Primäre Fettstoffwechselstörungen
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Fortbildungsveranstaltung 11.01.2011 Lipide, Lipide, Gene, Herzinfarkt Labor Lademannbogen Primäre Hyperlipidämien W. Schmidt 1 Labor Lademannbogen EAROC 2009 (European Association for Research on Obesity in Childhood) Childhood) Familiäre Hypercholesterinämie – die häufigste genetisch bedingte Stoffwechselstörung – ist gleichzeitig die Erkrankung, die noch immer am häufigsten undiagnostiziert und unbehandelt bleibt! Aufgrund der Tatsache, dass sich die Schwere der Mutationen unterschiedlich auf das karadiovaskuläre Risiko im Erwachsenenalter auswirkt, rückt die sog. Mutationsdiagnostik immer mehr in den Vordergrund. 2 Labor Lademannbogen MED-PED-Programm Make Early Diagnosis – Prevent Early Death Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Unternehmens MSD SHARP & DOHME Ziel des Programms ist es, Morbiditä Morbidität und Mortalitä Mortalität aufgrund genetisch bedingter, kardiovaskulä kardiovaskulärer Erkrankungen zu senken, insbesondere der Frü Früherkennung der familiä familiären Hypercholesterinä Hypercholesterinämie 3 Labor Lademannbogen Fettstoffwechselstö Fettstoffwechselstörungen Fettstoffwechselambulanzen Hyperlipidä Hyperlipidämie Typ 1 LPLLPL-Gen APOC2APOC2-Gen APOA5APOA5-Gen Hyperlipidä Hyperlipidämie Typ 2a LDLRLDLR-Gen APOBAPOB-Gen ARHARH-Gen PCSK9PCSK9-Gen Hyperlipidä Hyperlipidämie Typ 3 APOEAPOE-Gen Hypoalphalipoproteinä Hypoalphalipoproteinämie ABCA1ABCA1-Gen APOA1APOA1-Gen LCATLCAT-Gen Hypobetalipoproteinä Hypobetalipoproteinämie APOBAPOB-Gen Internisten niedriges HDL-Cholesterin Familiäre HDL-Defizienz hohes LDL Cholesterin Familiäre Hypercholesterinämie hohe Triglyzeride Familiäre Hypertriglyzeridämie 4 Labor Lademannbogen Familiäre HDL-Defizienz Familiäre Hypercholesterinämie Familiäre Hypertriglyzeridämie 5 Labor Lademannbogen 6 Labor Lademannbogen Leitlinie der National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) definiert in seiner Leitlinie den Grenzwert fü für niedriges HDLHDL-C als einen HDLHDL-C < 40 mg/dl unabhä unabhängiger Risikofaktor fü für eine koronare Herzerkrankung. Empfehlung der deutschen LipidLipid-Liga schließ schließt sich dieser Einschä Einschätzung an. HDLHDL-C < 40 mg/dl bei normalem GesamtGesamt-C (kleiner 200 mg/dl) unabhä unabhängiger Risikofaktor fü für ein erhö erhöhtes Atheroskleroserisiko . Therapieziel der deutschen Gesellschaft fü für Prä Prävention und Rehabilitation von HerzHerzKreislauferkrankungen (DGPR) hat das HDLHDL-Cholesterin in ihren Katalog von Therapiezielen im Rahmen der kardiologischen Rehabilitation nach Herzinfarkt aufgenommen. aufgenommen. HDLHDL-C > 35 mg/dl bei Mä Männern und über 45 mg/dl bei Frauen 7 Labor Lademannbogen Familiäre HDL-Defizienz 1. LCATLCAT-Gen Lecithin-Cholesterin Acyltransferase Hornhauttrübung, „Fish Eye“ Disease, milde Hypertriglyceridämie, Glomerulosklerose, kein erhöhtes KHK-Risiko 2. Apo AIAI-Gen, Hauptkomponente des HDL – Class I: falsche Synthese: erhöhtes KHK-Risiko – Class II: verkürztes Protein: variables KHK-Risiko 3. ABCA1ABCA1-Gen - homozygot - heterozygot Tangier-Erkrankung; selten: hohes KHK-Risiko orangefarbene Tonsillen, Splenomegalie und rezidivierende Neuropathien. familiäre HDL-Defizienz: erhöhtes KHK-Risiko 8 Fallbeispiel: TangierTangier-Erkrankung Labor Lademannbogen Gentest ABCA1ABCA1-Gen: Heterozygotenstatus c.5757+1G>A Gentest ABCA1ABCA1-Gen: Heterozygotenstatus c.5757+1G>A Indexpatient: mä männlich, 2Jahre türkischer Herkunft Chronische Tonsillitis, Gelbfä Gelbfärbung der Tonsillen Hyperplasie der GaumenGaumenund Rachenmandeln Tonsillektomie Tonsillenhistologie: ChronischChronisch-hyperplastische Kryptentonsillitis ausgedehnte Akkumulation von Schaumzellen im Tonsillenparenchym Cholesterin 122 mg/dl LDL 88 mg/dl HDL 2 mg/ld TG Gentest ABCA1ABCA1-Gen: Homozygotenstatus c.5757+1G>A 9 200 mg/dl Strategien zur Erhö Erhöhung des HDL Labor Lademannbogen 10 Labor Lademannbogen Familiäre HDL-Defizienz Familiäre Hypercholesterinämie Familiäre Hypertriglyzeridämie 11 Joseph L. Goldstein and Michael S. Brown on the day of announcement of their Nobel Prize in Physiology or Medicine on October 15, 1985. Labor Lademannbogen 12 Labor Lademannbogen 13 Familiä Familiäre Hypercholesterinä Hypercholesterinämie Arcus lipoides corneae Labor Lademannbogen Xanthelasmen Tendinö Tendinöse/eruptive Xanthome 14 Durringtin 2003, Schwandt 2006 Familiä Familiäre Hypercholesterinä Hypercholesterinämie • • Labor Lademannbogen Homozygote Mutationen im LDL-R-Gen Häufigkeit 1 auf 1 Million – Cholesterin-Spiegel 700-1200 mg/dl – früh, schwere KHK-Erkrankung – früher Myokardinfarkt <10.Lebensjahr • • • • • Heterozygote Mutationen im LDLR-Gen Häufigkeit 1 auf 500 5-10% der Patienten mit Herzinfarkt vor dem 55. LJ Cholesterin-Spiegel 350-500 mg/dl frühzeitig KHK-Erkrankung und Myokardinfarkt (4.- 6. Dekade) • • Heterozygote Mutationen im Apo B-Gen häufigste Mutation = ApoB3500 • (c.10580G>A; p.R3527Q, alte Nomenklatur p.R3500Q) • • Häufigkeit der ApoB3500: 1:500 - 1:700 Klinische Symptomatik ähnlich, milder ausgeprägt Fallbeispiel 1: 15 LDLRLDLR-Gen, Gen, Patient, mä männlich 42 Jahre LDLLDL-Chol. Chol. 315 mg/dl Sequenzanalyse LDLRLDLR-Gen: Gen: Labor Lademannbogen Heterozygotenstatus c.2412delG (p.Leu804fsX125) (Referenzsequenz:NM_000527.2,NP_000518.1) 16 Mutationsdatenbank HGMD: LDLRLDLR-Gen, Gen, Stand 11.01.2011 Labor Lademannbogen Human Human Mutation Mutation Data Data Base Base Mutation type Total number of mutations Missense/nonsense Splicing Regulatory Small deletions Small insertions Small indels Gross deletions Gross deletions Gross insertions Gross insertions Complex rearrangements Repeat variations TOTAL TOTAL 836 122 26 235 108 32 204 47 4 0 1614 1614 No mutations 17 MLPA: Multiplex LigationLigation-dependent Probe Amplification Erstbeschreibung 2002, MRCMRC-Holland Labor Lademannbogen 18 Fallbeispiel: LDLRLDLR-Gen, Normalkontrolle Labor Lademannbogen MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens: Patient Fallbeispiel 2: Normalkontrolle Kontrollproben LDLRLDLR-Gen, Patient, mä männlich 57 Jahre LDLLDL-Chol. 237 mg/dl MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens: Patient 19 Mutation Labor Lademannbogen heterozygote Deletion Exon 1 Kontrollproben Mutation 20 Fallbeispiel 3: LDLRLDLR-Gen, Patientin, weiblich 26 Jahre LDLLDL-Chol. 194mg/dl MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens: Patient Labor Lademannbogen heterozygote Duplikation Exon 22-8 Kontrollproben Mutation 21 Labor Lademannbogen Familiäre HDL-Defizienz Familiäre Hypercholesterinämie Familiäre Hypertriglyzeridämie 22 Familiä Familiäre Dysbetalipoproteinä Dysbetalipoproteinämie, Typ III Hyperlipidä Hyperlipidämie (E2/E2) Labor Lademannbogen • polymorphes Apolipoprotein – häufigste Varianten E2 (10%), E3 (80%), E4 (10%) – E4-Assoziation