Paraxin pro injectione

Fachinformation
Paraxin pro injectione
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Paraxin pro injectione
Wirkstoff: Chloramphenicolhydrogensuccinat
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Breitspektrum-Antibiotikum
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche enthält 1,38 g Chloramphenicolhydrogensuccinat-Natrium
(entsprechend 1 g Chloramphenicol)
3.3 Sonstige Bestandteile
keine
4. Anwendungsgebiete
Paraxin pro injectione sollte nur in seltenen
Ausnahmefällen bei schweren Infektionen
mit Chloramphenicol-empfindlichen Erregern angewendet werden, wenn risikoärmere Antibiotika unwirksam oder kontraindiziert
sind.
Unter diesen Bedingungen kann Paraxin pro
injectione angewendet werden bei
– Typhus abdominalis (durch Salmonella
typhi),
– Paratyphus A und B,
– Salmonellen-Sepsis,
– Salmonellen-Meningitis,
– Haemophilus-Meningitis (besonders bei
Ampicillin-Resistenz),
– eitriger bakterieller Meningitis,
– Rickettsiosen.
5. Gegenanzeigen
Paraxin pro injectione darf nicht angewendet
werden bei
– Überempfindlichkeit gegenüber Chloramphenicol, Thiamphenicol oder Azidamfenicol,
– Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (z. B. aplastische Anämie, Panmyelopathie, hämolytischer Ikterus),
– akuter intermittierender Porphyrie,
– schweren Leberfunktionsstörungen.
Anwendung in Schwangerschaft und
Stillzeit
In Schwangerschaft und Stillzeit darf Paraxin
pro injectione nicht gegeben werden, da es
in den kindlichen Organismus und in die
Muttermilch übergeht und beim Neugeborenen und Säugling schwere Schäden hervorrufen kann (Grey-Syndrom, Störungen der
Blutbildung).
6. Nebenwirkungen
Blut und Blutkörperchen
Oktober 1998
In sehr seltenen Fällen ist die Entstehung
einer Leukämie beschrieben worden.
Störungen der Blutbildung können auftreten
als:
a) Dosisabhängige Depression der Erythropoese, die frühzeitig auftritt und reversibel
ist. Sie äußert sich in einem Absinken der
1623-s689 -- Paraxin pro injectione --
Retikulozyten, der Leukozyten und des
Hämoglobins. Durch die verminderte Eisenutilisation bei der Hämoglobinsynthese kommt es zu einem Anstieg des
Serumeisens.
b) Dosisunabhängige, irreversible Panzytopenie oder aplastische Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie (isoliert oder
kombiniert vorkommend). Die irreversible
Form tritt meist nach einer kürzeren oder
längeren Latenzzeit von Wochen oder
Monaten auf und ist meist tödlich. Die
Häufigkeit beträgt 1: 10.000 bis 1: 40.000.
Magen-Darm-Trakt
Gastrointestinale Störungen, wie Aufstoßen
und dünne Stühle, sind relativ häufig und
meist leichterer Art.
Leber
Selten treten Leberzellschäden mit Anstieg
der Leberenzyme und Ikterus auf.
Nervensystem
Selten kommt es nach längerer Behandlung
mit Paraxin pro injectione zu einer peripheren Neuritis oder einer Neuritis nervi optici.
Es ist ein sofortiges Absetzen von Paraxin
pro injectione erforderlich.
Andere seltene neurotoxische Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Depressionen,
Verwirrtheit, Delirien, Augenmuskellähmungen und Geschmacksstörungen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Allergische Reaktionen bei systemischer
Anwendung sind selten.
Sonstige Nebenwirkungen
Bei Typhus-Behandlung kann es zu einer
Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen.
Das Grey-Syndrom kann bei Früh- und Neugeborenen bei Tagesdosen über 25 mg/kg
Körpergewicht auftreten und beruht auf einer
ungenügenden
Glukuronidierung
des
Chloramphenicols in der noch unreifen Leber. Klinische Symptome sind Erbrechen,
Meteorismus, Hypothermie, Atemstörungen,
graue Hautverfärbung und Kreislaufkollaps.
Die Erkrankung kann zum Tode führen.
Hinweise für die Behandlung
Plasmaspiegel-Überwachung
Da bei stark eingeschränkter Leberfunktion
die Halbwertzeit verlängert ist und die Plasma- und Gewebespiegel höher sind als bei
Lebergesunden, ist eine Reduktion der Tagesdosis zu empfehlen. Dabei sollten die
Plasmaspiegel nicht über 20 mg/l ansteigen.
Bei Nierenfunktionsstörung ist eine Erniedrigung der Tagesdosis im allgemeinen nicht
erforderlich, jedoch ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten, die durch erhöhte Metaboliten-Konzentrationen verursacht sein
könnten.
