Prävention von Katheterthrombosen mit niedermolekularen

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© 2002
Schattauer GmbH
Prävention von Katheterthrombosen
mit niedermolekularen Heparinen
Ch. Lersch
II. Medizinische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München
(Leiter: Prof. Dr. Dres. h.c. mult. M. Classen), Klinikum rechts der Isar, München
Schlüsselwörter
Keywords
Niedermolekulare Heparine, Katheter, Thromboseprophylaxe
Low molecular weight heparins, catheter, thrombosis,
prophylaxis
Zusammenfassung
Summary
Infektionen und Thrombosen sind die häufigsten
Komplikationen bei zentralvenösen Kathetern (ZVK).
Das Auftreten von katheterinduzierten Thrombosen kann
durch das Material (z. B. Silikon und Polyurethan),
geringe Dicke, bestimmte ZVK-Systeme, Vermeidung
von Infektionen, korrekte Lage der ZVK-Spitze in der
unteren Vena cava superior und durch kurze Liegedauer
deutlich vermindert werden. Dagegen sind Thrombosefördernde, Katheter-unabhängige Faktoren (z. B. Tumorerkrankung), hohes Lebensalter, zusätzliche Strahlenund Chemotherapie schwerer beeinflussbar. Neben
Katheterbeschichtung, oralen Antikoagulanzien,
Thrombozytenaggregationshemmern und Urokinase
werden unfraktionierte und vor allem niedermolekulare
Heparine zur Thromboseprophylaxe eingesetzt. Nach
den positiven Ergebnissen der Studie von Monreal, einer
multizentrischen Beobachtungsstudie und einer eigenen
retrospektiven Analyse bei Patienten mit Portsystemen
erhalten alle eigenen Patienten mit fortgeschrittenen
gastrointestinalen Tumoren und palliativer Chemotherapie eine konsequente Prophylaxe mit NMH über
mindestens 90 Tage. Mögliche zusätzliche Antitumoreffekte der NMH werden zurzeit evaluiert.
Infections and thromboses are the most frequent
complications of central venous catheters (cvc). The
use of a special material (i. e. polyurethane, silicone)
and type (i. e. Hickman) small in diameter, the
avoidance of any infection as well as the optimal
position of the cvc tip in the lower part of the vena cava
superior and a short period of catheterisation will be
effective in decreasing the number of thromboses,
whereas other thrombogenic factors (i. e. malignant
disease), the patient’s age, additional chemo- and/
or radiotherapy cannot practically be influenced. Coated
cvc, oral anticoagulants, acetylsalicylic acid, and low
dose urokinase, unfractionated and predominantly low
molecular weight heparins (LMWH) are in use to avoid
thromboses. Our outpatients with progressed gastrointestinal malignancies, port systems, and systemic
chemotherapy consequently receive a prophylaxis with
LMWH for at least 90 days according to the beneficial
results published in three studies. Additional antitumoral
effects of LMWH are presently evaluated and will favour
consequent LMWH prophylaxis in patients with
advanced malignancies and permanent catheters.
Prevention of catheter-induced thromboses by low
molecular weight heparins
Hämostaseologie 2002; 22: 161–6
Z
entralvenöse Katheter, auf die sich
die folgende Übersicht konzentriert, sind unentbehrlich bei der
Versorgung Schwerkranker. Allein in den
Vereinigten Staaten werden ca. 5 Millionen
zentralvenöse Zugänge jährlich verwendet.
Sie ermöglichen die Messung von Kreislaufparametern (z . B. zentraler Venendruck) genauso wie die Dialyse bei Nierenversagen oder die Infusion von Medika-
menten, Flüssigkeit und Nährlösung. Portsysteme, die aus einer sukutan implantierten Kammer und einem damit verbundenen zentralvenösen Katheter bestehen,
erübrigen wiederholte Venenpunktion und
erlauben die langfristige Versorgung auch
außerhalb des Krankenhauses.
