Universitätsklinik für Chirurgie Salzburg
Magen- Duodenum- Rektumkarzinoide
D. Öfner-Velano
20.01.2012
Einleitung
Nomenklatur
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NET
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A
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Text
Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano
2
Einleitung
Grundsätzlich sind alle GEP-NENs malige, Unterschied = Metastasierungsverhalten
neuroendokrine Neoplasmen (NEN)
des gastropankretischen Systems= GEP-NEN
Karzinoid
G1
NET
G2 neuroendokrine Tumoren
GI-NEN
pNEN
histomorph
+
G3
MI, KI-67
<2/HP, ≤2%
2-20, 3-20
>20
NEC
neuroendokrines Karzinom
Neuroendokrine Tumore [NET]
GI und G2, gut differenziert, Mitosrate <20/10 HPF, KI-67 Index
<20%, langsam wachsend, teilweise hormonsezermerend,
meist langer Verlauf
hormonell aktiv
foregut
midgut
hindgut
historisch
Gastrinom
Insulinom
im Rahmen von
MEN
hormonell inaktiv
Neuroendokrine Karzinome [NEC]
G3, Klein- o. großzelliges NE-Karzinom (NEC), schlecht differenziert,
Mitoserate >20/10 HP, Ki-67 Index >20%, schnell wachsend, biologisch
aggressIv, frühzeitige Metastasierung, schlechte Prognose
Text
WHO classification of Tumours of the Digestive System, FT Bosman, F Carneiro, RH Hruban, ND Theiss (eds.)2010
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NEN
Diagnostik, Prognose
68Ga-­‐labeled Somatosta.n (DOTATOC-­‐ DOTATATE-­‐PET)
SSRT (Peptidrezeptoren)
Grad
MI
Ki-67
%
Prognose
Lkn Mets
<5%
(je nach
Lok.)
Synaptophysin
Neuronspezifische Enolase (NSE)
intermediar
maligne
5-30%
Chromogranin A (CgA)
hoch maligne
50-100%
G1
<2
≤2
niedrig
maligne
G2
2-20
3-20
G3
>20
>20
5 bekannte Somatosta.nrezeptoren
hoch sensitiv, gering spezifisch (welches NEN)
± Peptide
funktionell aktiv und inaktiv wird im Serum bestimmt
Forderungen an die NEN spezifische Diagnostik
✓ Histogischer Typ (gewebliche Diff. und Lokalisation)
✓ Labor: CgA, Leberparameter, SHT (5Hydroxyindolessigsäure/24H Urin)
✓ Sono, Echo, EKG, Broncho
✓ 68Ga DOTATOC-PET (außer [m][sm] Magen/Rektum)
✓ Grading (G1-3) mit Ki-67 und oder MI
✓ Beurteilung der Hormon- Mediatoraktivität (funktionell aktiv / inaktiv)
✓ sproadisch / familiär (MEN-1) ?
✓ TNM Klassifikation
✓ bei OP Berwertung des R-Status und der Angioinvasion (L,V)
✓ Interdisziplinäres Tumorboard (inkl. Nuklearmediziner)
Text
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Klassifikation
Nomenklatur
WHO 1980
2000
2010
Karzinoid
hochdiff. NET
NET G1
hochdiff. NEC
NET G2
schlecht diff.