v.a. mit Morbus Alzheimer • Type III Hyperlipidämie bei 1-2% der E2/E2 Homozygot - ApoE2 zeigt nur ca. 1% der Bindungsaffinität zum B/E Rezeptor Häufigkeit 1 auf 2000, erhöhtes KHK-Risiko, gelegentlich ab dem Jugendalter • Cholesterin, IDL und TG erhöht, “broad-beta”-Bande – Cholesterin: 300-600 mg/dl – TG: 400-800 mg/dl 23 Durrington Lancet 2003, Schwandt 2006 Familiäre Chylomikronämie Labor Lademannbogen Schwandt 2006 Therapie: Alkoholkarenz, drastische Reduktion der FettFett- und Glukosezufuhr • Lipoproteinlipase- und Apolipoprotein-C2-Defizienz – verursachen eine familiäre Chylomikronämie (TG > 1,000 mg/dl) • Autosomal rezessiv, selten, KHK-Risiko unklar – diffuse, krampfartige abdominale Schmerzen, akute Pankreatitis, eruptive Xanthome, Dyspnoe, Angina pectoris, Parästhesien – bei chronischer Chylomicronämie: Hepatosplenomegalie, pathologische Glukosetoleranz 24 Give me A5 for lipoprotein hydrolysis! Labor Lademannbogen Martin Merkel1 and Joerg Heeren; J Clin Invest. 2005 TriglycerideTriglyceride-lowering effect of APOA5. (A (A) TriglycerideTriglyceride-rich lipoproteins such as VLDL are hydrolyzed by the lipolytic action action of dimeric LPL, which is bound to heparan sulfate proteoglycans on the vascular endothelium. endothelium. We propose that APOA5 targets VLDL to proteoglycans, placing placing VLDL in close proximity to LPL. At the same time, APOA5 may activate proteoglycan proteoglycan--bound LPL by stabilizing the dimerized conformation or by binding binding to an LPL allosteric site. After hydrolysis, remnant particles (Rem) (Rem) are released into the circulation, and APOA5 can be transferred transferred and reused by other VLDL particles. In the postprandial situation, HDL can act as an APOA5 donor for intestinally derived chylomicrons. Thus, APOA5 is a potent activator of the natural lipolytic system. (B (B) Proposed situation in patients with the Q139X mutation in APOA5 APOA5 (Q139X(Q139X-APOA5). Truncated APOA5 is not associated with lipoproteins and cannot sufficiently sufficiently target triglyceridetriglyceride-rich lipoproteins to proteoglycans. Instead, binding of the 25 Q139X mutation in APOA5 to proteoglycanproteoglycan-bound LPL results in detachment and degradation of LPL. Apolipoprotein A5 in Health and Disease Labor Lademannbogen Hubacek et al; Physiol. Res. 2009 N APOA5 variant Population frequencies of variant allele Association with TG levels 1 2 3 4 5 6 7 T-1131>C A-3>C Ser19Trp Val153Met Gly185>Cys Ala315>Val His321>Leu ~8.5% ~8.5% ~7.2% ~3.8% Not detected <1% <1% +++ +++ +++ ? ? ATG 1 2 ATG – Startcodon, TGA - Stopcodon TGA 3 4 5 6 7 26 TriglycerideTriglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies Sarwar et al, Lancet. 2010 Labor Lademannbogen APOA5APOA5-Gen: −1131T>C Polymorphismus (rs662799) signifikant erhö erhöhte TG signifikant erhö erhöhtes KHKKHK-Risiko 27 Labor Lademannbogen Gentest bei Fettstoffwechselstörungen: Warum? • Diagnosestellung • Abgrenzung von anderen Formen • Familienberatung • Abschä Abschätzung der Prognose • Therapieentscheidungen 28 Labor Lademannbogen kurzfristige Ziele • Risikoprofile schä schärfer herausarbeiten vor Gendiagnostik • Medikamentenunverträ Medikamentenunverträglichkeit Vermeidung: Gieß Gießkannenprinzip 29 Labor Lademannbogen Ausblick • Gen-Chips • Identifizierung weiterer Risikogene/Biomarker – GWAS = Genome Wide Association Studies – individuelle Genomsequenzierung 30