Aubaniac (1) schob 1952 erstmals
Katheter in die Vena subclavia zur Gabe
von Medikamenten. 1973 führten Broviac
et al. (2) die ersten zentralen Katheter
zwecks langfristiger parenteraler Ernährung ein. Die zentralvenösen Katheter wurden danach weiter modifiziert. HickmanKatheter (9) mit relativ großem Innendurchmesser sowie subkutanem DacronCuff und die am Ende verschlossenen
Groshong-Katheter (4) werden vor allem
bei onkologischen Patienten für die Chemotherapie verwendet. Nachteil dieser
Katheter ist das Anschlussstück für Infusionen, das aus dem Körper ragt. Deshalb
implantierten Niederhuber et al. (18)
venöse und arterielle Portsysteme subkutan, um über einen langen Zeitraum
Zytostatika zu infundieren.
Katheterkomplikationen
Beim Legen eines zentralvenösen Katheters kann es u. a. zu Hämato- und
Pneumothorax, Fehlpunktion von Arterien, Gefäß- und Myokardperforation,
Herzbeuteltamponade, Hydromediastinum
und Hydrothorax, Luftembolie, Arrhythmie, Nervenläsion, Verletzung des Ductus
thoracicus, Katheterverknotung, Tracheaperforation, Aortendissektion, arteriovenöser und bronchokavaler Fistel kommen. Später auftretende Komplikationen
sind – neben der seltenen Osteomyelitis
der Clavicula, Katheterperforation, -bruch
und -dislokation – vor allem Infektionen
und Thrombosen. Die häufigsten Keime,
die in 15 bis 30% die Katheter kolonisieren, sind Koagulase-negative Staphylokokken und Staphylococcus aureus. Seltener sind gramnegative Bakterien (z. B.
Pseudomonas, Enterobacter, Serratia,
Klebsiellen) oder Pilze (z. B. Candida
spec.). Die beobachteten Katheterinfektio-
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nen verliefen in bis zu 41% lokal und in
bis zu 79% systemisch. Bis zu 71% der Infektionen sind mit Thrombosen assoziiert
(16).
Katheterthrombose
Katheterthrombose ist das Hauptproblem
bei zentralvenösem Zugang (Abb. 1). Fast
40% der tiefen Venenthrombosen der oberen Extremität werden durch zentralvenöse Katheter induziert, Lungenembolien treten bei 12% der Patienten mit tiefen
Thrombosen im Bereich der Venae subclavia und axillaris auf (11).
Die Entwicklung von Thrombosen ist
komplex. Bei Insertion eines Katheters
kann die Intima des Venenendothels verletzt werden. An die Katheter adsorbieren
Proteine, Glykoproteine (z. B. Albumin,
Fibrinogen, Fibronektin, Gammaglobuline)
und Lipide. Während Albumin die Adhäsion von Thrombozyten an den Katheter
wenig aktiviert, bewirkt dies Fibrinogen um
so mehr. Die Tertiär- und Quartärstruktur
der adsorbierten Proteine wird durch den
Kontakt des Fremdkörpers mit Blut verändert. Die Oberflächenstruktur, die so
genannte freie Oberflächenenergie, elektrische Ladungsverteilung, Wechselwirkungen mit Proteinen und hydrophile Eigenschaften beeinflussen die katheterinduzierte Aktivierung von Thrombozyten (21).
Zur Vermeidung von Thrombosen sind
daher mehrere Faktoren zu berücksichtigen. Bisher sind Daten an kleinen Patien-
tenkollektiven meist retrospektiv erhoben
worden.
Diagnose
Bei der Diagnose einer Katheterthrombose
kommt es entscheidend auf das Untersuchungsverfahren an. Je nachdem, ob
sie auf Phlebographie, Farbdopplersonographie, intravaskulärem Ultraschall,
Echokardiographie, Kernspinangiographie,
einem velocimetrischen und echotomographischen Verfahren oder lediglich dem
klinischen Befund basiert, schwanken die
Inzidenzen zwischen <1 und 40% (16).
Kathetermaterial, -durchmesser
und -systeme
Das Kunststoffmaterial, aus dem Katheter
bestehen, besitzt unterschiedlich starke
thrombogene Eigenschaften. Während
über 34% der Patienten mit Polyvinylkathetern und 33% mit solchen aus Polyethylen Thrombosen der oberen Körperhälfte entwickeln, sind diese bei Kathetern
aus Polyurethan mit weniger als 5% und
aus Silikon mit weniger als 4% wesentlich
seltener. Silikon ist chemisch inert und
biokompatibel, jedoch mechanisch weniger
stabil als Polyurethan. Bei jahrelangem
Gebrauch kann Polyurethan enzymatisch
und durch mechanische Beanspruchung
abgebaut werden – ein Prozess, der Biodegradation genannt wird (21).
