Adempas®) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile gleichzeitige Anwendung von PDE V Hemmern, beispielsweise Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil gleichzeitige Anwendung von Nitraten oder StickstoffmonoxidDonatoren (wie z. B. Amylnitrit) in jeglicher Form schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) Patienten mit einem systolischen Blutdruck < 95 mmHg zu Behandlungsbeginn Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine effiziente Kontrazeption während einer Behandlung erforderlich Stillzeit ABDA-Datenbank, Januar 2015 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Riociguat (Adempas®) Fazit Riociguat wirkt als Aktivator des NO/cGMP Signalwegs über eine duale Stimulation der löslichen Guanylylzyklase und stellt daher ein neues Wirkprinzip dar. Riociguat verstärkt die Aktivierung der löslichen Guanylylzyklase durch NO und aktiviert das Enzym zusätzlich über die Bindung an die α-Untereinheit über einen bislang nicht genau identifizierten Mechanismus. Riociguat bewirkt eine Vasodilatation mit Senkung des pulmonalen Drucks und des Blutdrucks. Hauptsächlich wegen der Senkung des Blutdrucks wurde Riociguat in den Zulassungsstudien einschleichend dosiert. Bei Patienten mit PAH oder CTEPH verlängert Riociguat die 6 min Gehstrecke, ein patientenrelevantes Maß für die körperliche Belastbarkeit. Gleichfalls konnte jeweils ein Teil der Patienten in eine geringere WHO-Funktionsklasse eingestuft werden. Riociguat erweitert somit die Möglichkeiten der Pharmakotherapie der PAH und ist der erste zugelassene Arzneistoff bei CTEPH. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen. Zu beachten ist, dass ein systolischer Blutdruck von < 95 mmHg zu Behandlungsbeginn eine Kontraindikation darstellt. Weiterhin darf Riociguat nicht gleichzeitig mit PDE V Hemmern wie Sildenafil angewendet werden. Dies schränkt den therapeutischen Wert als Kombinationsarzneistoff bei PAH ein. Insgesamt stellt Riociguat eine weitere und signifikante Verbesserung bei der Behandlung der pulmonalen Hypertonie dar. Seltene Erkrankungen Nichts Neues bei Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Macitentan (Opsumit®) weiterer unselektiver Endothelin-Rezeptor-Antagonist, wie Ambrisentan (Volibris®) und das wegen Hepatotoxizität 2010 in Deutschland vom Markt genommene Sitaxentan (Thelin®) ein Nachfolger von Bosentan (Tracleer®), welches vom selben Hersteller (Actelion) angeboten wird Die klinische Prüfung erfolgte gegen Placebo, so dass ein direkter Vergleich mit Bosentan nicht möglich ist Der G-BA bescheinigt dem Orphan-Drug (10 mg Dosierung) auf der Basis der SERAPHIN Studie einen geringen Zusatznutzen gegenüber Placebo Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 60 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Übersicht Gruppe Zytostatika Fortschritte bei der Behandlung seltener und häufiger Tumorerkrankungen Die vollständige Liste steht unter folgendem Link zur Verfügung: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel.html Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Arzneistoff Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Indikation Als Einzelsubstanz zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2positivem, inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor, einzeln oder in Kombination, Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben. humanisierter IgG1-Antikörper (rosa) gerichtet gegen die Subdomäne IV von HER2 (blau) und über einen Thioether-Linker gekoppelt an das Maytansin Derivat DM1 (gelb) Zusatznutzen Hersteller beträchtlich (Hinweis) bis nicht belegt, je nach Vorbedingungen Roche Pharma AG Abb. aus: http://www.kadcyla.com/hcp/drug-information/mechanism-of-action#moa-video Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 61 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Mammakarzinom der Frau Prozentuale Inzidenz* weltweit die häufigste invasive Tumorerkrankung bei Frauen, weltweit etwa 450.000 Todesfälle/Jahr 72.000 neue Fälle pro Jahr in Deutschland und ca. 17.200 Todesfälle pro Jahr, bei Diagnose 25%<55 Jahre, 10%<45 Jahre Risiken genetische Risikofaktoren, z.B. Mutationen der Tumorsupressorgene Breast-Cancer 1 (BRCA1) und BRCA2, 10-32-faches Risiko, therapeutische Bestrahlung des Brustkorbes (<30 Jahre), 7-17-faches Risiko bei sehr dichtem Brustgewebe, 5-faches Risiko familiäre Anamnese bei 1, 2 oder 3 Verwandten ersten Grades (keine Mutation), 2-, 3-, 4-faches Risiko Anteil an der geschätzten Zahl maligner Erkrankungen in Deutschland 2010* Rauchen vor erster Geburt, 1,2-faches Risiko *Zentrum für Krebsregisterdaten, Robert-Koch-Institut http://www.rki.