In Fällen schwerer Niereninsuffizienz (Nierenfunktionsstörung) besteht jedoch die
Möglichkeit, daß die Plasmaspiegel von
Chloramphenicol-Hydrogensuccinat
und
damit auch die Chloramphenicol-Plasmaspiegel erhöht sind.
Chloramphenicol-Plasmaspiegel sollten daher in diesen Fällen bestimmt werden.
Wegen der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik und der geringen
therapeutischen Breite von Paraxin pro injectione sind die Plasmaspiegel (Spitzenund Talspiegel) einmal wöchentlich zu kontrollieren.
Die Dosierung sollte so gewählt werden, daß
der Plasmaspiegel etwa in der Mitte des Dosierungsintervalls zwischen 10 und 20 mg
Chloramphenicol pro l liegt. Diese Konzentrationsgabe bezieht sich auf nicht metabolisiertes, anitbakteriell aktives Chloramphenicol, wie es mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) oder biologischer
Verfahren (Bioassay) gemessen werden
kann.
Bei Kombinationstherapie ist darauf zu achten, daß antibakterielle Aktivitäten anderer
Substanzen das Ergebnis der biologischen
Nachweisverfahren nicht verfälschen.
Häufigere Kontrollen sollten bei Patienten mit
Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen sowie
bei einer gleichzeitigen Gabe von Barbituraten, Phenytoin oder Paracetamol vorgenommen werden.
Ebenso wichtig ist die Plasmaspiegel-Überwachung bei Säuglingen und Kleinkindern.
Die Plasmaspiegel-Kontrollen sollen umso
häufiger durchgeführt werden, je jünger das
Kind ist, bei Frühgeborenen nach Möglichkeit täglich.
Blutbildkontrolle
Das Blutbild ist regelmäßig zu kontrollieren,
bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis von 25 – 30 g Chloramphenicol (bei
Kindern 700 mg/kg) in kürzeren Abständen.
Dies gilt besonders für Patienten, die gleichzeitig potentiell hämatotoxische Substanzen
erhalten.
Hinweis zur Empfängnisverhütung
Die Sicherheit der empfängnisverhütenden
Wirkung von oralen Antikonzeptiva (sog. ,,Pille‘‘) ist bei gleichzeitiger Gabe von Paraxin
pro injectione in Frage gestellt. Daher sollten
während der Behandlung mit Paraxin pro
injectione zusätzlich andere empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Mögliche Wechselwirkungen sind
– Barbiturate
Erniedrigte Plasmakonzentrationen von
Paraxin pro injectione durch eine beschleunigte metabolische Elimination aufgrund von Enzyminduktion
– Diphenylhydantoin (Phenytoin)
Erhöhung wie auch Erniedrigung der
Plasmakonzentration von Paraxin pro
injectione
– Paracetamol
Verlängerung der Halbwertzeit von Paraxin pro injectione durch Beeinflussung
der Glucuronidierung in der Leber
– Cumarine, Diphenylhydantoin und Sul-
fonylharnstoffe
Lebensbedrohliche toxische Effekte durch
Akkumulation dieser Stoffe aufgrund einer
verminderten Elimination nach Hemmung
mikrosomaler Enzyme des CytochromP-450-Komplexes durch Paraxin pro
injectione
1
Fachinformation
Paraxin pro injectione
– Hämatotoxische Stoffe (z. B. Sulfon-
amide, Phenothiazin, Phenylbutazon,
Diphenylhydantoin)
Verstärkung der toxischen Wirkung auf
das hämatopoetische System
– Methotrexat
Steigerung der Toxizität von Methotrexat
– Hormonale Antikonzeptiva
Verminderter Empfängnisschutz
8. Warnhinweise
keine
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Paraxin pro injectione ist in Lösungen inkompatibel mit Carbenicillin, Vitamin-BKomplex und Vitamin C. Bei pH-Werten
über 7 und unter 5 kommt es zu einer Ausfällung der gelösten Substanz.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Tagesdosis richtet sich nach Alter und
Gewicht des Patienten sowie nach Art und
Schwere der Infektion.
In der Regel wird die Tagesdosis in 3 – 4
Einzelgaben verabreicht, um zu hohe Plasma-Spitzenspiegel zu vermeiden.
Hinweise für die durchschnittliche Dosierung
im Kindesalter und bei Erwachsenen bezogen auf das Körpergewicht (KG) gibt die
nachfolgende Dosierungstabelle.
Dosierungstabelle
Lebensalter
Dosierungsmg/kg KG
intervall
und Tag
in Stunden
Zur Beachtung:
Paraxin pro injectione darf nicht intraarteriell
injiziert werden, da sonst die Gefahr irreversibler Ischaemien und Nekrosen besteht,
die im Extremfall zum Verlust der betroffenen
Extremität führen können.