Der Durchmesser eines Katheters, der
von der Anzahl der Lumina abhängt, ist
ein weiterer wesentlicher Faktor für die
Entstehung von Thrombosen. Patienten
mit Groshong-Katheter entwickeln in über
40% Thrombosen der oberen Körperhälfte, die mit Hämodialyse-Katheter in
über 12%. Seltener werden Thrombosen
bei Patienten mit einem anderen zentralvenösen oder Hickman-Katheter beobachtet. Patienten, denen ein systemischer
Portkatheter über die Vena sublavia eingeführt wird, entwickeln seltener Thrombosen (5,3%) als die mit einem periphervenösem, über die Vena basilica in die Vena
cava superior vorgeschobenen Portkatheter (7,4%). Da Portkatheterthrombosen
meist klinisch nicht relevant sind, müssen
die Systeme selten entfernt werden.
Katheterlage und Liegedauer
Über die rechte Vena basilica eingeführte
Katheter verursachen seltener Thrombosen als die in die linke Vena basilica eingelegten. Katheter in der Vena subclavia sind
häufiger mit Thrombosen verbunden
(>10%) als die in der Vena jugularis externa (2,3%) oder Vena cephalica (2,3%).
Liegt die Spitze des Katheters im unteren
Teil der Vena cava superior oder am Übergang zum rechten Vorhof, ist die Thromboserate geringer als bei höherer Lokalisation. Bei Kathetern in der Vena femoralis
erleiden bis zu 25% der Patienten Thrombosen. Bei allen Lokalisationen nimmt die
Thromboserate kumulativ über die gesamte Liegedauer zu (16).
Grunderkrankung (Trousseau-Syndrom)
Abb. 1
Computertomogramm eines
Thrombus im Bereich einer
Portkatheterspitze in der
Vena cava superior bei
einer Patientin mit einem
fortgeschrittenen Magenkarzinom
Hämostaseologie 4/2002
Bei der Entstehung von Katheterthrombosen sind neben operativen Eingriffen, der
Behandlung mit Medikamenten, z. B.
Amphotericin B (3), dem Lebensalter,
einer Chemo- oder Strahlentherapie auch
die Grund- und Begleiterkrankungen
zu berücksichtigen. Armand Trousseau
(1801-1867), ein Internist aus Paris, beschrieb erstmals die Thrombophlebitis
saltans bei einem Patienten mit Magenkarzinom (24). Diese kommt unter anderem
bei Patienten mit Neoplasie vor. Rickles
und Edwards (20) berichteten über
566 Tumorpatienten, die Thromboembolien entwickelten. Besonders häufig waren
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darunter solche mit Bronchialkarzinom
(27,9%), Pankreas- (18,4%) oder Magenkarzinom (17%) und mit Kolonkarzinom
(15,7%). In Tabelle 1 sind die katheterbedingten und -unabhängigen Risikofaktoren für Thrombosen der oberen Körperhälfte zusammengefasst.
katheterabhängige Risikofaktoren
● Material
● Durchmesser
● System (z. B. Groshong, Hickman, Port)
● Infektion
● Lage
● Liegedauer
katheterunabhängige Risikofaktoren
● Trousseau-Syndrom
● Amphothericin B
● hohes Lebensalter
● Chemo- und/oder Strahlentherapie
Medikamentöse Prophylaxe
von Katheterthrombosen
Neben Katheterbeschichtungen, Thrombozytenaggregationshemmern und oralen
Antikoagulanzien wurden und werden vor
allem unfraktionierte und niedermolekulare Heparine zur Prophylaxe von Katheterthrombosen eingesetzt.
Katheterbeschichtung
Die Ergebnisse von Studien mit heparinbeschichteten Kathetern hinsichtlich der
Verringerung von Thrombosen der oberen
Körperhälfte waren widersprüchlich (16).