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/krebsarten_node.html;jsessionid=1245DC601EF955B16B8CD00329A936B4.2_cid390 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) HER2 positives Mammakarzinom der Frau Eine Überexpression von HER2 kommt bei 20-30 % der Fälle vor. Sie ist verbunden mit einem aggressiveren Verlauf, einer höheren Rezidivrate, häufigerer Bildung von ZNS-Metastasen und höherer Mortalität Bisherige spezifische Therapieoptionen bei HER2 positivem Brustkrebs in Deutschland: Tyrosinkinase-Inhibitoren Lapatinip und Afatinib fördert Wachstum, Differenzierung Überleben und Angiogenese Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab modifiziert nach: N Engl J Med 2011;365:1273-1283 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 62 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Wirkmechanismus von Trastuzumab Bindung an HER2 der Tumorzelle Bindung natürlicher Killerzellen (NK) Blockade der HER2Heterodimerisierung Bindung des FcγRIII* der NK an Fc-Anteil von Trastuzumab aktiviert NK Hemmung der Signalübertragung über die Phosphatidylinositol3-Kinase (PI3-K) Hemmung von Wachstum und Proliferation der Tumorzelle Trastuzumab (rosa) über einen ThioetherLinker gekoppelt an das Maytansin Derivat DM1 (gelb) bindet an die Subdomäne IV von HER2 (blau) Apoptose der Tumorzelle * FcγRIII=niedrig affiner Fc Rezeptor (CD16), bindet IgG *Abb. aus: http://www.kadcyla.com/hcp/drug-information/mechanism-of-action#moa-video Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Gezielte Anreicherung von DM1 in Tumorzellen Bindung an HER2 der Tumorzelle Internalisierung via Endozytose Freisetzung von DM1 im Lysosom MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 und DM1 konnten im Plasma nur in sehr niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden*. Die gezielte Anreicherung klassischer Zytostatika vermindert deren toxische Wirkung auf normale Zellen und damit die typischen Dosislimitierenden Nebenwirkungen wie Leukopenie, Thrombozytopenie, Stomatitis, Enterokolitis, Diarrhoe, Hämaturie, Erbrechen oder Haarausfall (siehe Nebenwirkungen). *Abb. aus: http://www.kadcyla.com/hcp/drug-information/mechanism-of-action#moa-video Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 * EPAR Kadcyla, 19.09.2013 63 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 64 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Wirkmechanismus von DM1 ist ein Maytansinoid (Makrolid aus tropischen Maytenus-Arten) Hauptmetabolit nach Abbau im Lysosom ist Lysin-MCC-DM1, welches nicht durch die Membran der Tumorzelle permeieren kann Mitose-Hemmer mit 20-200-fach stärkerer Aktivität als Taxane und Vinca-Alkaloide (allein zu toxisch) Bindung an Tubulin und Hemmung der Polymerisation phasenspezifische Wirkung in der Metaphase der Mitose (unterbricht Zellzyklus in der G2/M-Phase) bewirkt apoptotischen Zelltod *Abb. aus: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Trastuzumab_emtansine.svg Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Klinische Effektivität Progressionsfreies Überleben 991 Frauen mit lokal rezidivierendem, inoperablem oder metastasierendem Brustkrebs, die bereits Trastuzumab und ein Taxan erhalten hatten 1:1 randomisiert, offen primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, d.h. die Studien-Therapie wurde bis zur Progression fortgeführt Therapiearme: Lapatinib plus Capecitabin (n=496, Kontrolle) Trastuzumab Emtansin (n=495) EMILA-Studie* Trastuzumab Emtansin verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben gegenüber Lapatinib/Capecitabin von 6,4 Monate auf 9,6 Monate *Abb. modifiziert nach: N Engl J Med 2012;367:1783-1791 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Klinische Effektivität Trastuzumab Emtansin verlängerte das mediane Gesamtüberleben gegenüber Lapatinib/Capecitabin von 25,1 Monaten auf 30,9 Monate (Relatives Risiko 0.68; 95% CI, 0.55 to 0.85; P<0.001) Trastuzumab Emtansin verlängerte die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber Lapatinib/Capecitabin von 5,5 Monaten auf 6,6 Monate (Relatives Risiko: 0,80; 95 % KI [0,65; 0,999]; p = 0,0495) * N Engl J Med 2012;367:1783-1791 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Zusatznutzen laut Beschluss des G-BA* Für Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, nach vorangegangener Therapie, Anthrazykline, Taxane und Trastuzumab