å Typhusbehandlung
Bei Typhus abdominalis ist eine vorsichtige
Einleitung der Behandlung mit reduzierten
Dosen angezeigt, um zu plötzliches Freiwerden größerer Endotoxinmengen mit Gefahr
der Jarisch-Herxheimer-Reaktion zu vermeiden. Eine Dosis von 2 g sollte z. B. bei Erwachsenen am 1. Behandlungstag keinesfalls überschritten werden. Im weiteren Verlauf der Behandlung empfiehlt es sich,
schrittweise auf die empfohlene Dosis überzugehen.
å Behandlung der Meningitis
Da die Liquorspiegel des Chloramphenicols
niedriger als die Plasmaspiegel sind, sollte
die Dosierung ausreichend hoch gewählt
werden.
Bei der Dosierung sind die Chloramphenicol-Plasmaspiegel zu berücksichtigen (s. a.
Abschnitt ,,Plasmaspiegel-Überwachung‘‘
Ziff. 6).
Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte 2 Wochen nicht überschreiten.
Früh- und
Neugeborene
1. Tag – Ende
der 2. Woche
3. und 4. Woche
25
50
(12) – 24
12
Säuglinge
(über 4 Wochen)
50 – 100
6
Kleinkinder
(2. – 6. Jahr)
50 – 100
6 – (8)
Bei Erreichen der kumulativen Gesamtdosis
von 25 bis 30 g Chloramphenicol (bei Kindern von 700 mg/kg) sollte die Behandlung
ebenfalls nach Möglichkeit beendet oder
durch ein anderes Arzneimittel fortgesetzt
werden. Die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten und
Retikulozyten) ist bei Überschreiten der kumulativen Gesamtdosis in kürzeren Abständen durchzuführen. Auf einen möglichen
Hämatokritabfall und einen Anstieg des
Serumeisens ist zu achten.
(6) – 8
Paraxin pro injectione sollte auch nicht wiederholt über längere Zeit gegeben werden.
Schulkinder
(7. – 12. Jahr)
Jugendliche über
12 Jahre und
Erwachsene
50 – 80
40 – (80)
(6) – 8
11. Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung
Paraxin pro injectione wird in 10 bis
20%iger Lösung langsam intravenös injiziert (nicht infundiert).
Durch Zugabe von 4,5 ml Wasser für Injektionszwecke zur Trockensubstanz erhält
man ca. 5 ml gebrauchsfertige Lösung. Zum
Lösungsvorgang die Injektionsflasche leicht
schütteln. Dabei auftretende Luftbläschen,
die eine Trübung vortäuschen können, verschwinden nach kurzem Stehenlassen.
Die fertig zubereitete Lösung ist klar und
schwach gelblich gefärbt. Sie soll innerhalb
von 6 Stunden zur Anwendung kommen.
2
Bei Injektionen in dünne Venen ist es ratsam, die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 ml weiter zu verdünnen und
langsam zu injizieren.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Bei akuten Vergiftungen kann eine Hämodialyse, bei Neugeborenen eine Austauschtransfusion die Gefahr schwerer Nebenwirkungen vermindern.
Das Wirkungsspektrum umfaßt eine Reihe
von grampositiven und gramnegativen
aeroben Bakterien sowie die meisten sporenlosen Anaerobier (Bacteroides-, Fusobakterien-, Peptokokken- und Peptostreptokokken-Arten). Chloramphenicol wirkt auch
gegen Salmonellen, Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen und Leptospiren. Die
minimalen Hemmkonzentrationen liegen in
vitro bei sensiblen Bakterien zwischen
1 und 10 mg/l.
Unempfindlich sind Mykobakterien, Nocardien, Pilze, Protozoen und Viren, meist auch
Pseudomonas aeruginosa.
Chloramphenicol-resistente Salmonellen
einschließlich Salmonelle typhi und Shigellen sind selten. Eine Resistenz von Haemophilus influenzae-, Meningokokken- und
Pneumokokken-Stämmen kommt ebenfalls
selten vor. Häufiger sind resistente Stämme
von E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus-Spezies sowie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis (Enterokokken) und β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B. Unter den sporenlosen Anaerobiern
können Bacteroides-fragilis-Stämme resistent sein. Eine Resistenzentwicklung während der Therapie findet im allgemeinen
nicht statt. Es besteht keine Parallelresistenz
mit anderen Antbiotika außer mit Thiamphenicol und Azidamphenicol.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Chloramphenicol
ist, außer bei neugeborenen Tieren, sehr
gering (s. a. Ziffer 12 ,,Notfallmaßnahmen,
Symptome und Gegenmittel‘‘).
b) Chronische Toxizität
Bei klinischer Anwendung kann Chloramphenicol zu einer Reihe von Zwischenfällen führen (s. a. Ziffer 6 ,,Nebenwirkungen‘‘).
c) Mutagenes und tumorerzeugendes
Potential
Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Chloramphenicol induziert in Bakterien
Genmutationen. Entsprechende Befunde
an Säugerzellen liegen nicht vor. In vivound In vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Chromosomenmutationen ergaben widersprüchliche Ergebnisse. Wegen methodischer Mängel dieser Untersuchungen ist die Beurteilung der Relevanz vorhandener positiver Befunde für
den Menschen gegenwärtig nicht möglich.
d) Reproduktionstoxizität
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Chloramphenicol ist ein synthetisch hergestelltes Antibiotikum.