NEC
NEC G3*
gemischt
mukokarzinoid
Karzinoid-Adeno
gemischt endoexokrines Karzinom
MANEC
(Adenoneuroendokrines
Karzinom)
pseudotumoröse
Läsion
Tumorähnliche
Läsion
hyperplastische &
präneoplastische Läsion
ENETS
European Neuroendocrine Tumor
Society
NANETS
North American Neuroendocrine
Tumor Society
* klein- und großzellige Variante
TNM 2010
Duodenum, Ampulle,
Jejeunum, Ileum
Kolon und Rektum
WHO
Appendix
Wordl Health Organisation
Pankreas
TNM
UICC/AJCC
stage
I
IIA
IIB
lIlA
IIIB
IV
T1 NO MO
T2 NO MO
T3 NO MO
T4 NO MO
Tany Nany MO
Tany Nany M1
I
II
III
IV
T1
NO MO
T2,T3 NO MO
T4
NO MO
Tany N1 MO
Tany Nany M1
IA
lB
IIA
IIB
III
IV
T1
NO MO
T2
NO MO
T3
NO MO
T1,2,3 N1 MO
T4
Nany MO
Tany Nany M1
TNM der UlCC, 7. Auflage, 2010 stimmt für die T-Kriterien
leider nicht mit der TNM-Klassifikation der ENETS (European
Neuroendocrine Tumor Society) überein
5
Klassifikation
TNM: T-Klassifikation variiert in Bezug auf die Lokalisation
6
Klinische Relevanz der NENs
Epidemiologie, Definition, Prognose, Therapie
Erstbeschreibung
Siegfried Oberndorfer 1907 (Karzinoid)
Ursprung
Neuroendokrine Zellen des GIT
typisch: Expression zelltypspezifischer Pep.de
Synaptophysin, NSE und Chromogranin A
steigende Inzidenz1,2
Inzidenz: 1-­‐2
verbesserte Diagnos.k?
5-­‐facher Ans.eg innert 29a (Bes. Lunge, Darm, Rektum)
1
Modlin IM et al. 2008 Lancet Oncol 9:61-72
2 Yao JC et al. 2008 JCO 26:3063-72
Text
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Klinik NENs
Symptome
abhängig vom hormonellen Status & Lokalisation
Siegfried Oberndorfer 1907 (Karzinoid)
hormonell ak+ve NETs (FA ... func*onal ac*ve)
Klinisches Syndrom
Tumorlokalisation
Sekretionsprodukte
Symptome
Karzinoid-Syndrom
Lunge, Magen, Pankreas
(Foregut)
Ileum, Jejunum (Midgut)
Serotonin, Histamin, Tachykinine,
Bradykinin
Metastasierend: Flush, krampfartige
Bauchschmerzen, Diarrhoe, Herz(Kardiomyopathie, Mitral- und
Trikuspidalinsuffizienz) und Atembeschwerden
(COPD)
Zollinger-Ellison-Syndrom
Pankreas, Duodenum
Gastrin
therapieresistente rez. Magengeschwüre,
Reflux, Diarrhoe selten
Hypoglykämie (Insulinom)
Pankreas
Insulin, C-Peptid, Proinsulin, IGFI/II
Hypoglykämie, Adrenerge Symptome: Unruhe ,
Zittermn, Schwissausbrüche, Heisshunger.
Neurogylopenia: Bewusstseins- und
Sehstörungen, ...
Verner-Morrison (WDHA)
Syndrom
Pankreas, Ganglioneurome,
Paragangliome
VIP
wässrige Diarrhoen, Flüssigkeitsmangel,
Kaliumverlust, Glukoseintoleranz, Erythema
migrans
Glukagonom-Syndrom
Pankreas
Glukagon
chron. wandernder Ausschlag, milder D.m.,
“Somatostatinom-Syndrom”
Pankreas, Duodenum
Somatostatin
milder D.m., Gallensteine, Diarrhoe, Fettstühle
NEN i. Rahmen des MEN Syndrome (=t. ak*v o. inak*v): ass. mit pNEN ud Magen NENs
Text
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Diagnostik NENs
u.U. schwierig
Labor
Nüchtern Serum-­‐Gastrin
pathognomisch: Nüchtern Serum-­‐Gastrin >1000pg/mL und <2,5 pH intragastral
bei Pat. mit Hyperazidität und nüchtern Gastrin 150-­‐1000pg/mL >> SecreIntest
Gastrin 150-­‐1000pg/mL auch bei PPI
Chromogranin A
sehr sensi.v aber unspezifisch (falsch nega.v bei Niereninsuff., schwerem Malabsorp.onssy.)