In einer randomisierten Studie (19), in die
209 intensivmedizinisch betreute Kinder
eingeschlossen worden waren, konnte die
signifikante Abnahme von Infektionen und
Thrombosen nach Einlage eines heparinbeschichteten Katheters beobachtet werden.
Silberbeschichtung reduziert die Infektions- und Sepsisraten von PolyurethanKathetern in der Vena jugularis, beeinflusst
jedoch nicht die Thromboserate (6).
Die Patienten dieser randomisierten Studie erhielten während der Chemotherapie 10000 I. E. Heparin pro Tag intravenös.
Orale Antikoagulanzien
Die Wirksamkeit der Katheterthromboseprophylaxe durch tägliche Gabe von 1 mg
Warfarin, ein 4-Hydroxycumarinderivat, ist
umstritten. Während in mindestens drei
Untersuchungen das Thromboserisiko von
37,5 auf 9,5% gesenkt werden konnte (16),
zeigte eine jüngere Studie, in die Patienten
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Tab. 1 Risikofaktoren für Thrombosen der oberen
Körperhälfte
mit hämatologischer Erkrankung eingeschlossen worden waren, keinen Vorteil
gegenüber dem unbehandelten Kontrollkollektiv (7). Die Autoren lehnen deshalb
den routinemäßigen Einsatz von Warfarin
in der Dosis von 1 mg zur Prophylaxe von
Katheterthrombosen ab.
Thrombozytenaggregationshemmer
Obwohl Fassolt et al. (5) bei 25 Patienten
durch Azetylsalizylsäure eine 67%ige
Reduktion der katheterinduzierten Thromboserate beobachteten, wurde dieser positive Effekt noch im selben Jahr widerlegt
(23). Die Prophylaxe von Thrombosen
im venösen System mit Thrombozytenaggregationshemmern wird inzwischen als
unwirksam abgelehnt (16).
Urokinase
Kalmanti et al. (12) fanden in einer Studie
mit insgesamt 31 Kindern mit Malignom
eine reduzierte Thromboserate nach intraluminaler Applikation von 10000 I. U. Urokinase wöchentlich in jedes Katheterlumen
für 4 Stunden. Blutungen traten dabei nicht
auf.
Unfraktioniertes Heparin
Wie eine prospektive Studie ergab, kann
konsequente tägliche Heparinisierung mit
100 I. U./kg Körpergewicht Thrombosen
bei intensivpflichtigen Säuglingen und
Kleinkindern (n = 130) mit arteriellem oder
venösem Katheter verhindern (8). Auf der
eigenen Intensivstation erhalten Schwerkranke mit zentralvenösem Katheter im
Bereich der oberen Körperhälfte eine kontinuierliche intravenöse Heparinisierung
mit 200 bis 400 I. U. Heparin pro Stunde.
Der Vorteil von unfraktioniertem Heparin
besteht in der Möglichkeit der Bestimmung
der Thromboplastinzeit zur Dosisadjustierung. Klinisch relevante Thrombosen werden unter dieser Prophylaxe selten beobachtet.
Niedermolekulare Heparine (NMH)
Monreal et al. (17) veröffentlichten 1996
Ergebnisse einer randomisierten prospektiven Studie, in der Patienten mit metastasiertem soliden Tumor nach Implantation
eines Subklaviaports entweder 2500 I. U.
NMH täglich über 90 Tage subkutan
(n = 16) oder keine Prophylaxe (n = 13)
erhalten hatten. Während in der mit NMH
behandelten Gruppe eine okklusive Schulter-Arm-Venenthrombose auftrat, waren
es vier in der Kontrollgruppe. Nicht okklusive Thrombosen (n = 4) traten ausschließlich in der Kontrollgruppe auf. Aufgrund
dieser Fakten wurde auf Empfehlung der
zuständigen Ethikkommission die Studie
vorzeitig abgebrochen.
Entscheidend für die Wirksamkeit einer
NMH-Prophylaxe von Katheterthrombosen ist offensichtlich ihre Dauer. So konnte
durch die Gabe von Nadroparin über 7 bis
10 Tage nach Katheterimplantation bei
Patienten, die eine Knochenmarkstransplantation erhalten hatten (n = 382), die
mittlere Thromboserate von 6,9% nicht
gesenkt werden (13).