Es wirkt bakteriostatisch auf intra- und extrazellulär gelegene Bakterien durch Hemmung der bakteriellen Eiweißsynthese.
Tierexperimentell wurden bei Ratten,
Mäusen und Kaninchen embryoletale
und retardierende Wirkungen festgestellt.
Bei Ratten traten Umbilikalhernien auf.
Chloramphenicol-Dosen von 333 und
666 mg/kg lösten nach Verabreichung an
männliche Mäuse keine dominant-letalen
Wirkungen aus. Bei Ratten am Tag 9 – 11
der Trächtigkeit gegeben, führte Chloramphenicol jedoch zu fetaler Hydrocephalie und Gaumenspaltenbildung.
Nachkommen von Rattenmüttern, die
1623-s689 -- Paraxin pro injectione --
Fachinformation
Paraxin pro injectione
Chloramphenicol an den Tagen 7 – 21 der
Trächtigkeit in einer Dosis von 50 mg/kg
pro Tag erhielten, und Junge, die mit dieser Dosierung in den ersten drei Lebenstagen direkt behandelt wurden, zeigten
als erwachsene Tiere ein gestörtes Lernverhalten.
Untersuchungen an 348 Mutter-KindPaaren mit Exposition von 98 Müttern
während der Frühschwangerschaft zeigten keine teratogene Effekte durch Einfluß
von Chloramphenicol. Die Entstehung
des Grey-Syndroms bei Neugeborenen
bei Einnahme während der späten
Schwangerschaft und eine Störung der
Blutbildung ist nicht auszuschließen. Erbrechen, Blähungen und Schläfrigkeit
sind bei Neugeborenen nach Verabreichung an stillenden Müttern beobachtet
worden.
13.3 Pharmakokinetik
Chloramphenicol - Hydrogensuccinat - Natrium wird erst in der Leber durch Hydrolyse
zu freiem Chloramphenicol umgewandelt.
Die gebrauchsfertige Lösung soll innerhalb
von 6 Stunden zur Anwendung kommen.
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
keine
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
10 Injektionsflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
18. Stand der Information
Oktober 1998
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Telefon: (0 76 24) 14-0
Telefax: (0 76 24) 10 19
Nach intravenöser Injektion von 0,5 g erhält
man nach 1 bis 2 Stunden Plasmakonzentrationen von 5 bis 9 mg/l. Nach 5 bis
7 Stunden beträgt die Plasmakonzentration
noch 3 bis 4 mg/l.
Chloramphenicol wird zu 40 – 53 % an Plasmaeiweiß gebunden.
Das scheinbare Verteilungsvolumen von
Chloramphenicol beträgt 0,9 l/kg. Es penetriert gut in alle Gewebe. Im Liquor findet
man etwa 50 % der Plasmakonzentration,
bei entzündeten Hirnhäuten sind die Konzentrationen fast gleich hoch wie im Plasma.
Auch im Kammerwasser und im Glaskörper
des Auges werden relativ hohe Konzentrationen erreicht, bei lokaler Anwendung am
Auge penetriert Chloramphenicol die
Kornea.
Die Substanz passiert die Plazenta und geht
in die Muttermilch über.
Chloramphenicol wird zu etwa 90 % in der
Leber metabolisiert und dadurch inaktiviert.
Dies erfolgt hauptsächlich durch Bindung
an Glukuronsäure, z. T. aber auch durch Hydrolyse und durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin. Etwa 90 % der verabreichten
Dosis werden in 24 Stunden über die Niere
ausgeschieden, davon nur 5 – 12 % in unveränderter Form. Mit der Galle und über die
Fäzes wird nur ein geringer Anteil eliminiert,
die Konzentrationen in der Galle betragen
etwa 20 bis 50 % der korrespondierenden
Plasmakonzentrationen.
Die Plasmahalbwertzeit von Chloramphenicol beträgt 3 bis 4 Stunden, sie ist bei
schweren Leberfunktionsstörungen verlängert.
14. Sonstige Hinweise
Oktober 1998
keine
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des
Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
1623-s689 -- Paraxin pro injectione --
Zentrale Anforderung an:
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
3