korreliert mit der Tumormasse: daher prognos.sch aussagekrä^ig
Senstitivität2
Bildgebung
multimodal CT+MRT+Nuklmed+Endosono1
abhängig vom Typ und der LokalisaIon
20-­‐50% aller NENs beleiben okkult (v.a. <1cm)
Lebermets mit kaliberstarker Arterie
zahlreiche Radiotracer: viel Erfahrung 111In-­‐labeled octreo.d
(PET: 68Ga-­‐labeled Somatosta.n)
1
Anderson MA et al. 2000 Am J Gastroenterol 95:2271-7
2
Ramage JK et al. Gut 2005 54 (Suppl 4): iv1–iv16
Text
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Magen NENs
sämtliche hormonell inaktiv
Typ 1: Mikrokarzinoidose
mulIfokal, <1cm polypoid, häufigste Form, bei autoimmun chron. atropher GatriIs (CAG), Korpus
atrophe Gastri.s (Typ-­‐A)-­‐> Gastrin (G-­‐Zellen)↑ -­‐> ECL↑ -­‐> Dysplasie -­‐> Neoplasie; Mikrokarzinoidose
1(-­‐2) cmø: EMR/ESD, jährliche Gastroskopie
Typ 2: im Rahmen der MEN-1/ZES
mulIfokal
MEN-­‐1: (Wermer-­‐Syndrom, amerikanischer Internist (1898 –1975)
Mut. Menin-­‐Gen (Tumorsuppressorgen, auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11q13)) PPP
1(-­‐2)cmø (m-­‐sm, V0L0): EMR/ESD, jährliche Gastroskopie
Typ 3: sporadischer NET
solitär
meist >1-­‐2cmø:(subtotale) Gastrektomie ± LA ± de bulking, Metastasektomie
P primärer Hyperparathyreoidismus
P Hypophysenvorderlappenadenom
P pNEN (Gastrinom, Glukagenom, ...), GI-­‐NEN
The 5-year-survival rate of patients with gastric
NENs has improved from 51% in the 1970s and
1980s to 63% in the 1990s. According to a recent
analysis of the SEER data by Landry et al, the 5year-survival is now up to 71%
Typ 4: sporadisches NEC
Text
Gastrektomie ± LA
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Duodenum NENs
viele produzieren Gastrin sind aber hormonell inaktiv1
duodenale G1-­‐NETs: <6-­‐10%1 Lkn Mets
≤ 1cm, G1, L0V0, m&sm, funkIonell inakIv: “early” duodenal NETs/carcinoids
ABER duodenale Gastrinome (duodenale NETs/
carcinoids assoziiert mit Zollinger-­‐Ellison Syndrom (ZES), ± MEN-­‐1): hohe lokoregionäre Lkn Beteiligung und früh Lebermets
Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES)
Gastrinom
Sporadisch oder MEN-­‐1
auch bei kleinen (<1cm) NETs frühe Lkn-­‐Mets möglich
Primum wird daher oc nicht gefunden oder Mets als Primum missinterpreIert
Lymphknotenmets früh, Lebermets spät
Somatostatinom
Papilla Vateri
nicht-­‐funk.onell, vergesellscha^et mit Typ 1 Neurofibromatose
1
Klöppel G et al. 2007 Virchows Arch 451:9-27
Text
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Rektum NENs
zunehmend häufiger (Kolon selten)
klein, polypoid bis ulzerös
nicht-­‐funkIonell
Symptom: Blutung
mobil [m], [sm]
bis 11% aller GEP-­‐NETs
>1cm häufig mit Lebermets, Lkn, und auch Knochen
5-­‐year-­‐survival rate by more than 20%1
lokale Therapie
1
Scherübl H Endoscopy 2009; 41: 162-165
Text
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Kontroverse
Frage lokale oder klass. chirurgische Verfahren
bei G1 GI-­‐NETs des Magens, Duodenums und Rektums
<1cm „Frühkarzinoid“ lokale Verfahren
1-­‐2cm Diskussion
> 2cm klass. Chirurgie
Größe
InvasionsAefe
Angioinvasion
PaAent
muskularis propria
Lymphspalten, Venen
Komorbiditäten
biol. Alter
Text
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Chirurgie
non-m G1(-2) GEP-NET
TU < 1cm (mets-Risiko: <3-5%)
Ausmaß der Resektion ist abhängig von der Lokalisation
Magen, Duodenum, Rektum: lokale Exzision (endoskopisch oder chirurgisch)
Appendix: AE
DüDa: SegmentresekDon
TU 1-2cm (mets-Risiko: 10-50%)
abhängig von der Infiltrationstiefe (T-Klassifikation)
Rektum: lokale Exzision (endoskopisch oder chirurgisch) oder AR, LAR, APE
Magen, Duodenum: eher lokale Therapie
Appendix: AE + Hemikolektomie rechts
DüDa: En bloc-­‐ResekDon mit LA (10cm Sicherheitsabstand?)