Gemäß den Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Phlebologie gehören
Tumorpatienten mit lange liegendem Subklaviakatheter zu den Höchstrisikopatienten. In einer multizentrischen Beobachtungsstudie an 43 Zentren erhielten deshalb onkologische Patienten (n = 197) mit
Portsystemen eine Thromboseprophylaxe
mit 2500 I. E. (n = 135) bzw. bei hohem
Risiko (d. h. Alter >40 Jahre, Adiposi-
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a)
Abb. 2
Thrombosen bei onkologischen Patienten mit Portsystem. a) unter Prophylaxe
mit 2500 bzw. 5000 I. E.
Dalteparin-Natrium
(n = 197); b) mit und
ohne einer Prophylaxe mit
5000 I. E. Dalteparin-Natrium bzw 3000 I. E. Certoparin (n = 142)
b)
tas, Varikosis, Thromboseanamnese) mit
5000 I. E. (n = 62) Dalteparin-Natrium
täglich subkutan. Eine palliative Chemotherapie erhielten 154, eine adjuvante
41 der Patienten. Der durchschnittliche
Zeitraum der NMH-Gabe betrug 76 Tage,
der Beobachtungszeitraum mindestens
90 Tage bei liegendem Portsystem. Bei
7 von 135 Patienten (5,2%) entwickelten
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sich Thrombosen unter 2500 I. E. Dalteparin-Natrium und bei 2 von 62 Patienten
(3,2%) unter 5000 I. E. (Abb. 2a). Zwei
weitere Thrombosen entwickelten sich
nach Absetzen der Prophylaxe. Im oberen
Einflussbereich traten bei 9, in den tiefen
Beinvenen bei 3 Patienten Thrombosen
auf. Im ersten Monat nach Portimplantation traten 5 der Thrombosen auf, die wei-
teren 6 in den folgenden 60 Tagen. Patienten mit nachweisbarem Tumor und palliativer Chemotherapie hatten ein 2,7fach
höheres Risiko für eine Thrombose als
Patienten ohne Tumornachweis und unter
adjuvanter Chemotherapie (15).
In einer weiteren retrospektiven Untersuchung über fünf Jahre wurde Patienten
(n = 142) mit fortgeschrittenem gastrointestinalen Tumor Armportsysteme
{Healthport miniMax, Baxter Deutschland
GmbH, n = 119, oder Bard Titan Low
Profile Ports, Bard GmbH, n = 23} nach
Punktion der Vena basilica, selten der Vena
cephalica am rechten Unterarm implantiert. Bei zwei weiteren Patienten gelang
die Implantation aus technischen Gründen
nicht. Bei 7 Patienten musste der Port aufgrund eines Lecks (n = 5) oder nicht regelrechter Lage (n = 2) revidiert werden. Bei
3 Patienten war eine Wundrevision wegen
Nahtdehiszenz (n = 2) oder Nachblutung
(n = 1) erforderlich. Alle Patienten wurden
wöchentlich bis zum Tod sorgfältig auf
Thrombosezeichen hin untersucht. Beim
geringsten Verdacht wurden weiterführende Untersuchungen (Dopplersonographie,
Angiographie, Computer- oder Kernspintomogramm) durchgeführt. Die ersten
45 Patienten (Gruppe I) erhielten keine
Thromboseprophylaxe mit NMH, die
folgenden 97 (Gruppe II) erhielten entweder 5000 I. E. Dalteparin-Natrium oder
3000 I.E. Certoparin täglich subkutan. Die
NMH-Prophylaxe erfolgte bei den letzteren Patienten lebenslang. Symptomatische
tiefe Venenthrombosen der oberen Körperhälfte wurden bei 7 Patienten der
Gruppe I (16%) und 2 Patienten der
Gruppe II (2%) 2 bis 290 Tage nach der
Portimplantation erkannt (Abb. 2b).
Bisher wurden Patienten mit Kathetern
insgesamt 28 064 Tage beobachtet. Die
mittlere Liegedauer der Portsysteme betrug 179 Tage. Dabei traten 0,004 Thrombosen und 0,004 systemische Infektionen pro
1000 Tage Katheterliegedauer auf (14,
22).