enthaltend, liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor, weil • eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer, • eine bedeutsame Vermeidung relevanter Nebenwirkungen, insbesondere von Diarrhoen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Hand-Fuß-Syndromen (CTCAE-Grad 3) sowie • ein positiver Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität erreicht wurden. Für Patientinnen mit • HER2-postivem, inoperablem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs und für Patientinnen mit • HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, nach vorangegangener Therapie mit Taxanen und Trastuzumab, jedoch ohne Anthrazykline, gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt, weil die erforderlichen Nachweise nicht erbracht wurden. *modifiziert nach: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2853/2014-06-19_AM-RL-XII_Trastuzumab-Emtansin_2014-01-01-D-084_TrG.pdf Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 65 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 66 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Nebenwirkungen der Kombinationstherapie Eine Thrombozytopenie oder verminderte Thrombozytenzahl wurde bei 31,4% der Patienten in klinischen Studien mit Trastuzumab Emtansin berichtet und war die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führte (1,4 %). In der EMILIA Studie* traten folgende schwerwiegend ausgeprägte Nebenwirkungen bei Trastuzumab Emtansin deutlich seltener auf aus bei Lapatinib/Capecetabin: Diarrhö (1,3% vs. 20,7 %), Hand-Fuß-Syndrom (0 vs. 16,4 %) und Erbrechen (0,8 vs. 4,5 %) Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 10%): Harnwegsinfektion - Thrombozytopenie, Anämie - Hypokaliämie - Insomnie - Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel - Blutung - Epistaxis, Husten, Dyspnoe - Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Abdominalschmerz - Ausschlag - Muskel- und Skelettschmerzen, Arthralgie, Myalgie - Fatigue, Fieber, Asthenie, Schüttelfrost - Erhöhte Transaminasen (AST, ALT) * ABDA-Datenbank, Januar 2015 N Engl J Med 2012;367:1783-1791 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Schwangerschaft Trastuzumab kann Oligohydramnie auslösen, mit einer tödlich verlaufenden pulmonalen Hypoplasie desFöten einherging effiziente Kontrazeption während einer Trastuzumab Emtansin Behandlung und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis erforderlich Stillzeit ABDA-Datenbank, Januar 2014 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 67 Trastuzumab Emtansin, (Kadcyla®) Fazit Trastuzumab Emtansin besteht aus dem HER2-Antikörper Trastuzumab, an den über einen Thioether-Linker der stark zytotoxische Mitose-Hemmer DM1 gebunden ist. Die molekulare Arzneistoff-Kombination setzt nach Endozytose und Abbau im Lysosom der Tumorzelle den Metaboliten Lysin-MCC-DM1 frei. Während Trastuzumab HER2-vermittelt Wachstum und Proliferation der Tumorzelle hemmt, hemmt DM1 die Polymerisation von Tubulin in der G2/M Phase der Zellteilung und löst Apoptose der Tumorzellen aus. Bei Patientinnen mit HER2-positivem, inoperablem lokal fort-geschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab einem Taxan (Einschlusskriterien EMILIA-Studie*) sowie einem Anthrazyklin behandelt wurden (61 %*), verlängert Trastuzumab Emtansin das progressionsfreie Überleben um 3,2 Monate, das Gesamtüberleben um 6 Monate und die Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität um 1,1 Monate. Während u.a. Thrombozytopenie und erhöhte Transaminasen häufiger beobachtet wurden, traten u.a. folgende schwerwiegend ausgeprägte Nebenwirkungen bei Trastuzumab Emtansin deutlich seltener auf aus bei Lapatinib/Capecetabin: Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom und Erbrechen. Insgesamt stellt Trastuzumab Emtansin eine weitere und signifikante Verbesserung bei der Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebs dar. * N Engl J Med 2012;367:1783-1791 Übersicht Gruppe Andere Neue Arzneimittel für verschiedene Indikationen Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68 Neue Arzneimittel 2014 – Hepatitis C, Diabetes, pulmonal arterielle Hypertonie, Mammakarzinom 68 Hinweise 1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach § 35 a SGB V durchführt. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2014 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true 2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach § 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/ Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(2):37-68