TU >2cm (mets-Risiko: bis 100%)
abhängig von der Infiltrationstiefe (T-Klassifikation)
Rektum: AR, LAR, APE
Duodenum: ?, mgl. Organerhalt
Magen: subtotale ResekDon, Gastrektomie Appendix: Hemikolektomie rechts
DüDa: En bloc-­‐ResekDon mit LA (10cm Sicherheitsabstand?)
Text
u.U. Multiviszeralresektion indiziert
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Interventionelle und medikamentöse Therapie
TACE
disseminierte Lebermets, Beweis der Überlegenheit zur system. Ther. fehlt.
Doxorubicin, Streptozocin, Cisplatin, ... ± Lipiodol
Gefahr des lebensbedrohliches Karzinoidsyndroms >> Prämedikation
RFA
palliativ, Chirurgie ± RFA
Octreotid [PROMID-Studie]1
antiproliferativ, zugelassen f. funktionell aktive GEP-NENs
Med. Überleben 14,3 vs 6,0
Neue Möglichkeiten
[RADIANT-Studie] und
mTOR inhibitoren (Everolimus, RAD001)
multiKI (Sunitinib): Lebensgewinn ca 6 Monate
Chemotherapie
G1-2: Streptozotocin (partielle Remisson in 20-35%2,3), Temozolomid, NEC:
Etoposid, Cisplatin
1
Text
Rinke A et al. 2009 JCO 27:4656-63
2 Plockinger U et al. 2004 Neuroendocrinology 80:394-424
3 Eriksson B et al. 2009 Neuroendocrinology 90:8-19
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Palliatives Setting
Peptidrezeptor-Radiotherapie
(PRRT)
disseminierte Lebermets
DOC und TATE sind SSA spez. Liganden, DOTA = Chelator
68Ga-DOTATOC
oder 68Ga-DOTATATE PET zur Diagnostik
90Y-DOTATOC oder 90Y-DOTATATE zur Therapie (ß-Strahler, 1-4
mm, über Rezeptor intrazell. + cross-fire), auch 177Lutetium
partielle Remisson in 30%1,2 Mediane Zeit zur Progression 30-40
Monate
Lebermetatasen
ResekIon: R0 anzustreben, De-­‐Bulking zur Symptomenkontrolle gerechper.gt
1
Kwekkeboom DJ et al. 2005 JCO 23:2754-62
2 Kwekkeboom DJ et al. 2008 JCO 26:2124-30
Text
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Zusammenfassung
G1 NETs Magen, Duodenum, Rektum
EndoSONO wichtigste Untersuchungswerkzeug
Nur bei sehr kleinen NETs kann darauf verzichtet werden
umfassende Abklärung
sorgfältige histopathol. Aufarbeitung
≤ 1cm G1 NETs m & sm V0L0 = frühe NETs
EMR/ESD, alternativ chir. lokale Exzsion
Management G1 NETs 1-2 cm m & sm V0L0: kontroversiell
keine Vergleichsstudien limitierte vs radikale onkol. Chir. vs Endo
keine adj. Therapie etabliert
G1 NETs >2 cm: radikal onkolog. chir. Verfahren
Zentrumserkrankung
Text
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Universitätsklinik für Chirurgie Salzburg
Vielen Dank für Ihr Interesse !
D. Öfner-Velano
20.01.2012