Neben diesen Ergebnissen gibt es als
weiteren Grund für das eigene Vorgehen
zur Prophylaxe katheterinduzierter Thrombosen die Hinweise auf Antitumoreffekte
von NMH. Retrospektive Analysen randomisierter Studien zum Vergleich von eini-
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Katheterthromboseprävention mit NMH
gen NMH mit unfraktioniertem Heparin
bei der Therapie von tiefen venösen
Thrombosen ergaben eine bis zu 50%ige
Abnahme der Mortalität bei den mit NMH
behandelten onkologischen Patienten (10).
In einer prospektiven, randomisierten,
doppelblinden Studie war die Überlebensrate von Patientinnen mit Mammakarzinom oder anderen gynäkologischen
Tumoren im Zeitraum von der Operation
bis zu 650 Tage danach signifikant um
63% verbessert, wenn sie 7 Tage lang postoperativ eine tägliche subkutane Thromboseprophylaxe mit 3000 I. E. Certoparin (n = 140) und nicht 3-mal 5000 I. U. unfraktioniertes Heparin (n = 147) erhalten hatten. Nach 1050 Tagen war dieser Unterschied nicht mehr vorhanden
(25).
Auch wenn solche Ergebnisse mit
großer Skepsis zu diskutieren sind – u. a.
weil zurzeit noch Studien laufen – ist eine
antiproliferative NMH-Wirkung durchaus
vorstellbar.
Still looking
for an universally
applicable direct
Factor XIII Assay?
®
Pefakit FXIII
Schlussfolgerungen
Die Induktion von Thrombosen durch zentralvenöse Katheter, die Thromboemboliegefahr bei fortgeschrittenen und metastasierten gastrointestinalen Tumoren und
die mögliche tumormodulierende Wirkung
von NMH sind Gründe für die konsequente Prophylaxe bei den eigenen ambulanten onkologischen Patienten, die eine
palliative Chemotherapie über Portsysteme erhalten (Tab. 2).
Eine generelle Empfehlung für eine
Thromboseprophylaxe bei allen Patienten
mit zentralvenösen Kathetern kann wegen
fehlender prospektiver randomisierter
Studien zur Wirksamkeit und wegen nicht
Tab. 2 Eigenes Schema für eine Thromboseprophylaxe
bei ambulanten Patienten mit fortgeschrittenem gastrointestinalen Tumor und Portsystem
5000 I. E./d Dalteparin-Natrium oder
3000 I. E./d Certoparin
Applikation: nach Portimplantation, subkutan
Dauer: mind. 90 Tage oder lebenslang
●
●
Incorporation Assay
detects both:
✔
Increased
Factor XIII activity
(e.g., induced by
Val34Leu polymorphism)
✔
Decreased
Factor XIII activity
www.pentapharm.com
PENTAPHARM LTD
Engelgasse 109, P.O. Box
CH-4002 Basel/Switzerland
Phone:+41 61-706 48 48
Fax: +41 61-319 96 19
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zu vernachlässigenden unerwünschten
Arzneimittelwirkungen der NMH (z. B.
Blutungen, heparininduzierte Thrombozytopenie, Allergie, selten Haarausfall und
Hautnekrosen, metabolische Azidose,
Vasospasmen, Übelkeit, Erbrechen und
Osteoporose) nicht gegeben werden. Auch
sind die erheblichen Kosten von NMH bei
der Langzeitprophylaxe zu berücksichtigen. In diesem Zusammenhang werden die
Ergebnisse der laufenden nationalen und
internationalen Studien zur Prophylaxe
von katheterinduzierten Thrombosen mit
NMH mit Spannung erwartet. Sehr interessant werden auch die Ergebnisse weiterer
Studien sein, die näher untersuchen, ob
NMH tatsächlich Wachstum und Metastasierung von Tumoren hemmt und dadurch möglicherweise einen lebensverlängernden Effekt für onkologische Patienten
bewirkt.
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Korrespondenzadresse:
Ch. Lersch
II. Medizinische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München
Klinikum rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München
Tel. 0 89/41 40-22 60
Fax 0 89/41 40-49 68
E-Mail: [email protected]
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