DiGeorge- Syndrom
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Neue Methoden in der Genetik PD Dr. W. Klein PD Dr. med. Wolfram Klein Down-Syndrom O PD Dr. med. Wolfram Klein Cri-du-chat-Syndrom PD Dr. med. Wolfram Klein Cri-du-chat-Syndrom PD Dr. med. Wolfram Klein Kleine Deletionen PD Dr. med. Wolfram Klein Auflösung des Lichtmikroskops ? C.a. 5Mb PD Dr. med. Wolfram Klein Mikrodeletionssyndrome Williams-BeurenSyndrom: Elfen- oder Faungesicht mit betonter Stirn, Hypertelorismus, vollen, hängenden Wangen, kurzer Nase, langem Philtrum, wulstigen Lippen, oft Strabismus und Irisdysplasie AngelmanSyndrom Ataxie, Lachanfälle, Anfallsleiden, fehlende Sprachentwicklung, stark ausgeprägte mentale Retardierung Prader-WilliSyndrom: Muskuläre Hypotonie und Trinkschwäche im Säuglingsalter, Eßlust, Adipositas, Kleinwuchs, Hypogenitalismus, mentale Retardierung, diskrete akrofaziale Dysmorphie DiGeorgeSyndrom: Hypoparathyreoidismus, Thymusaplasie, Herzfehler, Aortenbogenanomalien, faziale Dysmorphie, Gaumenspalte, Lernschwierigkeiten PD Dr. med. Wolfram Klein FISH (Fluoreszenz in situ-Hybridisierung) Sonde G A C A T T G A T C T A T T A A C G T A A C G T A T T G C A Chromosomale DNA (auf Objektträger) PD Dr. med. Wolfram Klein T C Normalbefund PD Dr. med. Wolfram Klein DiGeorge-Syndrom Nur gezielte Untersuchung bei entsprechender Verdachtsdiagnose PD Dr. med. Wolfram Klein Fallbeispiel • 9 Jahre alt • V.a. syndromale Erkrankung bei allgemeiner Entwicklungsverzögerung (spricht etwas, läuft) • Herzfehlbildungen (VSD; ASD) • Nierenbeckenerweiterung rechts • Lidspalte schräg • Breiter Nasenrücken, flaches Gesicht • Muskuläre Hypotonie PD Dr. med. Wolfram Klein Microarray-Analyse Chromosomale DNA C C C G A T G A T C T A T T T A A G T T A A C G T A T T G C A Sonden DNA (auf Träger) PD Dr. med. Wolfram Klein C A A Microarray bzw. CHIP Anordnung einer Vielzahl von Sonden auf einem Träger PD Dr. med. Wolfram Klein SNP-Array PD Dr. med. Wolfram Klein SNP-Array Kontrollmatrix (virtuell) PD Dr. med. Wolfram Klein Hybridisierungsmuster des Patienten Auswertung PD Dr. med. Wolfram Klein Auswertung PD Dr. med. Wolfram Klein Mutation oder Variante? PD Dr. med. Wolfram Klein Auswertung PD Dr. med. Wolfram Klein Datenbankrecherchen Syndrome Description Clinical: The syndrome is very variable, but common features include: low birthweight (0.4th-9th centile), neonatal hypotonia, poor feeding in infancy (often requiring naso-gastric feeding for a period) and oromotor dyspraxia together with moderate developmental delay/learning disability but friendly/amiable behaviour. Other clincially important features include epilepsy, heart defects (ASD, VSD) and kidney/urological anomalies. Silvery depigmentation of strands of hair have been noted in several patients. With age there is an apparent coarsening of facial features. PD Dr. med. Wolfram Klein Auffälliger pränataler Ultraschall Chromosomenanalyse unauffällig und was dann ? PD Dr. med. Wolfram Klein Abrechnung • Nur nach konventioneller Chromosomenanalyse • Nur postnatal, pränatal nicht abrechenbar – evtl. nach Antragstellung – oder als Selbstzahlerleistung PD Dr. med. Wolfram Klein Sanger-Sequenzierung PD Dr. med. Wolfram Klein Sanger-Sequenzierung PD Dr. med. Wolfram Klein Sanger-Sequenzierung PD Dr. med. Wolfram Klein Mutationsnachweis PD Dr. med. Wolfram Klein Anwendung • Gezielte Analyse einzelner Gene je nach klinischer Verdachtsdiagnose • Kosten abhängig von Anzahl und Größe der untersuchten Gene • Oft Stufendiagnostik (eine Gen nach dem nächsten) → lange Untersuchungsdauer PD Dr. med. Wolfram Klein Ein Krankheitsbild → viele Gene • Dilatative Kardiomyopathie • (ABCC9, ACTC1, ACTN2, BAG3, CSRP3, DES, DMD, DSG2, EYA4, FKTN, GATAD1, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, NEXN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SDHA, SGCD, TCAP, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL) • Retinitis pigmentosa (dominant) (BEST1, CA4, CRX, FSCN2, GUCA1B, IMPDH1, KLHL7, NR2E3, NRL, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, PRPH2, RDH12, RGR, RHO, ROM1, RP1, RP2, RP9, RPE65, RPGR, SEMA4A, SNRNP200, TOPORS) • Idiopathische Epilepsie (ALDH7A1, AMACR, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASR, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, CNTN2, CPA6, DEPDC5, EFHC1, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GRIN2A, KCNA1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, LGI1, ME2, IPA2, PRRT2, RBFOX1, RBFOX3, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SLC1A3, SLC2A1, STX1B, TBC1D24, UBR5) PD Dr. med. Wolfram Klein NGS (Next Generation Sequencing) PD Dr. med. Wolfram Klein Gesamtgenomanalysen Gesamtexomanalysen • 6 000 000 000 Basenpaare • 1,6 Mio SNPs (Single Nuclotide Polymorphism) • 80 unklare Varianten Gesucht: • Evtl. eine (bzw. 2) krankheitsverursachende Mutationen PD Dr. med. Wolfram Klein Ein Krankheitsbild → viele Gene • Dilatative Kardiomyopathie • (ABCC9, ACTC1, ACTN2, BAG3, CSRP3, DES, DMD, DSG2, EYA4, FKTN, GATAD1, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, NEXN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SDHA, SGCD, TCAP, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL) • Retinitis pigmentosa (dominant) (BEST1, CA4, CRX, FSCN2, GUCA1B, IMPDH1, KLHL7, NR2E3, NRL, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, PRPH2, RDH12, RGR, RHO, ROM1, RP1, RP2, RP9, RPE65, RPGR, SEMA4A, SNRNP200, TOPORS) • Idiopathische Epilepsie (ALDH7A1, AMACR, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASR, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, CNTN2, CPA6, DEPDC5, EFHC1, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GRIN2A, KCNA1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, LGI1, ME2, IPA2, PRRT2, RBFOX1, RBFOX3, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SLC1A3, SLC2A1, STX1B, TBC1D24, UBR5) PD Dr. med. Wolfram Klein Datenbankrecherchen rs16942 SNP . Original source Variants (including SNPs and indels) imported from dbSNP (mapped to GRCh38) (release 138) | [View in dbSNP] Alleles T/C | Ancestral: C | Ambiguity code: Y | MAF: 0.32 (C) Location Chromosome 17:43091983 (forward strand) | View in location tab Co-located with COSMIC COSM3755561 (T/C), COSM148277 (T/C) PD Dr. med. Wolfram Klein Interpretation von Sequenzabweichungen • Art der Mutation – Nonsens (Stop-Codon; Frameshift) – Missensmutation (Aminosäureaustausch) – Stiller Austausch • Cave Splicemutation • Datenbankrecherchen PD Dr. med. Wolfram Klein Segregationsanalyse PD Dr. med. Wolfram Klein Abrechnung • Zunächst Sequenzierung von 25 kB kodierende Sequenz • Alles weitere Genehmigungspflichtig ! PD Dr. med. Wolfram Klein Bestimmung fetaler DNA cffDNA (cell free fetal DNA) PD Dr. med. Wolfram Klein - ca.10% der gesamten freien DNA im mütterlichen Blut - kurze Halbwertszeit - Nachweis der häufigsten Aneuploidien - falsch positiver Ergebnisse möglich - gilt als Test; nicht als Diagnostik Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft PD Dr. W. Klein PD Dr. med. Wolfram Klein Contergan PD Dr. med. Wolfram Klein Contergan unter dem Handelsnamen Contergan am 1. Oktober 1957 als Schlaf- und Beruhigungsmittel in den Handel gebracht Als besonderer Vorzug wurde die nicht-toxische Wirkung des Schlafmittels gepriesen Im Jahre 1960 wurde erstmals über eine auffallend häufige Korrelation zwischen fehlgebildeten inneren Organen und fehlgebildeten Gliedmaßen bei Neugeborenen berichtet. Die Zusammenhänge zwischen der Einnahme des Medikaments "Contergan" in der Frühschwangerschaft und charakteristischen Fehlbildungen bei Neugeborenen wurden 1961 nachgewiesen. Im November 1961 wurde das Präparat von der Firma Grünenthal vom Markt genommen. PD Dr. med. Wolfram Klein „Bilanz“ Durch die Einnahme von Contergan in einem frühen Stadium der Schwangerschaft kam es in den Jahren 1958 bis 1961 weltweit zu geschätzten 5,000 bis 10.000 Geburten mit schwerwiegenden Fehlbildungen, davon allein 4,000 in Deutschland. c.a. die Hälfte der exponierten Kinder zeigten keine Fehlbildungen PD Dr. med. Wolfram Klein Die teratogene Wirkung eines Medikaments hängt ab von: Der verabreichten Dosis Dem Entwicklungsstadium (Schwangerschaftswoche) des Embryos / Feten während der Einnahme Dem Genotyp der Mutter / des Kinds Unterschiedlicher Arzneimittelmetabolismus Unterschiedlicher Übertritt in die Plazenta PD Dr. med. Wolfram Klein Schwangerschaftsalter PD Dr. med. Wolfram Klein „Konsequenzen“ für Arzneimittel Neue Wirkstoffe werden vor Ihrer Zulassung auf Teratogenität getestet (z.B. Tierversuche) Nach der Zulassung werden Verläufe von Schwangerschaften dokumentiert Erfahrungen mit einzelnen Wirkstoffen sind sehr unterschiedlich Der Warnhinweis „während der Schwangerschaft kontra-indiziert“ bedeutet nicht, dass das Medikament teratogen ist! Eingruppierung in der Roten Liste PD Dr. med. Wolfram Klein Gibt es unbedenkliche Arzneimittel ? Die meisten Einnahmen von Medikamenten während der Schwangerschaft führen nicht zu einer Schädigung des Kinds Auf die Einnahme von Medikamenten sollte während der Schwangerschaft (wenn möglich) verzichtet werden PD Dr. med. Wolfram Klein Behandlung mit Antiepileptika • Fehlbildungsrate um den Faktor 3-4 erhöht (unter 10%) – Gesichtsdysmorphien – Wachstumsretardierung – Herzfehlbildungen • • • • Bei einigen Antiepileptika erhöhte Rate von Spina bifida Kombinationstherapie potenziert Fehlbildungsrate Fehlbildungen auch durch die Grunderkrankung bedingt Absetzen der Therapie bzw. Umstellung kann zu Anfällen führen (Gefahr für Mutter und Kind) • Oft langfristige Therapie erforderlich • Fehlbildungsrate scheint von der Bildung bzw. Abbau von Metaboliten (Epoxiden) abhängig zu sein PD Dr. med. Wolfram Klein Warum werden Medikamente in der Schwangerschaft eingenommen? Die Schwangerschaft war noch nicht bekannt Es liegt eine schwerwiegende Erkrankung der Mutter vor (z.B. Epilepsie, schwere Infektion, Bluthochdruck etc.) Unbehandelte Erkrankungen können auch schädlich für das Kind sein (z.B. Diabetes mellitus) PD Dr. med. Wolfram Klein Grundsätze bei der Verordnung von Medikamenten • Wenn noch keine Schwangerschaft besteht – Bei Verordnung nach einer Schwangerschaft fragen – Auf Teratogenität aufmerksam machen (nicht nur Frauen) – auf hinreichende Empfängnisverhütung hinweisen PD Dr. med. Wolfram Klein Grundsätze bei der Verordnung von Medikamenten Bei bestehender bzw. geplanter Schwangerschaft • Möglichst niedrige Dosis (evtl. Blutspiegelbestimmung) • Möglichst wenig Wirkstoffe (Monotherapie), falls möglich entsprechende Umstellung • Auf Präparate, für die umfangreiche Erfahrungen vorliegen, zurückgreifen • Ggf. Rücksprache mit einer Beratungsstelle (z.B. Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berlin) nehmen PD Dr. med. Wolfram Klein Beratungsstellen https://www.embryotox.de/wirkstoffe-auswahl.html Benötigte Informationen: • Welche Arzneimittel? • Grund der Einnahme? • Welche Dosis (Tagesdosis; Dauer der Einnahme)? • In welchen Schwangerschaftswochen? • Weitere Teratogene (Alkohol; Nikotin)? Schwangerschaften werden nach verfolgt PD Dr. med. Wolfram Klein Pränatale Diagnostik Amniozentese: Chromosmenanalyse nicht indiziert evtl. AFP- bzw. ACHE-Bestimmung Hochauflösende Ultraschalluntersuchung PD Dr. med. Wolfram Klein
